Цитокин участвующий в воспалении
а) Цитокины. Цитокины — это белки, продуцируемые многими типами клеток (в основном активированными лимфоцитами, макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, а также клетками соединительной ткани) и действующие на другие клетки, модулируя их функции.
Цитокины давно известны как участники клеточного иммунного ответа, обладающие дополнительными эффектами и играющие важную роль в развитии и острого, и хронического воспаления. Их общие свойства и функции обсуждены в главе 6. Здесь мы рассмотрим свойства цитокинов, которые участвуют в развитии острого воспаления.
б) Фактор некроза опухоли и интерлейкин-1. TNF и IL-1 — два основных цитокина, опосредующих воспаление. Они продуцируются в основном активированными макрофагами. Секреция TNF и IL-1 может быть простимулирована эндотоксином и другими микробными продуктами, иммунными комплексами, физическим повреждением и различными стимулами воспалительной реакции.
Самая важная функция TNF и IL-1 при воспалении — влияние на эндотелий, лейкоциты и фибробласты, а также индукция системной реакции острой фазы. Они вызывают в эндотелии ряд изменений, называемый активацией эндотелия. В частности, TNF и IL-1 индуцируют экспрессию молекул эндотелиальной адгезии, синтез химических медиаторов (включая другие цитокины, хемокины, факторы роста, эйкозаноиды и NO), продукцию ферментов, ассоциированных с ремоделированием матрикса, и повышают тромбогенность на поверхности эндотелия. TNF усиливает активацию нейтрофилов под действием бактериального эндотоксина.
Продукция IL-1 контролируется мультибелковым клеточным комплексом, называемым инфламмасомой, который реагирует на стимулы микробного происхождения и мертвые клетки. Этот комплекс активирует протеазы, являющиеся членами семейства каспаз и обеспечивающие расщепление вновь синтезированных неактивных предшественников IL-1 до биологически активного цитокина. Мутации в генах, кодирующих члены этого белкового комплекса, являются причиной наследственных воспалительных синдромов, из которых самый известный — семейная средиземноморская лихорадка.
Мутантные белки либо существенно активируют воспалительные каспазы, либо препятствуют негативной регуляции этого ферментативного процесса. Конечным результатом является нерегулируемая продукция IL-1.
При этом заболевании появляются лихорадка и другие системные признаки воспаления без явных на то причин. Со временем у некоторых пациентов развивается амилоидоз — заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением белка вследствие персистирующего воспаления. При лечении этих заболеваний эффективны антагонисты IL-1, которые являются примером молекулярной таргетной терапии.
Инфламмасомный комплекс также могут активировать кристаллы мочевой кислоты при подагре (при этом заболевании воспаление частично опосредовано IL-1).
IL-1 и TNF индуцируют системные ответы острой фазы, ассоциированные с инфекционным повреждением. TNF также регулирует энергетический баланс через запуск липидной и белковой мобилизации и подавление аппетита. Длительная продукция TNF приводит к развитию кахексии — патологического состояния, характеризующегося потерей массы тела и анорексией, которое сопровождает некоторые хронические инфекции и злокачественные опухоли.
Другие цитокины, участвующие в остром воспалении. Перечень цитокинов очень длинный и постоянно пополняется. Сейчас проявляется интерес к двум из них: IL-6, продуцируемому макрофагами и другими клетками, вовлеченному в местный и системный воспалительный ответ, а также IL-17, в основном продуцируемому Т-лимфоцитами и запускающему мобилизацию нейтрофилов. Антагонисты обоих цитокинов сейчас изучают в клинических исследованиях.
— Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей «Хемокины участвующие в воспалении»
Оглавление темы «Патогенез воспаления»:
- Цитокины участвующие в воспалении
- Хемокины участвующие в воспалении
- Типы ферментов лизосом лейкоцитов и их функции
- Образование нейропептидов и их функции при воспалении
- Система комплемента как плазменно-белковый медиатор воспаления
- Участие системы коагуляции и кининов как медиаторов воспаления
- Исходы острого воспаления
- Фазы острого воспаления и их морфология
- Причины хронического воспаления и его определение
- Морфология (гистология) хронического воспаления
Сюжет Пандемия коронавируса нового типа, распространившегося из Китая
Самыми распространенными осложнениями и причинами смерти при COVID-19 являются тяжелая пневмония, синдром острого респираторного дистресса (поражения), сепсис, полиорганная недостаточность (отказ функционирования многих органов), острое поражение почек или сердца. Кроме этого, ответ иммунной системы организма может привести к цитокиновому шторму и, как следствие, смертельному исходу.
Что такое цитокины и цитокиновый шторм?
Цитокиновый шторм (цитокиновый каскад, гиперцитокинемия) — это неконтролируемое воспаление, которое приводит к повреждению собственных тканей организма. В борьбе с вирусом иммунные клетки выделяют особые вещества — цитокины. Это низкомолекулярные белки активированных клеток иммунной системы, которые обеспечивают межклеточные взаимодействия. К цитокинам, в частности, относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли и т. д. Сегодня ученым известно более ста цитокинов.
Цитокины. Фото: Commons.wikimedia.org
Эти белки действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов, если реакция иммунной системы очень бурная, возникает так называемый цитокиновый шторм: активированные иммунные клетки вырабатывают все новые и новые порции этих белков.
Из всех инфекционных заболеваний особенно часто наблюдения цитокинового шторма встречаются при гриппе.
Что происходит в результате цитокинового шторма?
Сначала вирус массово поражает клетки, в которые способен проникнуть, размножается в них, затем выходит из клеток и распространяется дальше. Клетки при этом погибают, и в ответ на это включается защитная реакция иммунной системы, которая выражается в чрезмерном выделении цитокинов и неконтролируемом воспалении.
Во время цитокинового шторма ткани очага воспаления разрушаются, иммунная система начинает работать на предельной мощности, чтобы побороть инфекцию, и в результате воспаление распространяется на соседние ткани. Со временем цитокиновый шторм охватывает весь организм, и все может закончиться смертью пациента.
Какие признаки цитокинового шторма?
Состояние, называемое цитокиновым штормом, проявляется лихорадкой, рвотой, диареей, слабостью, болями в различных частях тела и снижением уровня кислорода в крови. В анализах можно увидеть цитопению (снижение количества клеток), лимфопению (снижение количества лимфоцитов), повышенный уровень ферритина.
У больных COVID-19 в таком состоянии отмечается высокий уровень интерлейкина-2 (IL), фактора некроза опухолей альфа (TNF-α). В половине случаев происходит поражение легких, поэтому необходима искусственная вентиляция легких, а также терапия сепсиса и регулирование выброса цитокинов.
Можно ли остановить цитокиновый шторм?
Цитокиновый шторм можно остановить только в условиях клиники, но это удается сделать не всегда. Во время выработки огромного количества цитокинов может возникнуть полиорганная недостаточность и, как следствие, смерть пациента. Гиперцитокинемия является одной из причин смертей во время гриппа, цитокиновым штормом ряд ученых объясняет, в частности, большое количество жертв среди молодых людей во время эпидемии «испанки» — пандемии гриппа 1918 года.
Как показывают результаты исследований, необходимо вовремя определять время начала такого шторма, а сделать это возможно исключительно при помощи анализа крови. В условиях нынешней пандемии коронавируса медики применяют различные препараты, в частности, тоцилизумаб и гидроксихлорохин (иммунодепрессанты), которые имеют свойство приглушать активность специфических цитокинов.
Оставить
комментарий (0)
По словам медиков, больных коронавирусной пневмонией убивает именно этот синдром.
Кто такие цитокины и почему нам нужно это знать
С цитокинами стоит познакомиться, потому что из-за них можно умереть. В целом это такие «сигнальные» молекулы, которые в случае опасности для организма начинают бить тревогу и таким образом мобилизуют войска нашего иммунитета на борьбу с угрозой. Начинается то, что мы наблюдаем как воспаление. Но иногда цитокины объявляют чрезвычайное положение настолько громко, что всеобщая мобилизация превращается в хаос. Защитные клетки при этом атакуют не врагов, а своих же соотечественников, то есть разрушают здоровые ткани важнейших для нашей жизни органов. Возникает риск умереть от отёка лёгких, от сердечной недостаточности, могут отказать почки или печень. Это называется «полиорганным» поражением.
В первую очередь опасная для жизни ситуация складывается в дыхательной системе. Поэтому такую ситуацию в медицине именуют острым респираторным дистресс-синдромом. ОРДС. По милости неконтролируемого наплыва цитокинов происходит примерно следующее. Кислород из наших лёгких в кровь попадает через специальные пузырьки — альвеолы. Так вот, чрезмерное воспаление приводит к тому, что эти пузырьки наполняются отёчной жидкостью и разными клетками, которые там совершенно не нужны. В итоге — сами понимаете. Человек может погибнуть от нехватки кислорода.
На видеоролике внизу главный пульмонолог Забайкальского края Сергей Лукьянов показывает лёгкие умершей пациентки. Белые пятна на чёрном фоне — поражённые участки.
Такое лёгкое не может принимать участие в газообмене, человек задыхается. Так называемый синдром булыжной мостовой — двусторонняя субтотальная пневмония, и мы видим, что в задних отделах лёгкие поражены тотально. Человек с такими лёгкими не может жить, не может дышать
Сергей Лукьянов
Главный пульмонолог Забайкальского края
По данным медиков, цитокиновый шторм бывает в среднем у 75 человек на каждые 100 тысяч населения. И это считается довольно высоким показателем для такого опасного синдрома. При этом летальный исход по статистике — в 40–60%, то есть в половине случаев.
Когда бывает цитокиновый шторм
Список того, что может спровоцировать такую неконтролируемую реакцию иммунитета, довольно обширен. На первом месте в нём, конечно же, инфекции. И вирусные, и бактериальные. Кстати, известно, что вирусные часто сопровождаются бактериальными. Кроме того, цитокины могут сойти с ума в результате черепно-мозговой или какой-то другой серьёзной травмы, шокового состояния.
На сегодняшний день самый первый важный вопрос — как выявить этот дистресс-синдром до того, как он достигнет угрожающих масштабов. То есть на ранних стадиях. К примеру, на рентгеновских снимках не всегда видны его первые «значки». Симптомы ОРДС такие: одышка, частота дыхания от 20 дыхательных движений в минуту, пульс от 90 ударов в минуту, повышенная или, наоборот, пониженная температура. Считается, что если есть хотя бы два из этих признаков, можно уже подозревать надвигающийся цитокиновый шторм. Только это уже не ранняя стадия.
То, что мы знаем о цитокиновом шторме, хорошо согласуется с тем, что пишут о своём опыте врачи, работающие с ковидными больными: очень важно вовремя его «поймать», потому что, если в ответ на гиперпродукцию интерлейкина-6 (разновидность цитокинов. — Прим. Лайфа) начали выделяться другие цитокины, его блокировка уже не помогает
Дмитрий Купраш
Главный научный сотрудник Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН
Как рассказал в своей лекции профессор МГМСУ им. А.И. Евдокимова Андрей Малявин, лучший способ вовремя заметить неадекватное поведение цитокинов — регулярно измерять уровень насыщения крови кислородом. Для этого есть специальный прибор — пульсоксиметр. По словам учёного, если аппарат показывает меньше 95% — это основание для госпитализации.
Чем лечат цитокиновый шторм
Профессор Малявин считает самой правильной следующую тактику. Первое — метилпреднизолон. Это гормональный препарат с противовоспалительным, противошоковым, антиаллергическим и иммунодепрессивным действием, то есть он подавляет иммунитет.
Я плохо представляю себе терапию ОРДС без гормональных препаратов
Андрей Малявин
Профессор кафедры пульмонологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Далее — вентиляция лёгких. При этом учёный подчеркнул, что выступает за неинвазивную вентиляцию, то есть за мобильные аппараты для поддержки дыхания. Он считает, что прибегать к помощи аппаратов ИВЛ нужно только в самом крайнем случае.
Надо сказать, что метилпреднизолон часто назначают при артритах. И всё больше медиков склоняются к тому, что именно такие лекарства могут оказаться полезными для борьбы с CoViD-19. Глава Минздрава Михаил Мурашко в эфире Первого канала упомянул, что в России зарегистрировали и начали применять новый отечественный препарат для профилактики цитокинового шторма. Правда, какой именно — не уточняется.
Один из препаратов, который профилактирует цитокиновый шторм, поражение лёгких, зарегистрирован на прошлой неделе и уже вошёл в клиническую практику, причём это отечественный препарат. Ещё один препарат противовирусный, я воздержусь просто пока называть, на этой неделе завершат исследование
Михаил Мурашко
Министр здравоохранения РФ
Однако ранее российская биотехнологическая компания «Биокад» сообщила, что министерство дало разрешение на клинические испытания «Левилимаба» — препарата, изначально разработанного для лечения ревматоидного артрита.
Механизм действия активного вещества («Левилимаба». — Прим. Лайфа) связан с цитокиновым штормом, опасной для жизни реакцией иммунной системы, встречающейся у пациентов с CoViD-19
Из публикации на сайте компании
Между тем в Институте молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН рассказали о работе над комплексной терапией цитокинового шторма. Учёные намерены испытать её на генно-модифицированных («гуманизированных») лабораторных мышах — некоторые их гены заменены на человеческие. По словам учёных, с помощью грызунов они пытаются найти эффективный способ блокировать действие интерлейкина-6 — это один из главных цитокинов.
На них коллеги видят совместный эффект антиинтерлейкина-6 (тоцилизумаба) и анти-ФНО (аналог инфликсимаба, лекарства от ревматоидного артрита) при лечении экспериментального воспаления лёгких при астме. Но там не доходит дело до цитокинового шторма, эту модель надо ещё доработать. В частности, если думать о коронавирусе, то нужно «гуманизировать» также рецептор ACE2 — таких мышей коллеги и за границей планируют купить, и своих сделать, но это всё займёт ещё довольно много времени
Дмитрий Купраш
Главный научный сотрудник Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН
Вышеупомянутый тоцилизумаб — это иммунодепрессант, который тоже назначают при артритах. Сейчас его по всему миру исследуют как лекарство от цитокинового шторма на фоне коронавируса.
Тоцилизумаб и другие блокаторы интерлейкина-6 при правильном применении дают очень хорошие результаты
Дмитрий Купраш
Главный научный сотрудник Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН
У микробиологов есть и другие предложения. К примеру, в Университете Джонса Хопкинса заинтересовались празозином — это препарат для лечения сердечной недостаточности, он расширяет кровеносные сосуды. Учёные заявили, что в эксперименте на мышах средство показало эффективность в предотвращении чрезмерного воспаления и, как следствие, цитокинового шторма.
По поводу празозина, по-моему, пока очень мало данных. Сами авторы статьи говорят (совершенно справедливо), что сначала нужно посмотреть на пациентов, которые уже принимали этот препарат по другим показаниям и потом подхватили коронавирус. Вот если у них вероятность тяжёлого течения будет снижена, тогда можно начинать клинические испытания. Причём делать это осторожно, потому что коронавирус активно взаимодействует с сердечно-сосудистой системой, с лекарством от давления можно напороться на самые разные неприятные побочные явления
Дмитрий Купраш
Главный научный сотрудник Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН
Тем временем команда учёных из Франции и Бразилии попыталась остановить цитокины с помощью сочетания наночастиц природного антиоксиданта альфа-токоферола, иммуномодулятора и ещё одного натурального соединения — сквалена. А их китайские коллеги обратили внимание, что у большинства больных CoViD-19 снижено количество Т-лимфоцитов — это иммунные клетки. Причём чем хуже состояние пациента, тем их меньше. Исследователи надеются найти способ наладить их выработку. То есть, с одной стороны, мы имеем дело с избыточной защитной реакцией организма, а с другой — должны позаботиться о клетках, которые отвечают за иммунитет.
Японские исследователи в свою очередь заявили, что поняли механизм цитокиновой стихии при коронавирусе: по их словам, проникновение SARS-CoV-2 в клетку организма заражённого вызывает повышенную выработку особого гормона, который и вызывает воспаление в кровеносных сосудах и других тканях. Так что они призывают создать лекарство против этого гормона. Однако все эти варианты, к сожалению, пока существуют лишь гипотетически.
Здравствуйте! Я работаю врачом 21 год. Меня зовут Георгий Олегович Сапего. В этой статье отвечу на вопросы про цитокиновый шторм.
Про цитокиновый шторм начали говорить в 1993 году. Это такое буйство иммунитета. Чаще его вспоминают в связи с инфекцией.
Цитокины
Смысл цитокинового шторма в цитокинах. Это такие мелкие протеины, которые наш организм использует для передачи сигналов между клетками. Примерно как какие-нибудь красные флажки, чтобы размахивать ими и привлекать внимание.
Самые популярные цитокины, про которые все слышали — это интерфероны. Помните про таких? Интерферон раньше было модно капать в нос.
Кроме интерферонов есть еще несколько других разновидностей цитокинов. Их объединяет одно свойство — они подпинывают иммунитет. Они профессиональные провокаторы. Больше всего на свете цитокины любят воспаление.
В мирное время цитокины помогают бороться с инфекцией, воспитывают и обучают молодые клетки иммунитета. То есть занимаются очень важными и ответственными делами.
Легкие
Всякие страшилки о цитокинах чаще случаются при появлении инфекции в легких.
Наши легкие не настолько нежные и уязвимые, как многие думают. На самом деле в легких есть мощный иммунитет. Он настолько мощный, что половина сил этого иммунитета уходит на то, чтобы сдерживать самого себя.
То есть мы постоянно болеем какой-нибудь простудой, чихаем и кашляем. Если бы иммунитет в наших легких всегда работал в полную силу, то мы регулярно валялись бы с тяжелой пневмонией. Поэтому иммунитет в легких сам себя сдерживает. Он ждет чего-нибудь серьезного вроде тяжелого гриппа. И вот тогда иммунитет спустит на этого гриппа всех собак.
Цитокины обожают подобное буйство иммунитета, поэтому тоже участвуют в жизни легких. Они поддерживают боеготовность иммунных клеток и ждут нападения.
Цитокины еще отличаются своей скрытностью. Они не любят быть на виду. В крови просто так цитокины не появляются. Они сидят где-то на периферии в органах и тканях. Штабная работа не для них. Цитокинам нужно быть на переднем крае. На фронте.
И грянул… шторм
Что плохого в штормах? Они все портят и разрушают.
Воспаление в нашем организме имеет пять классических признаков:
- покраснение;
- отёк;
- жар;
- боль;
- нарушение функции.
Последний пункт не все органы могут пережить. Если у нас ушиблена коленка, то можно посидеть на месте, не бегать, не прыгать и перетерпеть нарушение функции коленки. Но если воспалились легкие, то в наш организм будет поступать мало кислорода. От этого можно и помереть.
Воспаление постепенно проходит, и дело заканчивается рубцеванием. Рубец прикроет дырки от гнойников, но стянет и перекорежит орган или часть тела. После появления рубца орган уже никогда не будет работать так, как раньше.
Цитокины запускают все признаки воспаления и дополнительно стимулируют образование рубцовой ткани. Получается, что они умеют делать все пакости, какие только возможно.
И вот на легкие нападает вирус. Если это приставучий вирус вроде гриппа, то он очень быстро внедряется в клетки легких. Цитокины сразу объявляют боевую тревогу. Они всю жизнь ждали этого злобного вируса и моментально применяют весь свой арсенал.
Они стимулируют иммунные клетки, спускают с поводка самых агрессивных собак иммунитета и заранее подгоняют к больному месту стройматериалы для возведения рубцовой ткани.
Когда цитокины сообща делают всё, что они умеют, в организме начинается цепная реакция как в ядерном реакторе. Все клетки, участвующие в боевых действиях, непрерывно получают и выделяют цитокины. То есть эта толпа клеток беспорядочно машет всеми флагами, которые у них есть. В легких разжигается мощное воспаление.
Мелкие кровеносные сосуды, которые должны были нести кровь от легких к сердцу, становятся дырявыми. Так начинается острый респираторный дистресс-синдром, который мы обсудили в прошлой публикации.
Через эти же кровеносные сосуды огромная армия озверевших цитокинов вываливается из легких в общий кровоток и устраивает беспорядки по всему организму. Даже если вирус при этом дохнет, то организм страдает еще сильнее, чем от вируса. Это и называют цитокиновым штормом.