Цитокины острой фазы воспаления

Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы.
Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 кD.

Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействует с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом, от клетки А к клетке В передается сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции.

Их основными продуцентами являются лимфоциты.

Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.

Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Термин предложен Стэнли Коэном (англ. S. Cohen) в 1974 г.[1]

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:

• провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
• противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
• регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антигеннеспецифические факторы, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники:[2] например, Интерлейкин 1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

См. также[править | править код]

• Фактор некроза опухоли (ФНО, англ. TNF)
• Фактор переноса
• Остеопонтин

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

• Научно-практический журнал «Цитокины и Воспаление»
• Цитокины — причина парадонтита (недоступная ссылка)
• Все о цитокинах — Иммунинфо

В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитоки­ны подразделяются на две группы — провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-12) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(5).

Основные типы клеток, участвующих в развитии местной воспали­тельной реакции, — нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты. Первыми на внедрение инфекционного агента реагируют ДК и макрофаги.

Защита на местном уровне происходит за счет формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием

ИЛ-4/ИЛ-13

Альтернативная активация макро­фагов, выробатка 1дЕ плазматичес­кими клетками, активация эпите­лиальных и гладкомышеч­ных клеток

Привлечение и активация эозинофилов, выроботка 1дА плазмоцитами

Привлечение и активация тучных клеток и базофилов

Гладкомышечная клетка Рис.

3-32. Действие цитокинов, секретируемых ТН2-клетками.

отека, покраснением, появлением болевого синдрома. Воспаление раз­вивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, синтезируемых в очаге воспаления главным образом макрофагами, активированными компонентами клеточ­ной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Цитокины активируют эндотелий, что приводит к повышению проницаемости, уси­лению экспрессии адгезивных молекул и прокоагулянтной активности. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления (гистаминов, простагландинов и др.), ответственных за развитие воспа­лительной реакции в полной мере. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность, направленную на элимина­цию патогена: фагоцитоз и образование кислородных радикалов.

Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и кле­ток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждений и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины отвечают за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, его локализацию и удаление, а затем — за восстановление поврежденной структуры тканей.

«Узнавание» патогена макрофагами и нейтрофилами происходит при участии ТЬК. Это один из возможных вариантов индукции воспалительно­го процесса. В первые 24 ч в очаге воспаления преобладают нейтрофилы, затем доминируют моноциты и макрофаги.

Под влиянием ИЛ-1 возрастает концентрация продуктов метаболизма фосфолипидов (простагландины, тромбоксан и тромбоцитактивирующий фактор) в клетках воспалительного экссудата. Это вызывает расширение стенок кровеносных сосудов (вазодилатацию). В костном мозге возрастает число гранулоцитов, рециркулирующих в зону воспаления. Нейтрофилы из циркуляции поступают в очаг воспаления. С повышением локального уровня ИЛ-1 усиливаются процессы дегрануляции.

Активированные макрофаги наряду с ИЛ-1 и ИЛ-8 вырабатывают также ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-а.

ФНО-а — важный провоспалительный цитокин. Под действием этого фактора:

• увеличивается количество молекул агдезии на эндотелиальных клет­ках сосудов, что способствует привлечению лейкоцитов в очаг вос­паления;

• происходит активация клеток, участвующих в воспалительной реак­ции;

• увеличивается количество молекул главного комплекса гистосовмести­мости на поверхности инфицированных клеток, что способствует их разрушению цитотоксическими клетками.

При контакте с микроорганизмами цитокины могут выделять и другие клетки: ЫК-клетки и Т-лимфоциты — ИФН-у, базофилы — ИЛ-4.

При несостоятельности местной иммунной защиты развивается систем­ная воспалительная реакция. При этом усиливается синтез цитокинов; они попадают в циркуляцию и оказывают свое действие на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления — системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на системном уровне. В этом случае про- воспалительные цитокины влияют почти на все органы и системы орга­низма, вовлеченные в регуляцию гомеостаза. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС снижает аппетит и изменяет поведенческие реакции, которые становятся направлены на решение только одной задачи — на борьбу с внедрившимся патогеном. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморе­гуляторный центр гипоталамуса, заключается в повышении температуры тела. Повышение температуры — одна из эффективных защитных реакций организма, поскольку при повышенной температуре уменьшается способ­ность ряда бактерий к размножению и, напротив, усиливается пролифера­ция лимфоцитов.

В печени под влиянием цитокинов усиливается синтез белков острой фазы и компонентов системы комплемента, необходимых для борьбы с патогеном, однако одновременно ослабевает интенсивность синтеза аль­бумина. Другой пример избирательного действия цитокинов — изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом снижается уровень ионов железа, что угнетает пролифе­рацию бактериальных клеток. С другой стороны, для нормальной работы иммунной системы нужно увеличение уровня цинка (в частности, это необ­ходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса — одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов).

Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза.

Увеличение количества лейкоцитов и их функцио­нальной активности оправдано при элиминации патогена и восполнении потерь нейтрофилов в очаге гнойного воспаления. Действие цитокинов на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, необ­ходимое для остановки кровотечения и прямого блокирования патогена. В иммунной системе цитокины осуществляют взаимосвязь между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета, координируя их активность при уничтожении патогенов. Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветвор­ной и другими системами и вовлекают их в формирование единой защит­ной реакции и ее регуляцию.

Цитокины — система, формирующая и регулирующая весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Гиперпродукция

цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности септического шока. Появление цитокинов в кровотоке сразу обусловливает увеличение синтеза глюкокортикоидов, причем ИЛ-1 и дру­гие провоспалительные цитокины не только вызывают усиление синтеза рилизинг-факторов, но и стимулируют образование гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны известны как одни из наиболее сильных иммуносупрессоров. Оии блокируют синтез цитокинов и не позво­ляют их уровню превысить предельных значений. Это служит эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Тем не менее в ряде случаев уровни цитокинов в крови превы­шают физиологические концентрации. Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высо­кие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции. Эффекты провоспалительных цитокинов представлены на рис. 3-33.

Каскад провоспалительных цитокинов

©

Рис. 3-33. Эффекты провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации [Ковальчук Л.В. и др., 2001].

Следует отметить, что агрессивный воспалительный ответ организма* хозяина при некоторых инфекционных заболеваниях представляет даже большую проблему, чем сама инфекция. Так, у пациентов с молниенос­ной грамотрицательной бактериальной инфекцией развивается тяжелое клиническое состояние — сепсис, приводящий к септическому шоку с полиорганной недостаточностью и высокой смертностью. В связи с этим в лечении подобных заболеваний применяют препараты, направленные на подавление действия цитокинов. Эти препараты могут угнетать синтез или секрецию цитокинов, связываться с секретируемым цитокином, с его рецептором на клетке-мишени или блокировать передачу сигнала с цито- кинового рецептора.

В клинической практике используют: 1) рекомбинантные препараты рецепторного антагониста ИЛ-1 (препарат арил); 2) рекомбинантные рас­творимые рецепторы ФНО-КН (этанерцепт); 3) гуманизированные моно­клональные антитела к ФНО-а (ремикейд, инфликсимаб).

На кефедре иммунологии ГОУ ВПО «РГМУ» разработана новая техно­логия, получившая название персонифицированной иммунотерапии, осно­ванная на локальном применении комплекса аутологичных цитокинов, выделяемых из лейкоцитов пациента. Этот метод позволяет избежать раз­вития побочных реакций и обладает высокой эффективностью в лечении широкого спектра заболеваний, сопровождающихся воспалением, наруше­нием репарации и развитием вторичного иммунодефицита.

Вопросы для самоконтроля

• В чем заключаются принципиальные различия стратегии распознава­ния патогенов системой врожденного и адаптивного иммунитета?

• Охарактеризуйте основные рецепторы системы врожденного иммуни­тета.

• Опишите строение антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Что общего в структуре этих рецепторов? Назовите основные различия.

• Опишите строение ТЬК, их экспрессию на клетках иммунной системы.

• В чем состоят различия в экспрессии и проведении сигналов с ТЬК, рас­познающих вирусные и бактериальные антигены?

• Какое клиническое значение имеет изучение системы ТЬК? Перечислите возможные уровни дефектов в системе ТЬК.

• Каковы основные особенности распознавания антигенов Т- и В-лимфоцитами?

• Опишите особенности презентации и распознавания бактериальных и вирусных антигенов.

• Что такое иммунологический синапс?

• Каковы основные этапы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе?

• Опишите основные стадии дифференцировки В-лимфоцитов.

• Дайте определение цитокинов. Охарактеризуйте их основные свой­ства.

• Сформулируйте представление о системе цитокинов. Укажите значе­ние цитокинов для клинической иммунологии.

• Охарактеризуйте основные клетки, продуцирующие цитокины.

• Какую роль играют цитокины в воспалении?

• Объясните роль цитокинов в патогенезе заболеваний. Цитокинзави- симая патология.

Еще по теме Цитокины и воспаление:

1. Развитие классической патогенетической триады и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов
2. Воспаление без воспаления-2
3. Воспаление без воспаления?
4. Провоспалительные цитокины
5. Цитокины
6. Цитокины и их антагонисты
7. Цитокины
8. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
9. Цитокины
10. Провоспалительные цитокины
11. Общая характеристика цитокинов
12. Противовоспалительные цитокины
13. Клетки-продуценты цитокинов
14. Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть