Анемия при воспалении почки

    Анемия воспаления (AI, также называемая анемией хронического заболевания) является распространенной анемией, которая вызывается основным воспалительным заболеванием  ( инфекции, аутоиммунные заболевания , рак, хроническое заболевание почек — CKD). При анемии воспаления гемоглобин редко ниже 8 г / дл. Эритроциты обычно имеют нормальный размер и имеют нормальное содержание гемоглобина, но их количество уменьшается (нормоцитарная, нормохромная анемия). В некоторых случаях, особенно если воспалительное заболевание имеет продолжительный характер, количество эритроцитов может быть незначительно уменьшено в размере и содержании гемоглобина.

     В то время как анемия воспаления может поражать людей любого возраста, пожилые люди с большей вероятностью будут иметь этот тип анемии, потому что они чаще имеют хронические заболевания, вызывающие воспаление. Диагноз ставится, когда концентрации железа в сыворотке крови низкие, несмотря на наличие достаточных запасов железа, о чем свидетельствует низкий уровень ферритина в сыворотке.  Концентрация сывороточного трансферрина также снижается во время хронического воспаления, но этот эффект является запаздывающим показателем из-за длительного периода полураспада трансферрина (около 8 дней) по сравнению с железом (около 1,5 часа).

    В условиях воспаления AI может быть трудно отличить от железодефицитной анемии, причем, эти два состояния могут сосуществовать. При анемии воспаления эритропоэз ограничивается железом вследствие опосредованной гепсидином гипоферремии, а продукция эритроцитов подавляется цитокинами, действующими на предшественников эритроидов. . Снижение эритропоэза не может компенсировать укороченную продолжительность жизни эритроцитов, вызванную усилением эритрофагоцитоза цитокиновыми активированными макрофагами. Лечение должно быть направлено на основное заболевание. Если это невозможно, а анемия ограничивает качество жизни или выполнение повседневных действий, комбинация эритропоэз-стимулирующих агентов и железа, вводимого внутривенно, может быть эффективной, но ее следует применять только после тщательного рассмотрения риска и пользы.

   «Анемия критических заболеваний» имеет сходную картину, но развивается в течение нескольких дней у пациентов, которые госпитализированы в отделения интенсивной терапии с инфекциями, сепсисом или другими воспалительными состояниями. «Анемия критических заболеваний» может усугубляться частыми диагностическими флеботомиями или повышенной желудочно-кишечной кровопотерей, как это часто бывает в таких условиях.

   «Анемия старения» является хронической анемией, сходной с анемией воспаления, но часто встречающейся у пожилых людей без определенного диагноза предрасполагающего основного заболевания. Распространенность этой анемии увеличивается с возрастом, и детальные исследования часто выявляют признаки воспаления, включая повышенный уровень С-реактивного белка в сыворотке или других биомаркеров воспаления.  Анемия хронического заболевания почек обычно приписывается дефициту эритропоэтина, но накапливающиеся доказательства способствуют более сложному патогенезу с большим компонентом анемии воспаления, обострения которого могут проявляться как «резистентность к эритропоэтину».

    Традиционным золотым стандартом для диагностики анемии воспаления была анемия с гипоферремией или с низким насыщением трансферрина, несмотря на присутствие окрашиваемого прусским синим железа в макрофагах костного мозга. Основным ошибочным диагностическим признаком, который также сопровождается анемией и гипоферремией, является железодефицитная анемия, при которой в макрофагах костного мозга нет окрашиваемого железа. Низкий уровень сывороточного ферритина (менее 15 нг / мл для населения в целом, в некоторых лабораториях, использующих возрастные и гендерные нормы), высокоспецифичен для дефицита железа  (генетический дефицит L-ферритина является чрезвычайно редким исключением ) и эффективно исключает анемию воспаления, которая диагностируется, когда анемия и гипоферремия сопровождаются низким уровнем ферритина в сыворотке. Сывороточный ферритин повышается при воспалении, что частично отражает прямую воспалительную регуляцию синтеза ферропортина и частично потому, что сывороточный ферритин происходит из макрофагов, где его синтез увеличивается путем секвестрации железа , что происходит во время воспаления. Предполагается, что дефицит железа сосуществует с анемией воспаления, когда ферритин недостаточно повышен для интенсивности воспаления. Сывороточный ферритин также увеличивается при повреждении тканей, особенно печени.

   Определение того, что представляет собой «неадекватно низкий» ферритин, может быть трудным на практике, потому что даже пациенты с очень высоким сывороточным ферритином могут реагировать на внутривенную терапию железом, повышая гемоглобин. В принципе, ограничения ферритина сыворотки может быть обойдена путем анализа дополнительных маркеров дефицита железа менее подверженых воздействию воспаления, наиболее заметным здесь является  растворимый рецептор трансферрина. Когда анемия является клинически значимой и подозревается компонент дефицита железа у пациента с анемией воспаления, может быть целесообразным провести терапевтическое испытание внутривенного введения железа. Современные препараты железа для внутривенного введения достаточно безопасны, но очень редкие реакции на их введение и возможность обострения существующего или скрытого инфекционного процесса должны быть включены в анализ риска-пользы.

   . По оценкам, старение населения и высокая распространенность хронических инфекций и воспалительных заболеваний во всем мире делают анемию воспаления второй по частоте причиной анемии в мире после дефицита железа. Этот  порядок может в конечном итоге измениться, так как железодефицитная анемия более эффективно лечится или предотвращается с помощью пищевых добавок железа и мер общественного здравоохранения, которые лечат кишечные паразитарные инфекции. 

    Уже самые ранние исследования анемии воспаления показали, что это расстройство является следствием умеренного снижения выживаемости эритроцитов в сочетании с нарушением продукции эритроцитов. Повышенная деструкция эритроцитов в основном связана с активацией макрофагов воспалительными цитокинами, но другие гемолитические механизмы могут вносить вклад в специфические воспалительные заболевания. Подавление продукции эритроцитов имеет два основных компонента: ограничение железа и прямое влияние цитокинов на эритропоэтические предшественники. Эти эффекты в совокупности ограничивают эритропоэтический ответ на эритропоэтин, который становится недостаточным для компенсации увеличенного разрушения эритроцитов. В некоторых ситуациях выработка эритропоэтина также может быть снижена, возможно, из-за воздействия цитокинов на почечные клетки, которые вырабатывают гормон. При тяжелом воспалении или когда первичная патология поражает почки, снижение почечной экскреции гепсидина способствует накоплению гепсидина и ограничению железа.

    Эксперименты с перелитыми эритроцитами показали, что эритроциты от пациентов с анемией воспаления и от нормальных контролей дольше выживали у здоровых реципиентов, чем у пациентов с анемией воспаления. Сокращение выживаемости эритроцитов при анемии воспаления  объясняется активацией макрофагов воспалительными цитокинами, которые заставляют макрофаги глотать и разрушать эритроциты преждевременно. Анемия и чрезмерный эритрофагоцитоз являются характерными признаками синдромов активации макрофагов, особенно связанных с системным ювенильным ревматоидным артритом. Здесь лечение, нацеленное на IL-1 или IL-6, оказывается эффективным, что указывает на важную (хотя и косвенную) роль этих цитокинов в патогенезе чрезмерного эритрофагоцитоза.  В мышиной модели множественные цитокины, включая интерферон-γ и IL-4, были вовлечены в активацию макрофагов для эритрофагоцитоза. За исключением молниеносных гемофагоцитарных состояний, которые, к счастью, редки, эритрофагоцитоз при анемии воспаления лишь незначительно увеличивается и может быть легко компенсирован, если продуцирование эритроцитов также не нарушается.

    Концентрации железа в плазме находятся под гомеостатическим контролем печеночного железа, регулирующего гормон гепсидин, и обычно поддерживаются в диапазоне 10-30 мкМ. Гепсидин действует, регулируя доставку железа в плазму от макрофагов, которые рециркулируют стареющие эритроциты, от дуоденальных энтероцитов, которые поглощают пищевое железо, и от гепатоцитов, участвующих в хранении железа. Молекулярная мишень гепсидина является единственным известным клеточным экспортером железа ферропортина , экспрессируется на клеточных мембранах в тканях, которые доставляют железо в плазму. Связывание гепсидина с ферропортом вызывает эндоцитоз ферропорта и его последующий протеолиз в лизосомах. Потеря ферропортина из клеточных мембран вызывает пропорциональное снижение экспорта железа в плазму. Производство гепсидина гепатоцитами, в свою очередь, регулируется концентрацией железа в плазме и печени, а также воспалительными цитокинами, главным образом, IL-6. Воспалительные стимулы, вводимые людям или экспериментальным животным, вызывают снижение концентрации железа в сыворотке крови в течение нескольких часов. Ответ зависит от вызванного воспалением повышения концентрации гепсидина в плазме.  Повышенный уровень гепсидина расщепляет клеточный ферропортин, задерживает железо в макрофагах, гепатоцитах и ​​кишечных энтероцитах, так что меньше железа поступает в плазменный трансферрин. Отсек плазменного железа затем быстро истощается из-за продолжающегося поглощения железа предшественниками эритроида. 

    Природный эксперимент, синдром железо-резистентной железодефицитной анемии (IRIDA) , дает важное представление о роли гепсидина в регуляции эритропоэза и как патогенного компонента анемии воспаления.  В остальном здоровые дети с IRIDA страдают от тяжелой микроцитарной, гипохромной анемии и гипоферремии, которые плохо реагируют на лечение пероральным введением железа и не полностью даже на лечение железом внутривенно . Большинство пациентов с IRIDA имеют гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в гене, кодирующем трансмембранную сериновую протеазу TMPRSS6 (также называемую матриптазой-2), что приводит к высоким или неуместно повышенным уровням гепсидина в сыворотке.  Опосредованный гепсидином блок в абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке, вероятно, ответственен за неэффективность пероральной терапии железом, а индуцированная гепсидином задержка железа в макрофагах снижает ответ на заместительную терапию железом внутривенно. Важно отметить, что пациенты с IRIDA продолжают иметь микроцитоз и гипохромию даже после терапии железом, что указывает на то, что синтез гемоглобина нарушается больше, чем выработка эритроцитов.

    Анализ микрочипов эритробластов показал, что интерферон-γ способствует транскрипции PU.1 и его генов-мишеней в зависимости от IRF-1, но не влияет на GATA-1 или его мишени. PU. 1 и GATA-1 противодействуют активности друг друга, поэтому ожидается, что увеличение PU.1 будет способствовать развитию миелопоэза за счет эритропоэза. Во время инфекций вирусами или внутриклеточными патогенами, которые, как известно, индуцируют интерферон-γ, этот механизм может обеспечить достаточную продукцию моноцитов и макрофагов за счет временного нарушения эритропоэза. Используют ли другие воспалительные цитокины сходный или иной механизм, еще предстоит определить.

    Потенциальные методы лечения анемии воспаления  включают переливания эритроцитов, обычно предназначенные для лечения тяжелой и острой симптоматической анемии, и стимуляторы эритропоэза (ESAs): эритропоэтин и его производные, имитаторы или индукторы, когда они становятся доступными) с добавлением железа внутривенно или без него. Анти-IL-6 агенты (тоцилизумаб — одобрен для лечения ревматоидного артрита и ювенильного ревматоидного артрита , силтуксимаб ) и другие анти-цитокиновые препараты, которые косвенно понижают уровни IL-6, уже одобрены для лечения тяжелых воспалительных заболеваний.