Цитокины и воспаление презентация

1. ИММУНОЛОГИЯ

ЦИТОКИНЫ

2.

ХАРАКТЕРНЫЕ СВОЙСТВА ЦИТОКИНОВ
Цитокины – низкомолекулярные белки, или гликопротеины.
Секретируются в ходе иммунного ответа, причем секреция их
кратковременна.
Преимущественно действуют локально.

3.

Один и тот же цитокин может продуцироваться разными
клетками.
Один и тот же цитокин может действовать на разные клетки
(плейотропизм).
Цитокин может оказывать на определенный тип клеток
разные эффекты.

4.

Цитокины могут дублировать действие друг друга.
Один цитокин может индуцировать биосинтез другого
цитокина.
Цитокин может влиять на действие другого цитокина
(синергисты и антагонисты).
γ-ИНФ

5.

Цитокины связываются со своими рецепторами на
поверхности клетки-мишени, генерируют сигнал, который
передается внутрь клетки и активирует экспрессию
определенных генов.
Экспрессия рецепторов цитокинов изменяется в ходе
иммунного ответа, причем регуляция может осуществляться
цитокинами.

6.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОКИНОВ ПО СТРОЕНИЮ

7.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

8.

9.

КЛАССИФИКАЦИЯ
Гемопоэтины (колониестимулирующие факторы):
М-КСФ (M-CSF), Г-КСФ (G-CSF), ГМ-КСФ (GM-СSF), ИЛ-3, ИЛ-7
Интерлейкины: ИЛ-1 … ИЛ-26 (IL)
Интерфероны: ИНФ-β, ИНФ-α, ИНФ-γ (IFN)
Хемокины: ИЛ-8, β-хемокины
Факторы некроза опухолей: ФНО-α, ФНО-β (TNF)

10.

11. Интерлейкин 3

1. Стимулирует рост и дифференцировку
предшественников всех типов клеток крови.
2. Является ростовым фактором тучных клеток.

12.

13.

Гранулоцитарно-макрафагальный
колониестимулирующий фактор
1. Стимулирует рост и дифференцировку предшественников
миелоидных клеток (у мыши)
или всех типов клеток крови (у человека).
2. Активирует макрофаги.

14.

15.

16. Интерлейкин 2.

1. Ростовой фактор Т- и В-лимфоцитов.
2. Стимулятор роста и киллерной
активности NK-клеток.

17.

Интерлейкин 4.
1.
2.
3.
4.
Стимулирует биосинтез IgE.
Ингибирует активацию макрофагов.
Стимулирует Тн2 клетки.
Индуцирует рост тучных клеток.

18.

ТФР-β
1. Ингибирование роста Т-клеток и макрофагов.
2. Стимуляция роста сосудов.
3. Переключение биосинтеза иммуноглобулинов на IgA.

19.

20. ИНФ -γ

1. Активация мононуклеарных фагоцитов.
2. Индукция экспрессии антигенов МНС I и II классов.
3. Стимуляция дифференцировки Т- (TH0→TH1) и Влимфоцитов.
4. Стимуляция литической активности NK-клеток.
5. Индукция молекул адгезии на эндотелиальных
клетках.
6. Ингибирование клеточной пролиферации.

21.

22. Лимфотоксин.

1. Проявляет активности, характерные для
локального действия ФНО.
2. Активация нейтрофилов.

23.

24. Интерлейкин 10.

1. Ингибирование функций макрофагов: секреции цитокинов
(ФНО, ИЛ-1, ИЛ-12, хемокинов), антигенпрезентирующей
способности (экспрессии антигенов МНС класса II, В7 и др.
костимуляторов).

25.

26. Интерлейкин 5.

1. Стимуляция роста и дифференцировки эозинофилов.
2. Стимуляция роста активированных В-лимфоцитов.
3. Переключение биосинтеза иммуноглобулинов на IgA.

27.

28. Интерлейкин 12.

1. Активация NK-клеток.
2. Стимуляция дифференцировки TH0→TH1.
3. Стимуляция CD8+ Т-клеток.

29.

30.

Интерфероны I типа
1.
2.
3.
4.
Ингибирование репликации вирусов.
Ингибирование пролиферации клеток.
Усиление литического действия NK-клеток.
Модуляция экспрессии антигенов главного комплекса
гистосовместимости класса I.

31. АНТИВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРОНА

Под действием интерферона в клетках
индуцируется синтез двух ферментов олигоаденилатсинтетазы и
протеинкиназы.
Первая катализирует 2,5олигоадениловую кислоту,
активирующую клеточные нуклеазы на
разрушение вирусных иРНК;
вторая – фосфорилирует субъединицу
инициирующего фактора трансляции и
блокирует его, в результате чего
вирионная иРНК утрачивает
способность связываться с рибосомой
(блокируется синтез белка).

32.

33.

Фактор некроза опухолей-альфа.
Локальное действие – концентрация ниже 10-9М.
1.
«Сигнал опасности» для дендритных клеток.
2.
Индукция экспрессии молекул адгезии на клетках сосудистого
эндотелия и на лейкоцитах, а также биосинтеза цитокинов (IL1, IL6,
хемокинов).
3.
Активация противомикробного действия нейтрофилов и
мононуклеарных фагоцитов.
4.
Интерфероноподобное противовирусное действие (усиление
экспрессии антигенов МНС класса I, активация NK-клеток).

34.

Фактор некроза опухолей-α.
Системный эффект — концентрация 10-9-10-7М.
1. Пирогенный эффект.
2. Индукция биосинтеза белков острой фазы.
3. Активация системы свертывания крови.
4. Супрессия деления стволовых клеток костного мозга.
5. Кахексия (истощение мышечной и жировой ткани).

35.

Фактор некроза опухолей-α.
Концентрация более 10-7М.
1.
2.
3.
4.
Супрессия сокращения сердечной мышцы.
Снижение кровяного давления.
Тромбоз сосудов.
Снижение концентрации глюкозы в крови.

36.

37. Интерлейкин 1.

ФНО-подобное действие. Отличия:
1. Не индуцирует экспрессии антигенов главного
комплекса гистосовместимости класса I.
2. Стимулирует гемопоэз.

38.

39. Интерлейкин 6.

ФНО-подобное действие. Отличия:
1. Не вызывает тромбоза сосудов.
2. Является ростовым фактором для активированных
В-клеток на поздней стадии их дифференцировки.

40.

Функциональная активность интерлейкина-6 (ИЛ-6)

41.

42.

Делятся на 2 семейства: CXC и СС.
СХС-хемокины: ИЛ-8
Клетки-продуценты: моноциты и эндотелиоциты (лимфоциты,
нейтрофилы, эпителиальные, фибробласты)
Индукторы: ЛПС, ИЛ-1, ФНО
Функция: стимуляция направленной миграции нейтрофилов,
моноцитов
СС-хемокины (самый многочисленный тип
хемокинов)
Функция: активация моноцитов, лимфоцитов, базофилов,
эозинофилов

43.

РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ЦИТОКИНОВ

44.

СХЕМА СТРОЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ИЛ-2 И ИЛ-4

45.

РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПРИВЛЕЧЕНИИ ЛЕЙКОЦИТОВ ИЗ
КРОВОТОКА

46.

РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ
Т-ХЕЛПЕРОВ

47.

РОЛЬ ЦИТОКИНОВ НА РАННЕЙ СТАДИИ ИММУННОГО ОТВЕТА

48.

РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В АКТИВАЦИИ И РАЗВИТИИИ В-КЛЕТОК

49.

Роль цитокинов в регулировании образования
изотипов иммуноглобулинов
ИЛ-4
ИЛ-5
γ-ИНФ
ТФР-β
inhibits – подавление; induces — стимуляция

1. Цитокины

2 курс, стоматологический
факультет

2. План лекции

Цель: научить студентов пониманию роли
цитокинов в реализации иммунного ответа в
норме и при различных патологических
состояниях.
1. Цитокины: определение, классификации.
2. Свойства цитокинов.
3. Характеристика отдельных типов цитокинов.
4. Методы определения цитокинов в
биологических жидкостях.
5. Цитокин-зависимая иммунопатология.

3. Цитокины — группа растворимых клеточных пептидных медиаторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспе

Цитокины — группа растворимых
клеточных пептидных медиаторов,
продуцирующихся разными
клетками организма и играющих
важную роль в обеспечении
физиологических процессов в норме и
при патологии.
(cytо — клетка, kinоs – движение)

4. Основные компоненты системы цитокинов

клетки продуценты
растворимые цитокины и их
антагонисты
клетки-мишени и их рецепторы
к цитокинам

5. Биологическая роль цитокинов

– регуляция иммунного ответа на всех
его этапах: процессинга и
презентации антигена,
пролиферации, дифференцировки,
переключении синтеза антител,
созревания эффекторных клеток,
индукции цитотоксичности у
макрофагов.

6. Классификация цитокинов

Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-34) – секреторные регуляторные
белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные
взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими
системами организма.
Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа
ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным
иммунорегуляторным действием.
Факторы некроза опухолей – цитокины с
цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и
лимфотоксины).
Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста,
дифференцировки и функциональной активности клеток.
Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ,
М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки
гемопоэтических клеток.
Хемокины (RANTES, MCP-1, MIP-1a) – регуляторы
хемотаксиса различных типов клеток.

7. Классификация цитокинов по функциональной активности

1. Цитокины – регуляторы воспалительных
реакций:
— провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,
ФНОα, ИЛ-12)
— противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4).
2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного
ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ,
ТРФ-β).
3. Цитокины – регуляторы гуморального
иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10,
ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).

8. Свойства цитокинов

полипептиды средней ММ (< 30 кд)
регулируют силу и продолжительность реакций
иммунитета и воспаления
секретируются локально
действуют по эстафетному принципу:
аутокринно (на клетки их же продуцирующие),
паракринно (на окружающие клетки)
эндокринно (на клетки, расположенные на
расстоянии от клеток-продуцентов)
избыточность (одни и те же цитокины
вырабатываются разными клетками)
взаимодействуют с высокоаффинными
рецепторами к цитокинам на мембранах клеток

9. Свойства цитокинов (продолжение)

плейотропность (способность одних и тех
же цитокинов действовать на различные
клетки-мишени, индуцировать различные
биологические эффекты)
каскадность («цитокиновая сеть» способность одних цитокинов
индуцировать синтез других
синергизм, антагонизм – способность одних
цитокинов усиливать или подавлять
эффекты других

10. Клетки-продуценты цитокинов

1 группа: лимфоциты
2 группа: моноциты / макрофаги
3 группа: клетки, не относящиеся к
иммунной системе (клетки
соединительной ткани,
эпителиальные, эндотелий и др.)

11.

Клетки — продуценты цитокинов
I. Лимфоциты:
Спектр цитокинов.
Биологические эффекты.
Т-хелперы
(СD4+)
Th0
ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3,
ФНО-β, ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13
Th1
ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3,
ФНО-β
Th2
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ- Гуморальный иммунный
3, ИЛ-10, ИЛ-13
ответ
(на
антигены,
аллергены, паразиты и
некоторые бактериальные
антигены)
Т-цитотоксические
(СD8)
ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ- Цитотоксическая
10, ИФН-γ, ФНО-γ
активность
В-лимфоциты
ИЛ-1,ИЛ-12
Естественные
ФНО-β, ИЛ-1, ИФН-γ,
Т-клеточный
иммунный
ответ (на вирусные и
внутриклеточные
антигены)
Цитотоксическая

12. Клетки -продуценты цитокинов (продолжение)

II. Фагоциты и
дендритные
клетки.
ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ- Индукция
6, ИЛ-8, ИФН-α,
иммунного ответа,
ТРФ-β, М-КСФ,
воспаления,
ИЛ-12, ГМ-КСФ,
регенерации
Г-КСФ
III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе :
1. Клетки
соединительной
ткани
ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, Пролиферация
и
М-КСФ, ГМ-КСФ, дифференцировка
Г-КСФ
гемопоэтических
клеток.
2. Эндотелий
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7,
ФНО-α,
3. Эпителий

13. Действие цитокинов на клетки мишени

14. Действие цитокинов на клетки мишени

аутокринное
паракринное
эндокринное
синергизм (Th2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13
→ В клетки → активация синтеза IgE)
• Антагонизм
Th2 → ИЛ-4 →(стимулирует)
В-лф → синтез IgE
Th2 → ИФНγ →(подавляет)
• каскадность («цитокиновая сеть»)

15. Биологическое действие цитокинов

16. Биологическое действие цитокинов.

17. Характеристика биологических эффектов некоторых цитокинов

ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ1Ra) — иммунорегуляторный, «провоспалительный»
цитокин
Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НК,НФ,
фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки
Стимулирует активность Т, В-лимф., Мф, НК, Бф, Нф
Стимулирует метаболизм соединительной ткани
Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной
ткани
Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение
аппетита
Нейтрофилез в периферической крови
Протеолиз мышечной ткани
Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам
Медиатор септического шока

18.

ИЛ-2 — ключевой цитокин иммунного ответа,
фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других
цитокинов Т-клетками (ИФН,ФНО)
Клетки-продуценты: активированные Т-лф
ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых
клеток
Клетки-продуценты: Т-лф и стволовые клетки
ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин,
ростовой и дифференцировочный фактор Вклеток, стимулирует синтез IgE и IgG4;
подавляет активность НК, продукцию ИФН-γ,
противоопухолевую активность макрофагов
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки,
стромальные клетки костного мозга

19.

ИЛ-5 — фактор роста и дифференцировки
В-лф, активирует эозинофилы
Клетки-продуценты: Тх2
ИЛ-6 — провоспалительный цитокин,
стимулирует пролиферацию тимоцитов,
В-лф и макрофагов, синтез белков острой
фазы в печени
Клетки-продуценты: мф, Т-, В-лф,
фибробласты, остеоциты, эндотелиальные,
эпидермальные, микроглиальные клетки

20. Функциональная активность интерлейкина-6

21.

ИЛ-7 — ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов
в костном мозге
Клетки-продуценты: фибробласты,
эндотелиоциты, стромальные клетки костного
мозга и тимуса
ИЛ-8 — провоспалительный цитокин, вызывающий
хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления
Клетки-продуценты: фибробласты,
эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты,
гепатоциты
ИЛ-10 — противоспалительный цитокин, угнетает
выработку цитокинов Th1типа
активированными макрофагами
Клетки-продуценты: Тхо и Тх2, CD8-Тлф,
макрофаги, дендритные клетки

22.

ИЛ-12 – провоспалительный цитокин,
регулятор клеточного иммунитета
(стимулирует дифференцировку Thо лимфоцитов
в Th1), стимулирует рост и
дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию
ИФН-γ
Клетки-продуценты: мон/мф, В-лф, ДК
ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин,
ингибирует продукцию
провоспалительных цитокинов,
стимулирует синтез IgE, IgG4
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки

23. ФНО (фактор некроза опухоли) Клетки-продуценты: мон/мф, НК, ДК, НФ, клетки эндотелия, кератиноциты, миоциты, остеокласты

Системное действие (средние концентрации):
• ЦНС (лихорадка)
печень (синтез острофазовых белков)
Резорбция костной и хрящевой тканей
Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии
молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация
системы свертывания крови, тромбозы)
Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов,
кахексия)
медиатор септического шока (высокие концентрации)

24. ФНО-α: локальное воспаление (низкие концентрации)

• Расширение сосудов, гиперемия, отек
• Увеличение экспрессии молекул адгезии
на эндотелии
• Миграция НФ, моноцитов из крови в
ткани
• Активация фагоцитоза
• Генерация активных форм кислорода и
NO – радикалов МФ
• Усиление синтеза простагландинов
• Активация Т-, В-лф, NK

25. Роль ФНО в патологии (↑↑↑)

• Септический шок
• Кахексия
• Хронический воспалительный процесс:
рассеянный склероз
ревматоидный артрит
сахарный диабет 2 типа
атеросклероз и инфаркт миокарда
ВИЧ-инфекция
гепатит С и алкогольный гепатит
• Старение

26. ФНО и опухоль

• Ингибирующий эффект (ФНО ↑↑↑):
прямая цитотоксичность
разрушение сосудов
стимуляция врожденного иммунитета
синергизм с противоопухолевыми препаратами
при регионарном введении
• Стимулирующий эффект (малые дозы ФНО):
аутокринный фактор роста опухоли
ингибиция апоптоза опухолевых клеток
васкуляризация опухоли
метастазирование

27. Интерфероны – 2 типа (1 тип — ИФН-α, ИФН-β; 2 типа — ИФН-γ)

Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – оказывают
противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и
противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию
клеток, усиливают цитотоксическое действие NK-клеток)
Клетки-продуценты: лимфоидные, дендритные
клетки
Интерфероны 2 типа — ИФН-γ («иммунный ИФН»)
Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, Нф, НК
Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1
Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и
трансформированных клеток
Клетки-продуценты: Тлф, НК

28. Цитокинзависимая иммунопатология

Дефицит выработки цитокинов (недоношенные
дети)

29. Цитокинзависимая иммунопатология

Снижение активности цитокинов (под действием
ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к
цитокинам и др.): СКВ, онкологические заболевания.
Карцинома
плоскоклеточная

30. Цитокинзависимая иммунопатология

Избыточность выработки цитокинов (РА, септический
шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез,
саркоидоз)
сепсис

31. Цитокинзависимая иммунопатология

Дефект
рецепторов
цитокинов
комбинированный иммунодефицит –ТКИН)
(тяжелый

32. Цитокинзависимая иммунопатология

• Дисбаланс
Th1/Th2
(лейшманиоз,
лепра,
аутоиммунные болезни,
аллергические болезни)
дерматомиозит

33. Диагностика нарушений в системе цитокинов

1.Биоанализ
2.Количественное определение
цитокинов с помощью МКА
(ИФА, проточная цитометрия)
3.ПЦР

34. Литература:

1. Хаитов Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед
Вузов.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 311 с.
2. Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология:
учеб. для студентов мед Вузов и ун-тов.- М.:
Медицина, 2010.- 750 с.
3. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин.- М.:
ГЕОТАР-Медиа, 2010.- 752 с.
4. Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и
аллергология с основами общей иммунололгии:
учебник. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 640 с.
5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. –
СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. – 552 с.