Цитокины в развитии воспаления
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 9 июля 2019;
проверки требуют 4 правки.
Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы.
Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 кD.
Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействует с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом, от клетки А к клетке В передается сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции.
Их основными продуцентами являются лимфоциты.
Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.
Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.
Термин предложен Стэнли Коэном (англ. S. Cohen) в 1974 г.[1]
Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.
Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:
- провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
- противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
- регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).
Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антигеннеспецифические факторы, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.
Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники:[2] например, Интерлейкин 1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.
См. также[править | править код]
- Фактор некроза опухоли (ФНО, англ. TNF)
- Фактор переноса
- Остеопонтин
Примечания[править | править код]
Ссылки[править | править код]
- Научно-практический журнал «Цитокины и Воспаление»
- Цитокины — причина парадонтита (недоступная ссылка)
- Все о цитокинах — Иммунинфо
В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на две группы — провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-12) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(5).
Основные типы клеток, участвующих в развитии местной воспалительной реакции, — нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты. Первыми на внедрение инфекционного агента реагируют ДК и макрофаги.
Защита на местном уровне происходит за счет формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием
ИЛ-4/ИЛ-13
Альтернативная активация макрофагов, выробатка 1дЕ плазматическими клетками, активация эпителиальных и гладкомышечных клеток
Привлечение и активация эозинофилов, выроботка 1дА плазмоцитами
Привлечение и активация тучных клеток и базофилов
Макрофаг
| |||||||
В-клетка
Эпителий | |||||||
Гладкомышечная клетка Рис.
3-32. Действие цитокинов, секретируемых ТН2-клетками.
отека, покраснением, появлением болевого синдрома. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, синтезируемых в очаге воспаления главным образом макрофагами, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Цитокины активируют эндотелий, что приводит к повышению проницаемости, усилению экспрессии адгезивных молекул и прокоагулянтной активности. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления (гистаминов, простагландинов и др.), ответственных за развитие воспалительной реакции в полной мере. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность, направленную на элиминацию патогена: фагоцитоз и образование кислородных радикалов.
Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждений и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины отвечают за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, его локализацию и удаление, а затем — за восстановление поврежденной структуры тканей.
«Узнавание» патогена макрофагами и нейтрофилами происходит при участии ТЬК. Это один из возможных вариантов индукции воспалительного процесса. В первые 24 ч в очаге воспаления преобладают нейтрофилы, затем доминируют моноциты и макрофаги.
Под влиянием ИЛ-1 возрастает концентрация продуктов метаболизма фосфолипидов (простагландины, тромбоксан и тромбоцитактивирующий фактор) в клетках воспалительного экссудата. Это вызывает расширение стенок кровеносных сосудов (вазодилатацию). В костном мозге возрастает число гранулоцитов, рециркулирующих в зону воспаления. Нейтрофилы из циркуляции поступают в очаг воспаления. С повышением локального уровня ИЛ-1 усиливаются процессы дегрануляции.
Активированные макрофаги наряду с ИЛ-1 и ИЛ-8 вырабатывают также ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-а.
ФНО-а — важный провоспалительный цитокин. Под действием этого фактора:
• увеличивается количество молекул агдезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует привлечению лейкоцитов в очаг воспаления;
• происходит активация клеток, участвующих в воспалительной реакции;
• увеличивается количество молекул главного комплекса гистосовместимости на поверхности инфицированных клеток, что способствует их разрушению цитотоксическими клетками.
При контакте с микроорганизмами цитокины могут выделять и другие клетки: ЫК-клетки и Т-лимфоциты — ИФН-у, базофилы — ИЛ-4.
При несостоятельности местной иммунной защиты развивается системная воспалительная реакция. При этом усиливается синтез цитокинов; они попадают в циркуляцию и оказывают свое действие на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления — системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на системном уровне. В этом случае про- воспалительные цитокины влияют почти на все органы и системы организма, вовлеченные в регуляцию гомеостаза. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС снижает аппетит и изменяет поведенческие реакции, которые становятся направлены на решение только одной задачи — на борьбу с внедрившимся патогеном. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в повышении температуры тела. Повышение температуры — одна из эффективных защитных реакций организма, поскольку при повышенной температуре уменьшается способность ряда бактерий к размножению и, напротив, усиливается пролиферация лимфоцитов.
В печени под влиянием цитокинов усиливается синтез белков острой фазы и компонентов системы комплемента, необходимых для борьбы с патогеном, однако одновременно ослабевает интенсивность синтеза альбумина. Другой пример избирательного действия цитокинов — изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом снижается уровень ионов железа, что угнетает пролиферацию бактериальных клеток. С другой стороны, для нормальной работы иммунной системы нужно увеличение уровня цинка (в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса — одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов).
Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза.
Увеличение количества лейкоцитов и их функциональной активности оправдано при элиминации патогена и восполнении потерь нейтрофилов в очаге гнойного воспаления. Действие цитокинов на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, необходимое для остановки кровотечения и прямого блокирования патогена. В иммунной системе цитокины осуществляют взаимосвязь между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета, координируя их активность при уничтожении патогенов. Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и вовлекают их в формирование единой защитной реакции и ее регуляцию.
Цитокины — система, формирующая и регулирующая весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Гиперпродукция
цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности септического шока. Появление цитокинов в кровотоке сразу обусловливает увеличение синтеза глюкокортикоидов, причем ИЛ-1 и другие провоспалительные цитокины не только вызывают усиление синтеза рилизинг-факторов, но и стимулируют образование гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны известны как одни из наиболее сильных иммуносупрессоров. Оии блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельных значений. Это служит эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Тем не менее в ряде случаев уровни цитокинов в крови превышают физиологические концентрации. Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции. Эффекты провоспалительных цитокинов представлены на рис. 3-33.
Каскад провоспалительных цитокинов
©
ИЛ-1
| |||
| Низкие концентрации | Средние концентрации | Высокие концентрации |
| Локальное вопаление | Системные эффекты | Септический шок |
| Расширение сосудов, отек, гиперемия. Увеличение экспрессии молекул адгезии на эндотелии. Миграция нейтрофилов и моноцитов из крови в ткани. Активация фагоцитоза. Генерация активных форм кислорода и ЫО-радикалов макрофагами. Усиление синтеза простагландинов и других цитокинов. Активация Т- и В-лимфоцитов, Г1К-клеток | Повышение температуры тела. Индукция синтеза гепатоцитами белков острой фазы. Повышение уровня глюкокортикоидов. Резорбция костной и хрящевой ткани. Изменение ионного состава плазмы крови (Ре2+|, 2п2+^, Си2+|). Лейкоцитоз. Индукция прокоагулян- тнои активности | Тромбоз сосудов, гипогликемичес- кий шок |
Рис. 3-33. Эффекты провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации [Ковальчук Л.В. и др., 2001].
Следует отметить, что агрессивный воспалительный ответ организма* хозяина при некоторых инфекционных заболеваниях представляет даже большую проблему, чем сама инфекция. Так, у пациентов с молниеносной грамотрицательной бактериальной инфекцией развивается тяжелое клиническое состояние — сепсис, приводящий к септическому шоку с полиорганной недостаточностью и высокой смертностью. В связи с этим в лечении подобных заболеваний применяют препараты, направленные на подавление действия цитокинов. Эти препараты могут угнетать синтез или секрецию цитокинов, связываться с секретируемым цитокином, с его рецептором на клетке-мишени или блокировать передачу сигнала с цито- кинового рецептора.
В клинической практике используют: 1) рекомбинантные препараты рецепторного антагониста ИЛ-1 (препарат арил); 2) рекомбинантные растворимые рецепторы ФНО-КН (этанерцепт); 3) гуманизированные моноклональные антитела к ФНО-а (ремикейд, инфликсимаб).
На кефедре иммунологии ГОУ ВПО «РГМУ» разработана новая технология, получившая название персонифицированной иммунотерапии, основанная на локальном применении комплекса аутологичных цитокинов, выделяемых из лейкоцитов пациента. Этот метод позволяет избежать развития побочных реакций и обладает высокой эффективностью в лечении широкого спектра заболеваний, сопровождающихся воспалением, нарушением репарации и развитием вторичного иммунодефицита.
Вопросы для самоконтроля
• В чем заключаются принципиальные различия стратегии распознавания патогенов системой врожденного и адаптивного иммунитета?
• Охарактеризуйте основные рецепторы системы врожденного иммунитета.
• Опишите строение антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Что общего в структуре этих рецепторов? Назовите основные различия.
• Опишите строение ТЬК, их экспрессию на клетках иммунной системы.
• В чем состоят различия в экспрессии и проведении сигналов с ТЬК, распознающих вирусные и бактериальные антигены?
• Какое клиническое значение имеет изучение системы ТЬК? Перечислите возможные уровни дефектов в системе ТЬК.
• Каковы основные особенности распознавания антигенов Т- и В-лимфоцитами?
• Опишите особенности презентации и распознавания бактериальных и вирусных антигенов.
• Что такое иммунологический синапс?
• Каковы основные этапы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе?
• Опишите основные стадии дифференцировки В-лимфоцитов.
• Дайте определение цитокинов. Охарактеризуйте их основные свойства.
• Сформулируйте представление о системе цитокинов. Укажите значение цитокинов для клинической иммунологии.
• Охарактеризуйте основные клетки, продуцирующие цитокины.
• Какую роль играют цитокины в воспалении?
• Объясните роль цитокинов в патогенезе заболеваний. Цитокинзави- симая патология.
Еще по теме Цитокины и воспаление:
- Развитие классической патогенетической триады и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов
- Воспаление без воспаления-2
- Воспаление без воспаления?
- Провоспалительные цитокины
- Цитокины
- Цитокины и их антагонисты
- Цитокины
- СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ
- Цитокины
- Провоспалительные цитокины
- Общая характеристика цитокинов
- Противовоспалительные цитокины
- Клетки-продуценты цитокинов
- Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть
Цитокины, являясь медиаторами межклеточных взаимоотношений, играют Центральную роль в регуляции воспалительного ответа. Цитокиновая сеть представлена множеством протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых преимущественно активированными лимфоцитами и моноцитарно-макрофа-гальной системой, а также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими клетками, в том числе клетками эндометрия и трофобласта.
Первыми представителями этого класса явились ИФН, впервые описанные в 1957 г. A.Isaacs и J.Lindemann. В 1960-х годах были обнаружены новые белковые регуляторные молекулы, способные управлять процессами активации,
54Глава I
Таблица 1.10 Участие цитокинов в реакции воспаления
| Функция | Цитокин |
| Провоспалительные | ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а, ИФН-у |
| Противовоспалительные | ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р |
| Регуляторные | ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИФН-у, ТФР-р |
пролиферации и дифференцировки лимфоцитов и гемопоэтических клеток. L.A.Aarden в 1979 г. предложил термин «интерлейкин», подчеркивая способность цитокинов служить коммуникационными сигналами для клеток различных популяций лейкоцитов.
Цитокины представляют собой обширное семейство биологически активных пептидов, оказывающих гормоноподобное действие и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Цитокины объединяют следующие общие свойства: 1) они служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций; 2) проявляют свою активность при концентрациях порядка 10—11 моль/л; 3) действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток; 4) образуют регуляторную сеть; 5) обладают плейо-тропной активностью и перекрывающимися функциями. Хотя цитокины и называют иногда гормонами иммунной системы, от гормонов их отличает способ передачи сигнала клетке. Так, если гормоны вступают во взаимодействие с цито-зольными рецепторами, которые встраиваются затем в ДНК, то цитокины специфически связываются с поверхностным рецептором, через который происходит передача сигнала внутрь клетки с помощью системы вторичных мессенджеров. Как правило, рецептор для цитокина состоит из нескольких полипептидных цепей. Последние могут отличаться по своей специфичности, аффинности и способности передавать сигнал. Существует два принципиально различных механизма торможения биологической активности цитокинов. Один — быстрый, за счет связывания цитокина растворимыми рецепторами или специфическими антагонистами. Другой механизм торможения (медленный) обеспечивается гормонами (например, глюкокортикоидами) или другими цитокинами, воздействие которых тормозит синтез цитокинов клеткой. В зависимости от выполняемой функции принято различать провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины (табл. 1.10). С учетом такого важного свойства цитокинов, как плейо-тропность, это разделение носит в достаточной мере условный характер.
Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в развитии реакции воспаления. Так, на месте внедрения инфекции обычно имеет место массивный выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а). При превышении в крови пороговых концентраций эти цитокины способны преодолевать в преоптической области гематоэнцефалический барьер и стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона, который, в свою очередь, стимулирует продукцию АКТГ гипофизом.
Следующим этапом является усиление синтеза кортизола надпочечниками. Одновременно происходит активация симпатической нервной системы, что сопровождается повышенным высвобождением катехоламинов (адреналина и норадреналина). Как глюкокортикоиды, так и катехоламины активно вмешиваются в течение воспалительного процесса. Основными мишенями кортизола и норадреналина являются моноциты/макрофаги и Тh1-лимфоциты. В резуль-
Генитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе
воспалительных заболеваний женских половых органов 55
тате происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Последний вместе с кортизолом и норадреналином снижает продукцию ИЛ-2 и ИФН-у Тh1-лимфоцитами. Таким образом, активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и симпатической нервной системы снижает интенсивность воспалительного процесса, предотвращая тем самым повреждение внутренних органов медиаторами воспаления. Однако в ряде случаев, например при хронической инфекции, подавить реакцию воспаления не удается. В очаг воспаления продолжается рекрутирование лимфоцитов, и синтез цитокинов остается достаточно высоким. Это приводит к формированию порочного круга, при котором равновесие между про- и противовоспалительными цитокинами оказывается нарушенным. При этом противовоспалительные агенты (глюкокортикоиды, катехоламины), не будучи в состоянии ликвидировать очаг воспаления, существенно угнетают Тh1 -лимфоциты, практически не влияя при этом на Тh2-клетки. В результате образовавшегося сдвига в пользу Тh2 имеет место повышение продукции таких цитокинов, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые являются медиаторами синтеза низкоаффинных IgE-антител В-лимфоцитами (Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., 2004).
Воспалительный процесс может проявляться в виде как локальных, так и системных изменений, свидетелями которых могут быть различные маркеры воспаления, включая цитокины (Pukhalsky A.L., Shmarina G.V. et al., 2004). Для получения объективной картины патологического процесса при воспалительных заболеваниях женских половых органов необходимо исследовать маркеры воспаления в крови и цервикальной слизи.
Наиболее информативными маркерами воспаления при исследовании цервикальной слизи являются ФНО-а, ИЛ-4, ИФН-у, ИЛ-10 и ТФР-р. Эти показатели не только могут дать представление об интенсивности местного воспалительного процесса, но и укажут на сдвиги равновесия между Тh1- и Тh2-компо-нентами иммунного ответа, а также о преобладании про- или противовоспалительных механизмов его реализации. Однако многие цитокины (ФНО-а и ИЛ-10) могут присутствовать в биологических жидкостях не только в виде свободных биологически активных молекул, но и в связанном виде — в виде комплекса, состоящего из цитокина и его ингибитора. Исходя из этого целесообразно использовать соответствующие диагностические наборы, способные определять как свободный цитокин, так и общий (свободный + связанный). Так, например, обнаружение высокого содержания общего ФНО-а при низком или нулевом содержании свободного цитокина, с одной стороны, свидетельствует об активации клеток — продуцентов ФНО-а, что может быть связано с наличием хронического источника инфекции, а с другой стороны — указывает на активную роль противовоспалительных механизмов. Исследование соотношения между уровнем ИФН-у и ИЛ-4 позволяет судить о развитии иммунного ответа по ТЫ- или Тп2-типу.
Исследование сыворотки крови позволяет судить о наличии системных изменений у данного пациента в условиях наличия локального очага воспаления. При этом, помимо исследования содержания цитокинов, может быть использован метод оценки индивидуальной чувствительности лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию глюкокортикоид-ных гормонов. Производят определение параметра Ah, который характеризует количество активированных лимфоцитов в кровотоке и может иметь как отрицательное, так и положительное значение (Pukhalsky A.L., Kapranov N.I. et al., 1999; Pukhalsky A.L., Kalashnikova E.A. et al., 1990). Если величина 
<0, это
56 Глава I
свидетельствует о том, что большую часть лимфоцитов периферической крови составляют покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) может быть заблокирован глюкокортикои-дами. Положительные значения 
свидетельствуют о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов, резистентных к антипролиферативному действию гормона. Такого рода резистентность связана с тем, что в активированных лимфоцитах уже произошло образование мРНК для ИЛ-2, и глюкокортикоиды не могут подавить синтез этого цитоки-на. Если средние значения величины Дп существенно превышают ноль, это можно рассматривать как свидетельство персистенции в крови большого количества клеток, активированных в очаге воспаления. В результате успешной антибактериальной терапии воспалительная реакция затухает и количество активированных лимфоцитов в крови уменьшается. Отражением этого процесса является повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидных гормонов. Важным элементом мониторинга реакции воспаления является определение высоты пролиферативного ответа лимфоцитов на Т-клеточные митогены (ФГА). Обычно при хронизации воспалительного процесса в результате сдвига иммунного ответа в направлении Th2 ответ лимфоцитов на ФГА оказывается сниженным. Напротив, при положительной динамике заболевания происходит переключение иммунного ответа на Thl-тип, что сопровождается существенным повышением высоты пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови на стимуляцию ФГА.
Таким образом, исследование маркеров воспаления при заболеваниях женских половых органов позволяют ответить на ряд важных вопросов, существенных для выбора тактики дальнейшей терапии. Прежде всего можно установить, в какой мере затронуты центральные механизмы иммунорегуля-ции. Существенный сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 требует назначения адекватной иммунокорригирующей терапии. При обнаружении признаков центральной иммуносупрессии следует попытаться разорвать сложившийся порочный круг, воздействуя на различные его звенья.