Цитокины и воспаление 2002

Содержание | Следующая статья

В.А. Козлов

По всей вероятности, в настоящее время наступает период осознания неоспоримой важности в клинике основных заболеваний человека проблемы цитокинов. Следует четко себе представлять, что такие клинические киты, как диагностика, патогенез и терапия инфекционных заболеваний, рака, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний и др., не могут развиваться без знания роли в каждом из них отдельно взятого цитокина и/или комплекса цитокинов.

Определяя цитокины как биологически активный фактор, необходимо особо подчеркнуть, что они являются продуктами очень многих клеток различных тканей и органов, что они вырабатываются клетками в процессе их жизнедеятельности в ответ на внешние воздействия. Только у отдельных цитокинов синтез носит конститутивный характер. В свою очередь, внешние воздействия следует подразделять на специфические и неспецифические. Под первыми из них — по отношению к иммунной системе — подразумеваются антигенные молекулы, являющиеся индукторами специфического иммунного ответа. Понятие «неспецифичность», вероятно, отражает недостаточность наших знаний, прежде всего о молекулярных механизмах действия цитокинов на объекты-мишени. На данном этапе знаний выражение «неспецифическое влияние» обозначает отсутствие данных о возможности одномишенного действия цитокина. Иными словами, каждый цитокин, помимо своего основного, физиологически целенаправленного эффекта (такого, например, как эритропоэз-стимулирующее действие у эритропоэтина), обладает способностью влиять на другие, не родственные клеточные элементы и производить регуляторный эффект на их специфическую физиологическую активность (так, например, эритропоэтин подавляет продукцию IL-1 в макрофагах). Являясь ответом на различного рода воздействия, продуцируемые клетками цитокины выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности, очевидно, любой клетки организма, модулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза.

Описанные в последние годы механизмы экспрессии генов, участвующих в реализации эффектов факторов роста и цитокинов — при наличии синтеза самих этих факторов в тех же клетках, расширили представления о видах регуляторных механизмов, которыми оперируют в организме биологически активные молекулы — в дополнение к ранее известным: аутокринным и паракринным. Принято считать, что при аутокринной регуляции клетки секретируют растворимый регуляторный фактор, который взаимодействует со специфическими рецепторами, экспрессирующимися на тех же самых клетках. Формируется эффективная аутогенная регуляторная дуга (АРД), где продукт осуществляет механизм обратной связи в отношении клетки, которая его продуцировала. Результатом такого взаимодействия является продолжающийся ответ клетки на внешнее регуляторное воздействие. АРД работает по принципу зависимости эффекта от концентрации внешнего индуцирующего агента, при низкой концентрации которого клетка продуцирует продукт, связывающийся с его собственным рецептором на этой же клетке и тем самым стимулирующий ее пролиферацию. Высокие концентрации того же агента подавляют экспрессию рецепторов к продукту, что обусловливает подавление пролиферации клетки в результате снижения количества рецепторов. Функционирование АРД может реализовываться несколькими путями: через индукцию одного фактора и его взаимодействия с соответствующими рецепторами или через индукцию двух и более факторов и их взаимодействия со своими рецепторами. Своего рода разновидностью аутокринных механизмов являются интракринные механизмы. В этом случае предполагается, что целый ряд цитокинов образуют комплекс белок/рецептор, который быстро интернализуется клетками и транслоцируется в ядро без деградации. По существу, здесь формируется внутриклеточная АРД, требующая наличия биологически активных внутриклеточных рецепторов. Механизмы интракринной регуляции неизвестны, но, возможно, они включают модуляцию репликации ДНК и/или транскрипцию в ответ на проникновение в ядро комплекса белок/рецептор. В некоторых цитокинах определяется последовательность ядерного транспорта в аминотерминальном конце, которая опосредует транспорт этого фактора в ядро. Делеция этого сиквенса определяет вариант фактора без митогенной активности (например, FGFb) при сохранении других его активностей (фосфорилирования тирозина, индукции генов раннего синтеза).

Существует и другая терминология для обозначения названных выше видов регуляции: для аутокринного механизма — общественная (public) аутокринная дуга; для интракринного — частная (private) аутокринная дуга. Помимо первых двух видов, предполагается наличие околокринных механизмов, где регуляция осуществляется путем взаимодействия с клеточными рецепторами цитокинов, связанных с мембранами, а не их растворимых форм — с аналогичным конечным эффектом. При этом отсутствие мембраносвязанных цитокинов при наличии их растворимых форм может привести к патологическим последствиям. Мембраносвязанные формы цитокинов могут быть результатом как неполного процессирования биологически активных прекурсоров секретируемых форм, так и альтернативного сплайсинга. В данном процессе могут принимать участие цитокины, связанные с матриксом. Также предполагается существование механизмов ретрокринной регуляции, которые базируются на взаимодействии растворимых форм рецепторов цитокинов и других молекул, обычно являющихся компонентами клеточной мембраны, с цитокинами и другими лигандами, расположенными на клеточных мембранах. В основе паракринных механизмов лежит действие цитокинов, продуцированных одними клетками, на другие клетки, расположенные поблизости. Учитывая попадание многих цитокинов в циркуляцию и возможность реализации их действия на клетки многих органов, вероятно, следует говорить также и об эндокринном виде в механизме действия цитокинов.

Вряд ли сейчас стоит решать проблему онтогенетического преимущества ауто- и интракринных механизмов или около-, ретро- и паракринных механизмов в регуляции функции какой-либо клеточной популяции, так же, как и их большей или меньшей значимости. По-видимому, следует только быть твердо уверенным в обязательном существовании всех видов регуляторных механизмов в процессе жизнедеятельности любого клеточного элемента. Суммация подобного рода механизмов действует в онтогенезе уже на стадиях образования экто- и эндодермы, формирования мезодермы из эктодермы под индуцирующим влиянием эндодермы. Что касается ауто- и интракринных механизмов, то, возможно, именно они определяют, с одной стороны, судьбу отдельно взятых клеточных элементов независимо от действия экзогенных регуляторных факторов, с другой стороны, регуляторные эффекты ауто- и интракринных факторов во многом будут определять степень чувствительности клеток к действию экзогенных факторов. В литературе выдвигаются предположения о том, что достаточная внутриклеточная активность отдельного цитокина может обусловливать нечувствительность данной клетки к паракринному эффекту того же цитокина. В других случаях аддитивный или синергичный эффект интракринного и паракринного регуляторных механизмов может, очевидно, лежать в основе формирования хронического гиперпролиферативного состояния.

Достаточно большое количество цитокинов, открытых и описанных за последние 25-30 лет, а также ярко выраженная полифункциональность многих из них заставляют уделять пристальное внимание вопросу их систематики, классификации. Особенно это касается цитокинов, участвующих в иммунном ответе и определяющих его величину, формирующих патологические состояния различного генеза. Используемые сейчас понятия: цитокин, фактор роста, лимфокин, монокин, интерлейкин — отображают их клеточное происхождение и отдельные стороны их функциональной активности. Позитивную роль в этом отношении сыграло подразделение отдельных цитокинов на две группы: про- и антивоспалительную. Однако, последние определения скорее отображают конечный этап изменения уровня их продукции, когда нарушены механизмы ее регуляции. Если учитывать роль иммунной системы в патогенезе основных заболеваний человека, опираясь на современные знания эффекторных функций иммунной системы в организме, то основа классификации цитокинов, по-видимому, должна быть следующей. Необходимо, чтобы она учитывала функционирование основных иммунокомпетентных клеток-эффекторов: специфических — антителообразующих клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров); неспецифических — макрофагов и клеток естественных киллеров. В этом отношении цитокины должны быть разделены на подгруппы, с одной стороны, определяющие формирование клона специфических и активацию неспецифических клеток-эффекторов, с другой стороны, отображающие активность последних, являясь продуктами их жизнедеятельности. Отдельную позицию должны занимать цитокины, имеющие отношение к регуляции активности полипотентных стволовых кроветворных клеток, которые являются предшественниками для всех иммунокомпетентных клеток. Должны быть рассмотрены и другие рубрикаторы в классификации, предусматривающие плейотропность действия цитокинов и их активное участие во взаимоотношениях между иммунной и другими гомеостатическими системами организма в норме и при патологии.

Ключевые слова: цитокины и воспаление, журнал, редколлегия, редактор.

Содержание | Следующая статья

Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.