Белки острой фазы воспаления патофизиология

—
16-

1. Ответ
   острой фазы, его проявления.

Ответ
острой фазы
– общая реакция организма на воспаление,
сопровождающаяся увеличением его
резистентности к инфекциям.

Проявления острой фазы

1. Лихорадка
   (антибактериальный эффект).

2. Активация
   фагоцитоза и иммунитета (выработка
   цитокинов).

3. Диспротеинемия:
   увеличение концентрации α1-
   и α2-глобулинов
   (при остром воспалении) и -глобулинов
   (при хроническом воспалении),
   гипоальбуминемия, отрицательный
   азотистый баланс, увеличение синтеза
   белков острой фазы, фибриногена,
   прокоагулянтов и плазминогена.

4. Увеличение
   синтеза АКТГ и кортизола (неспецифическая
   резистентность).

5. Нейтрофилия
   (с активацией фагоцитоза), лейкоцитоз
   со сдвигом влево.

6. Гиперлипидемия
   (за счет выброса адреналина и его
   действия на β-адренорецепторы жировой
   ткани с последующим липолизом).

7. Увеличение
   концентрации K+
   (повреждение клеток).

Белки острой фазы

1. С-реактивный
   белок (самый известный), является
   опсонином.

2. Сывороточный
   амилоид (маркер номер 1).

3. Транспортные
   белки (церуллоплазмин, гаптоглобин,
   орозомукоид).

4. Антиферменты
   (α1-антитрипсин
   и α1-антихимотрипсин,
   α2-макроглобулин).

5. Фибриноген
   и плазминоген.

6. Компоненты
   системы комплемента.

Противовоспалительный
эффект оказывают: α1-антитрипсин,
α1-антихимотрипсин,
церулоплазмин, кортизол.

Основные медиаторы

Интерлейкин
1 (ИЛ1),
интерлейкин 6 (ИЛ6),
фактор некроза опухолей (ФНО) – эндогенные
пирогены, стимулирующие синтез белков
острой фазы. ФНО стимулирует синтез
ИЛ1,
ИЛ6,
а ИЛ1
– ФНО и ИЛ6.

2. Значение
   температурного гомеостаза для организма.
   Основы физиологии терморегуляции
   (механизмы теплоотдачи, термогенеза,
   роль соматической и вегетативной
   нервной системы, гормонов).

Температура
тела является побочным продуктом всех
биохимических процессов метаболизма
первичных субстратов и макроэргических
соединений (АТФ). Все процессы распада
биологических субстратов приводят к
выделению тепла. От температуры зависит
изменение проницаемости клеточных
мембран, возбудимости нервных и мышечных
тканей.

Постоянная
температура тела может быть тогда, когда
существует равенство между процессами
теплопродукции
и теплоотдачи.

Образование
тепла (теплопродукция) при химических
процессах называется химической
терморегуляцией.

1. Несократительный
   термогенез

• Метаболизм
  (энергетический обмен) в тканях.

• Окислительные
  процессы (жирные кислоты) в бурой жировой
  ткани (скорость больше в 20 раз по
  сравнению с белой жировой тканью,
  активизируются при возбуждении
  -адренорецепторов
  бурой жировой ткани ).

2. Сократительный
   термогенез представляет собой
   термозависимое изменение тонуса и
   позы, а также мышечную дрожь.

3. Разобщение
   окислительного фосфорилирования
   (мощный разобщитель – тироксин).

Регуляция
теплоотдачи — это физическая
терморегуляция.
Теплоотдача происходит главным образов
за счет радиации
(45-55% тепла при температуре комфорта),
15-30% тепла выводится конвекцией
(нагреванием окружающего тело воздуха),
испарение
(пот с поверхности тела) и до 5% составляет
кондукция
или теплопроводность.

Процессы
теплоотдачи во многом определяются
действием сердечно-сосудистой системы,
потому что она способна к перемещению
потоков крови от глубоких тканей к
поверхностным.

Температура
тела в разных его участках разная.
Система терморегуляции должная
поддерживать постоянной температуру
ядра тела
(то есть всех тканей глубже 2 см от кожи),
которая приблизительно равняется 37
градусам. Температура «оболочки» при
этом (т.е. кожи) 24,4С
– 36,7С.

Рецепторы
терморегуляции
расположены в организме фактически
везде, но они могут иметь перепад
температуры до 30 градусов. Периферические
рецепторы
оценивают разнообразную информацию о
температуре, причем холодовых, то есть
активирующихся при понижении температуры
рецепторов больше. Интерорецепторы
также оценивают неодинаковые параметры
в зависимости от функциональной
активности органов. Центральные
терморецепторы оценивают неодинаковую
температуру, которая может меняться в
пределах 1-2 градуса.

Информация
о состоянии терморегуляции анализируется
в гипоталамусе,
где суммируются все термические сигналы.
Передняя
часть центра терморегуляции
отвечает за теплоотдачу, задняя
— за теплопродукцию, т.е. химическую
терморегуляцию.

Ответ
острой фазы — это комплекс последовательных
реакций, инициируемых физическими,
химическими, биологическими повреждающими
воздействиями или опухолевым процессом.

Принято
считать, что через 3-15
часов
после первичной альтерации на фоне
нейтрофилии повышается количество и
активность моноцитов, а затем и лимфоцитов
(возникает первичный иммунный ответ),
что и является началом ООФ, достигающего
максимума через 1-2
суток,
затем медленно ослабевающего и
заканчивающегося (в зависимости от
характера и выраженности как первичной,
так и вторичной альтерации) через 1-3
недели.

Субъективными
проявлениями ответа острой фазы являются:
сонливость, потеря аппетита (анорексия),
безразличие к окружающему (апатия), боли
в мышцах (миалгии), боли в суставах
(артралгии).

Объективные
проявления ответа острой фазы:

1.Изменения
со стороны крови:

1.1.нейтрофильный
лейкоцитоз с регенеративным сдвигом
влево

1.2.
увеличение СОЭ за счет снижения
поверхностного заряда эритроцитов,
который снижается из-за оседания
глобулинов и фибриногена на поверхности
эритроцитов, а также Н+

нейтрализуют отрицательный заряд
эритроцитов, происходит их агрегация,
снижение СОЭ.

1.3.Диспротеинемия:
гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия,
появление в крови белков ответа острой
фазы (БОФ),

1.4.
снижение содержания железа (гипосидеремия),
цинка и увеличение концентрации меди
в сыворотке крови

1.5.
активация системы комплемента, активация
системы свертывания крови

2.лихорадка,

3.Развитие
общего адаптационного синдрома

4.активация
клеток иммунной системы

С биологических позиций ООФ следует
рассматривать как естественную
эволюционно сформированную реакцию
организма, цель которой заключается в
предотвращении тканевого повреждения,
изоляции и разрушении повреждающего
агента, а также в активации репаративных
процессов, необходимых для восстановления
нормальных жизненных функций. В ответ
на первичную альтерацию в развитии
воспалительного процесса наиболее
быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются
и эмигрируют из крови в очаг воспаления
нейтрофилы. Они осуществляют выраженное
местное защитное действие, проявляющееся
в пиноцитозе веществ, фагоцитозе
микроорганизмов, продуктов распада
тканей, токсинов, а также в высвобождении
и активации гидролаз, свободных радикалов
кислорода, перекисей, катионных белков
и других антимикробных и антитоксических
веществ. Через 3-15 ч после первичной
альтерации в очаге воспаления на фоне
нейтрофилии сначала повышается количество
и активность моноцитов, а затем и
лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов),
т.е. возникает так называемый первичный
иммунный ответ. Фактически это и есть
начало ответа ООФ, достигающего максимума
через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего
и заканчивающегося (в зависимости от
характера и выраженности как первичной,
так и вторичной альтерации) через 1-3
нед. Через выделение различных цитокинов
сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты,
моноциты, гистиоциты, лимфоциты и
фибробласты начинают участвовать не
только в местных, но и в системных
реакциях, в том числе в активизации
различных звеньев и всей системы
иммунитета, а также гипофиза, надпочечников
и других различных как регуляторных,
так и исполнительных систем.

При
воспалении в крови изменяется содержание
белков ответа острой фазы (БОФ). Выделяют
две группы БОФ:

1) негативная
группа — концентрация БОФ снижается
(альбумин,трансферрин);

2) позитивная
группа — концентрация БОФ нарастает в
2-10 раз (альфа-1-антитрипсин, альфа-1-
антихимотрипсин, фибриноген, гаптаглобин);
менее чем в 2 раза (церулоплазмин, Сз
компонент комплемента, инактиватор
С1компонента
комплемента) и более, чем в 1000 раз (С —
реактивный белок (СРБ),сывороточный
амилоидный протеин А(САП-А)).

Белки
ООФ при остром экссудативно-деструктивном
воспалении (Д.Н.
Маянский, 2008)

СРБ
— наиболее популярен из всех БОФ, однако
интерпретация титров этого белка сложна,
так как его количество может не отражать
интенсивности воспалительного процесса.
В норме концентрация его составляет от
0,1 до 8,0 мг/л. Уровень СРБ достигает
максимума на 2-3-й день воспалительного
процесса и постепенно возвращается к
исходному значению на 12-15-е сутки.

При
затяжном и хроническом воспалении
содержание СРБ сохраняется на высоком
уровне.

К
наиболее чувствительным БОФ относятся
САП-А. Затем, по убыванию располагаются
СРБ, а-1-химотрипсин, церулоплазмин,
а-1-кислый гликопротеид. Определение
гаптаглобина или фибриногена
малоинформативно. При тяжелых формах
воспаления, особенно гепатитах, синтез
БОФ снижается. В этом случае их титр не
будет соответствовать активности
воспалительного процесса.

В
учебниках и руководствах по патологии
подробно рассматривается структурные,
метаболические и функциональные
изменения в очаге воспаления и мало
уделяется внимания на причины и патогенез
системных изменений.

Патогенез
системной реакции организма при
воспалении (по
Ю.С. Свердлову, 2000)

Повреждение
тканей (инфекция,
травма, распад опухоли, некроз, комплекс
антиген-антитело и др.)

Воспаление
(освобождение
ИЛ —
1, ИЛ
—
6, ИЛ
—
8, ФНО
-а, ИНФ-у)

Системные
реакции

Нервная
Эндокринная Печень
Костный
Активация
система система мозг лимфоцитов

(активация

Гипоталамус
Гипофиз БОФ Лейкоцитоз,
иммунитета)

ретикулоцитоз

Лихорадка
АКТГ

В
настоящее время принято считать, что
реализацию системных изменений в
организме при воспалении осуществляют:
интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8,
фактор некроза опухолей, интерфероны,
фактор ингибирования лейкемии, онкостатин
М, цилиарный нейтрофический фактор,
трансформирующий фактор роста в, а так
же глюкокортикоиды.

В
настоящее время показано, что инсулин
действует как ингибитор цитокиновой
индукции некоторых БОФ.

Интерлейкин-1
представлен двумя полипептидами ИЛ-1-а
и ИЛ-1-в, последний у человека преобладает.
Стимуляторами выделения ИЛ-1 являются
компоненты клеточных стенок бактерий
(липополисахарид) и медиаторы воспаления,
выделяемые активированными клетками.
Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги.
На всех клетках организма имеются
рецепторы к ИЛ-1, и это обуславливает
его разнообразные эффекты на организм.
Обладая снотворным действием, этот
цитокин вызывает снижение работоспособности,
гиподинамию; стимулирует продукцию
кортикотропина и кортикостероидов,
подавляет гипоталамическую секрецию
соматолиберина и стимулирует выработку
соматостатина, что вызывает ослабление
анаболизма, протеолиз и освобождение
аминокислот из скелетных мышц, усиление
секреции синовиальной жидкости и
резорбтивные изменения в костях и
хрящах, что проявляется костно-мышечно-суставными
болями, а также снижение продукции
инсулина.

Фактор
некроза опухолей, образуется в виде
двух фракций. ФНО-а (кахектин) вырабатывается
макрофагами, лимфоцитами, тучными
клетками и микроглией. ФНО-в (лимфокин)
образуется лимфоцитами. Кахектин
является мощным пирогеном, тормозит
активность центра голода и стимулирует
центр насыщения в гипоталамусе, что
ведет к потере веса, обладает сильным
контринсулярным эффектом, стимулирует
синтез белков острой фазы печени,
индуцирует апоптоз гепатоцитов и клеток
желудочно-кишечного тракта.

ФНО
и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном
действии, они способны блокировать
мембранное пищеварение и перистальтику
кишечника, провоцировать рвоту, понос,
вызывать дисфункцию гепатоцитов,
гиперкалиемию и ацидоз, а при массированном
освобождении приводить к летальности,
способствуя развитию ДВС-синдрома. Они
стимулируют эндотелий к продукции
прокоагулянтов, окиси азота и
миокардиального депрессорного фактора,
который вызывает снижение сократимости
миокарда.

ИЛ-6
— важнейший индуктор синтеза белков
острой фазы. Мишенью его действия служат
гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Он
также стимулирует гемопоэз, вызывая
продукцию гранулоцитов, моноцитов,
тромбоцитов, эритроцитов.

ИЛ-8
— это семейство пептидов, которые
вырабатываются макрофагами и клетками
кожи по сигналу ИЛ-6. Он усиливает
хемотаксис и краевое стояние лейкоцитов,
стимулирует освобождение дефензинов
из нейтрофилов.

В
ряде случаев системных проявлений
острого воспалительного процесса может
не быть, хотя различные органы организма
реагируют на повреждение. Это наблюдается
при достаточно быстрой активизации
антимедиаторной системы.