Антагонизм с медиаторами воспаления и аллергии

H1-антигистаминные препараты. Гистамину принадлежит особая роль как медиатору реакции I типа, с тех пор как в 1937 г. Bovet и соавт. доказали, что производные этаноламина и этилен-диамина нейтрализуют его действие. С этим наблюдением были связаны надежды на разработку эффективных методов терапии аллергических заболеваний, однако данные соединения были токсичными для человека. Первый опыт клинического применения относится к 1942 г.

H1 и Н2-рецепторы. В середине 60-х годов было установлено, что не все известные антигистаминные препараты могут блокировать эффект гистамина. Объяснить данное явление удалось лишь после открытия 2-го рецептора для гистамина (Н2). Стало известно, что через Н2-рецепторы осуществляется влияние как на секрецию желудочного сока, так и на определенные механизмы иммунорегуляции. Поэтому, обсуждая функцию-Н2-несущих Т-клеток, следует иметь в виду, что речь, по-видимому, идет о клетках-супрессорах.

С открытием Н2-рецепторов появился новый подход к изучению механизма обратной связи в системе атопических реакций организма. Были опубликованы данные о Н2-антагонистах, т. е. факторах, которые вызывали блокаду этих рецепторов к гистамину.

Воздействие на H1- или на Н2-рецепторы обусловливает относительно разные проявления в тканях. В то время как H1-рецепторы влияют на сокращение мышечной ткани бронхов, активация Н2-рецепторов вызывает атонию гладкой мускулатуры трахей. Воздействие гистамина на капилляры (повышение проницаемости) ранее приписывали Н1-рецепторам. Было установлено, что полностью предотвратить этот процесс можно лишь при условии блокады Н1 и Н2-рецепторов. При аллергических реакциях гистамин может давать как воспалительный, так и противовоспалительный эффект. Исследователи считают, что через Н2-рецепторы к гистамину возможна регуляция защитных реакций организма, таких как высвобождение гистамина из базофилов, выделение лизосомных ферментов, цитотоксичность, продукция ФУМ и Т-клеточная пролиферация.

Влияние Н2-блокатора на аллергическую реакцию обычно неоднозначно: с одной стороны, подавляются характерные аллергические проявления (синергизм с H1-блокаторами при сосудистых реакциях и выходе катехоламинов), с другой — блокада Н2-рецепторов способствует нарушению механизма обратной; связи и снижению катаболизма гистамина. При кожных пробах с гистамином или антигеном Н1 и Н2-блокаторы действуют как синергисты, подавляя защитную аллергическую реакцию.

ЦНС-эффекты причинно связаны с блокадой Н-рецепторов. Согласно современным представлениям, препараты либо не должны преодолевать барьер кровь — ликвор, либо должны обладать высокой селективностью относительно периферических рецепторов. Terfenadin принадлежит к такой группе соединений: это селективный H1-антагонист, не проникающий через барьер — кровь-ликвор. Уже через 1-2 ч концентрация его в плазме достигает максимума. Период полураспада составляет 16-23 ч, терапевтическая концентрация — 2-60 мг/сутки.

Astemisol действует селективно и как антагонист в очень высокой дозе оказывает эффект на серотонин, а также обладает аффинитетом к альфа-рецепторам. Препарат не проникает в ЦНС. Резорбция наступает довольно быстро (максимальная концентрация в плазме — уже через 1 ч), а элиминация носит затяжной характер (период полураспада свыше 100 ч).

Антигистаминные препараты в разной мере блокируют высвобождение медиаторов из тучных клеток, но лишь некоторые из них имеют клиническое значение.

Клиническое применение. При терапии антигистаминными препаратами были получены довольно несхожие результаты. Примечательно, что ряд заболеваний был вызван «одним и тем же аллергеном и обусловлен общим иммунологическим механизмом. Более выраженный лечебный эффект отмечен при экссудативных реакциях (аллергический ринит, крапивница), чем при состояниях, сопровождаемых спазмом гладкой мускулатуры (астма). При крапивнице результативной оказалась комбинация Н1 и Н2-антагонистов. Причины еще не вполне ясны. Установлено, что разные клинические симптомы могут быть связаны с активностью разных медиаторов. Так, при астме гистамин действует опосредованно, наряду с этим высокие локальные концентрации этого препарата приводят к тому, что антигистаминные средства оказываются недостаточно эффективными.

При анафилактическом шоке более важное значение имеют лечебные мероприятия по восстановлению функции органов, чем назначение антигистаминных средств. Эти препараты эффективны при аллергическом рините и нерезультативны при лечении бронхиальной астмы. Курс антигистаминной терапии положительно воздействует только на состояние слизистой оболочки носа, если у больных поллинозом сочетаются симптомы ринита и астмы. Известен клинический опыт лечения данными препаратами крапивницы, отека Квинке, аллергии желудочно-кишечного тракта. Описаны случаи, когда у больных атопический дерматитом и экземой исчезали неприятные ощущения зуда. Тем не менее некоторые формы клинических проявлений не поддаются лечению антигистаминными средствами.

Дозировка, способы введения и продолжительность применения антигистаминных препаратов. Доза зависит от вида препарата, способа его введения, а также от индивидуальных особенностей организма больного. Особая тщательность необходима при назначении медикамента детям.

Препарат обычно принимают внутрь после еды. Эффект регистрируется уже через 15-30 мин и сохраняется около 4-6, иногда до 12 ч. Выпускаются драже пролонгированного действия (двойная доза, 24 ч). Подкожное введение, как правило, исключено из-за довольно выраженной местной реакции. В ряде случаев препараты используют как наружное средство в виде желе при ощущениях зуда, однако следует опасаться развития контактной сенсибилизации. Широко применяют местную обработку слизистых оболочек носа или глаз.

Выбор препарата, комбинированная терапия. Основная задача — выбор оптимального вида антигистаминной терапии для данного больного. Учитывают сопутствующий эффект медикамента. Так, один из антигистаминных препаратов — Atholoxamin — оказывает сильное седативное действие. В тех случаях, когда необходим одновременно и эффект транквилизаторов, используют Hydroxyzin. При аллергическом рините проводят ежедневный курс терапии. Положительные результаты при лечении бронхиальной астмы были получены с помощью препаратов, которые обладают спазмолитическим и антихолинергическим свойствами.

Побочное действие. Иногда у больных отмечают такие симптомы, как беспокойство, тремор, головную боль и бессонницу. Описаны случаи желудочно-кишечных заболеваний, потери аппетита, тахикардии. Из-за возможного тератогенного действия нельзя назначать, например, Chlorcyclicin при беременности. Необходимо помнить и о токсическом воздействии некоторых препаратов. В случаях интоксикации проводят симптоматическое лечение.

Tritoquilin. С открытием блокаторов гистидиндекарбоксилазы появился новый подход к терапии аллергических заболеваний. Под воздействием этого фермента происходит превращение гистидина в гистамин. Подавление активности фермента приводит к угнетению этого процесса и тем самым к снижению продукции медиаторов аллергической реакции. Экспериментальные и клинические исследования показали, что указанным свойством блокатора обладают производные Tritoquilin. Так как эти соединения в более строгом смысле оказывают профилактическое влияние, то их рекомендуют прежде всего при рецидивирующем течении заболевания. Положительные результаты следует ожидать в тех случаях, когда гистамин имеет патогенетическое значение. Названные препараты успешно используют при рините, пищевой аллергии, кроме того, описаны случаи лечения экземы, атонического дерматита и мастоцитоза. Наряду с этим препараты снижают активность тест-реакции немедленного типа.

 

Антагонисты других медиаторов аллергической реакции. С помощью современных методов были синтезированы вещества с широким спектром блокирующего действия, например ципрогептадин и Homochlocyclicin. Ципрогептадин обладает противогистаминной активностью (блокирует адренергические рецепторы), но вместе с тем является сильным антисеротониновым веществом. Указанные препараты успешно используют при лечении бронхиальной астмы, аллергического ринита, крапивницы и вызывающих зуд дерматозов.

С помощью ацетилсалициловой кислоты, амидопирина и атропина можно блокировать эффект брадикинина.

Антагонисты лейкотриенов. Особые надежды связывают с антагонистами производных арахидоновой кислоты. Как в эксперименте, так и в опытах in vitro было продемонстрировано действие FPL 55712 в качестве блокатора рецепторов для лейкотриена. Речь идет о DNCG-подобном соединении. Оно слабо резорбируется, и после внутривенной инъекции период полураспада составляет лишь 1-2 мин. В этом случае, когда его используют в форме аэрозоля, блокируется индуцированный аллергеном эффект (нарушение бронхиального клиренса), что не вполне результативно при обструкции бронхов. Сходным действием обладает LV 171883, но хорошо резорбируется и имеет продолжительный период полураспада. Известен также целый ряд антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), медиаторов и в предотвращении воздействия медиаторов на органы (например, на гладкую мускулатуру сосудов или бронхов).

Адренергическая стимуляция и рецепторы. Воздействие на симпатическую или адренергическую нервную систему может привести к эффекту возбуждения или торможения. В легких, головном мозге, брюшной полости, коже и на слизистой оболочке это вызывает сужение сосудов, в миокарде — расширение. На основании данных наблюдений Cannon предположил, что эти процессы должны быть опосредованы двумя разными веществами: стимулятором — Sympathin Е и ингибитором — Sympathin I.

Клиническое применение. Важнейшее соединение — адреналин, воздействуя на бронхи и стенки сосудов, может практически нейтрализовать эффект гистамина. При определенных физиологических условиях он играет роль антагониста. Адреналин и сегодня имеет значение для клинической практики. При лечении астмы путем стимуляции бета-рецепторов он оказывает спазмолитическое действие в бронхах, а стимулируя альфа-рецепторы, приводит к уменьшению отека слизистой оболочки. Наряду с этим адреналин вызывает сопутствующие осложнения (чувство страха, беспокойство, сердцебиение, тахикардия, тремор, головокружение), однако они проявляются лишь в исключительных случаях и в целом безвредны. К недостаткам адреналина следует также отнести короткий период его действия, лишь препарат в масляном растворе дает пролонгирующий эффект.

Изадрин (изопреналин, изопротеренол) — наиболее сильный из всех известных стимуляторов бета-адренорецепторов- широко применяют при лечении астмы, прежде всего он устраняет бронхоспазм.

Препараты, не относящиеся к катехоламинам, высвобождают норадреналин на окончаниях адренергических симпатических нервных волокон, частично путем прямого влияния на эффекторные клетки. Соотношение между механизмами прямого и непрямого действия неодинаково при разных условиях. Наиболее известные представители этой группы соединений — эфедрин, псевдоэфедрин и Methoxphenamin.

Эфедрин как препарат, получаемый из Ephedra vulgaris, уже давно известен в народной медицине. В отличие от адреналина он активен при пероральном приеме. Эфедрин оказывает пролонгированное действие, поэтому его назначают при продолжительных неосложненных явлениях бронхоспазма. Положительные клинические результаты получены при лечении аллергического ринита: быстрое сужение сосудов при местном введении эфедрина. Сопутствующие осложнения: чувство страха, нервозность, сонливость, головная боль, сердцебиение.

Мезатон — это прежде всего стимулятор альфа-адренорецепторов. В аллергологии его применяют преимущественно для снятия отека слизистой оболочки носа. В сочетании со стимуляторами бета-адренорецепторов (например, с изадрином) его назначают больным бронхиальной астмой. Это наиболее важный представитель группы соединений, к которым относятся Tetrahydrozoline, галазолин, нафтизин. Недостаток этих препаратов состоит в том, что они обусловливают возвратную гиперемию, что ограничивает срок их применения.

Наряду с указанными симпатомиметиками широко используется еще целый ряд препаратов, в основном для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. Среди относительно новых соединений следует назвать Isotharin, Metaproterenol, Fenoterol и Albuterol, Procaterol и др.

Препараты, подавляющие реакцию высвобождения медиаторов. Эту роль выполняют бета-адренергетики и производные теофиллина, однако главное регулирующее значение имеет уровень цАМФ. Механизм реализации клеточного эффекта не вполне ясен. Другие соединения представляют интерес в основном для экспериментальных исследований.

Келлин, синтезированный в 50-е годы, был предназначен для лечения астмы. Действительно, его спазмолитическое действие не вызывает сомнения. Однако из-за побочных явлений препарата, в особенности из-за тошноты и рвоты при высоких дозах, клиническое значение его невелико.

Применение кромолин-натрия позволяет исключить эти сопутствующие осложнения. При внутривенной инъекции препарат быстро выделяется из организма в неизмененном виде с периодом полураспада в плазме 4-7 мин. При введении его через дыхательные пути поглощается только 10% его количества и также в неизмененном виде выводится с мочой.

Клиническое применение. Положительные результаты получены при лечении экзогенно-аллергической формы бронхиальной астмы. При постановке провокационного теста с введением избыточных доз аллергена через дыхательные пути у больных регистрировали снижение аллергической реакции. Улучшение состояния больных наблюдали и при лечении аллергического ринита. В отдельных случаях препарат оказывал благоприятное воздействие на больных с аллергическим альвеолитом. При назначении более высоких доз был получен положительный эффект при лечении желудочно-кишечной формы аллергии и колита.

Осложнения встречаются относительно редко и представлены прежде всего местными симптомами (бронхоспазм). Еще реже наблюдают инфильтрацию легких, отек Квинке, крапивницу и контактный дерматит или даже анафилактические реакции.

В клинической практике широко используют ряд веществ группы хромонов.

Кетотифен, производный от бензоциклогептатиофена по сравнению с DNCG быстро и полностью резорбируется и активен при пероральном приеме. Максимальная концентрация в сыворотке регистрируется через 2-3 ч. Элиминация следует с периодом полураспада 16-20 ч. Его клиническое действие проявляется через ряд дополнительных эффектов:

— блокада высвобождения лейкотриенов и в меньшей мере гистамина (данные получены на экспериментальных морских свинках и при исследовании легкого человека);

— ослабление ФАТ-индуцированных эффектов;

— компенсация недостаточной регуляции бета-рецепторов.

Были получены положительные результаты при лечении аллергии респираторного тракта и пищевой аллергии. Клинический эффект получен при лечении больных, страдающих аллергией респираторного тракта.