Диспротеинемии при остром воспалении
Многие заболевания сопровождаются изменениями белков крови, проявляющимися нарушением их соотношения и
физико-химических свойств. При клинической оценке изменений белкового спектра необходимо принимать во внимание следующие основные принципы (Riva, 1961): 1. Нормальная протеинограмма не является доказательством отсутствия какого-либо, иногда даже тяжелого заболевания. 2. Обнаруженная диспротеинемия даже без клинических признаков свидетельствует о наличии патологического процесса в организме. 3. Протеинограмма имеет диагностическое значение при врожденной аномалии белков, дефектной диспротеинемии и парапротеинемии. 4. Симптоматическая диспротеинемия имеет не диагностическое, а только ориентировочное значение. Это значит, что могут быть выделены отдельные типы протеинограммы (констелляционные типы), которые чаще встречаются при каком-либо заболевании или патологическом процессе. Однако у отдельных больных с одинаковым заболеванием могут наблюдаться изменения белкового спектра различного типа.
Диспротеинемия может быть обнаружена при помощи ряда различных методов исследования белков, информативность которых отличается по объему обнаруживаемых изменений и в отношении характеристики различных параметров измененного белкового спектра.
Патогенез диспротеинемии и парапротеинемии. В зависимости от уровня общего белка сыворотки выделяют нормо-, гипо-и гиперпротеинемию. Гипо- и гиперпротеинемия обычно указывают на изменения в протеинограмме, однако на основании нормопротеинемии нельзя судить об отсутствии изменений в белковом спектре сыворотки. Гиперпротеинемия обычно зависит от увеличения глобулиновых фракций или наличия парапротеинемии. Гипопротеинемия, как правило, обусловлена гипоальбуминемией или гипоглобулинемией. Диспротеинемия постоянно сопровождается снижением уровня альбумина, которое компенсируется гиперглобулинемней и, наоборот, увеличение глобулинов вызывает компенсаторную гипоальбуминемию. В этих случаях снижается альбумино-глобулиновое соотношение. Основные причины, вызывающие изменения белкового спектра крови, можно сгруппировать следующим образом:
1. Факторы, вызывающие гипопротеинемию и снижение отдельных белковых фракций: недостаточное поступление белковых веществ вследствие белкового голодания или нарушенного всасывания белков при хронических заболеваниях пищевого канала; потеря белка из организма вследствие протеинурии, при кровопотере, с экссудатами и транссудатами, с калом при заболеваниях кишечника; повышенный распад тканевого белка при гиперфункции щитовидной железы, злокачественных процессах, истощающих лихорадочных заболеваниях, под влиянием радиации; повреждение органов, участвующих в белковом синтезе (заболевания печени, нарушения лимфоидной системы и системы фагоцитирующих клеток); генетические факторы, вызывающие отсутствие или снижение белковых фракций.
2. Факторы, вызывающие гиперпротеинемию или увеличение одной из белковых фракций: без качественных изменений белковых фракций (диспротеинемия) ― повышенная функция лимфоидной системы и системы фагоцитирующих мононуклеаров при грибковых, бактериальных, вирусных, воспалительных заболеваниях, при иммунологических процессах, аллергии и аутоиммунных заболеваниях, при некротических и дегенеративных процессах, злокачественных новообразованиях, освобождении белковых веществ из разрушенных тканей; появление аномальных белков ― крио- и пироглобулинемия, парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия, болезнь тяжелых цепей), первичный амилоидоз.
Диагностическое значение электрофоретически определяемых типов диспротеинемии. Изучение сывороточных белков в динамике заболевания дает возможность во многих случаях установить активность и тяжесть патологического процесса. Поэтому электрофоретическое исследование белковых фракций является стандартным лабораторным методом. Чем ниже уровень альбуминов и альбумино-глобулиновый коэффициент, тем тяжелее диспротеинемия и, по-видимому, тяжелее основного заболевания. При некоторых заболеваниях анализ протеинограммы помогает обнаружить скрытые осложнения и указывает на характер патологического процесса. В связи с этим протеинограмма имеет важное значение для суждения о течении и прогнозе заболевания. При большинстве заболеваний диспротеинемия не является строго специфической для данной нозологической формы. У отдельных больных с каким-либо заболеванием могут быть различные изменения белкового спектра сыворотки, что является следствием особенностейиндивидуальной реакции организма, эволюции патологического процесса, сосуществования нескольких заболеваний, при которых происходит интерференция белковой картины.
На основании изучения измененийэлекрофоретических фракций белков плазмы, иногда совместно с флокуляционными пробами, ряд авторов сделали попытки выделить наиболее характерные типы (констелляционные типы) диспротеинемии, чаще всего встречающиеся при отдельных патологических процессах. Ниже приводятся две классификации – одна более сложная (Wuhrmonn, Wunolerly 1957), с изменениями, и вторая простая и легкозапоминающаяся (Riva, 1961), которые, на наш взгляд, имеют наибольшее практическое значение и применение которых вполне достаточно для правильной оценки протеинограмм при различных заболеваниях. Wuhramonn и Wunolerli (1957) предлагают выделить 8 констелляционных типов диспротеинемий: 1.тип острого воспаления — наблюдается при острой инфекции, инфекционных процессах в ранней стадии, пневмонии, экссудативных формах легочного таберкулеза, остром полиартрите, гнойных процессах, сепсисе, остром инфаркте миокарда и некрозе. 2. Тип подострого и хронического воспалительного или пролиферативного процесса – при затихающих инфекционных заболеваниях, пневмонии, хроническом легочном туберкулезе и других хронических инфекционных заболеваниях, хронических цистите, пиелите, холецистите, хроническом эндокардите. 3. Тип хронического воспаления с выраженными процессами иммунизации – встречается при коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит), тяжелых аутоиммунных заболеваниях, подостром септическом эндокардите, иногда при тяжелых хронических инфекциях; случаи воспалительных процессов с признаками этого типа воспаления прогностически неблагоприятны. 4. Тип гепатита – развивается при остром гепатите, токсическом поражение печени, гемолитической анемии, а также в некоторых случаях дерматозов, полиартрита и гемобластозов. 5. Тип цирроза печени – характерный для хронического гепатита, билиарного, постнекротического и портального цирроза печени, а также для других заболеваний с преобладанием фиброзных процессов – фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, бруцеллеза и других хронических инфекций, некоторых форм полиартритов. 6. Тип механической желтухи — возникает при механической желтухе различного происхождения (желчные камни, опухоли желчных путей или поджелудочной железы, воспалительные или рубцовые процессы). 7. Тип нефроза – свойственный амилоидному или липоидному нефрозу, а также гломерулонефриту, нефросклерозу или диабетической нефропатии с выраженным нефротическим синдромом. 8. Тип злокачественной опухоли – наблюдается при саркоме и раке различной локализации, особенно в стадии метастазирования.
Rivo (1961) в зависимости от преобладания увеличения белковых фракций выделяет 4 типа диспротеинемий: 1)тип — увеличение а или а и в-глобулинов; характерный для нефротического синдрома, амилоидоза, беременности и ее осложнений, острых воспалительных заболеваний; 2) в-тип – увеличение в-глобулинов; наблюдается при остром гепатите; 3)гамма-тип – увеличение гамма- или в- и а-глобулинов; возникает при хронических воспалительных процессах, заболевании печени; 4) смешанный тип – увеличение а- и гамма- или а-,в- и гамма-глобулинов; выявляется при злокачественных новообразованиях.
В практике часто возникают затруднения при попытке отнести протеинограмму к какому-либо типу. Следует помнить, что представленные типы диспротеинемий служат лишь для ориентировки в характерных случаях. В практике «чистые» типы встречаются так же часто, как в клинике «чистые» случаи заболеваний.
Альбумины и глобулины. Это наиболее важные белки плазмы крови (составляют 60%).Содержание альбумина 35-50 г/л, глобулина 20-30 г/л. По форме молекулы это глобулярные белки.
Альбумины растворимы как в воде, так и в солевых растворах, имеют M 40-70 кД (килодальтон, т.е. тысяч дальтон). Особенностью АК-состава является повышенное содержание глутаминовой, аспарагиновой кислот, следовательно в водном растворе эти белки имеют «-» заряд. ИЭТ лежит в пределах pH 4,7 в кислой среде.
В организме альбумины выполняют следующие функции:
1. транспортная – переносят метаболиты, лекарственные вещества, ВЖК (высшие жирные к-ты), холестерины, гормоны, желчные пигменты, ионы Ca2+ и др.
2. поддержание онкотического давления, т.к. осмотическое давление крови на ~75-80% обеспечивается за счет альбуминов.
Глобулины плохо растворимы в воде, но хорошо в солевых растворах. Имеют большую M до 150 кД. Проявляют либо слабовыраженные кислотные, либо нейтральные свойства. ИЭТ лежит в пределах pH 6-7,3.
В норме содержание альбуминов и глобулинов лежит в определенной пропорции – альбумино-глобулиновый или белковый коэффициент: К=А/Г1,5-2,3. Определение АГК имеет диагностическое значение, т.к. при патологиях оно меняется. Например, при инфекционных заболеваниях увеличивается содержание глобулина, АГК уменьшается; при патологии почек нарушается их фильтрационная способность, количество альбуминов уменьшается, следовательно, АГК также падает. Чтобы определить белковый коэффициент необходимо отнести содержание альбумина к содержанию глобулина.
Методы разделения (фракционирования) белков
1. Высаливание – разделение на основе различной растворимости альбуминов и глобулинов. Осаждение белков обычно производят сульфатом аммония (NH4)2SO4. В насыщенном растворе этого реактива осаждаются альбумины, а в полунасыщенном – глобулины.
2. Электрофорез – разделение белков при движении в электрическом поле за счет разности их заряда.
Основные белки сыворотки крови делятся на несколько фракций. Быстрее всех движутся к аноду альбумины – это гомогенная фракция. Глобулины делятся на 4 фракции: 1, 2, , [рис. альбуминов и 4-х глобулинов и как они движутся к аноду].
В крови определяется общий белок. Нормальное общее содержание белка, но изменено соотношение его фракций – диспротенемия. При инфекционных заболеваниях увеличивается содержание *-глобулиновой фракции. При заболеваниях почек снижается содержание альбуминовой фракции, но увеличивается содержание *2 и * глобулинов. Также наблюдается парапротеинемия – появление патологических белков, например при некоторых онкологических заболеваниях.
III. Проламины и глютелины. Это основные растительные белки. Они не растворяются ни в водных растворах, ни в свободном этаноле, но растворяются в 65% растворе этанола. По АК-составу присутствует глутамин (до 25%), пролин (до 15%). В кукурузе содержится зеин, в ячмене – гордеин, в пшенице – глиадин.
IV. Протеиноиды (склеропротеины). Они не растворяются ни в воде, ни в солевых растворах. Это фибриллярные белки опорных тканей. Входят в состав сухожилий, костной, хрящевой тканей и др. К ним относятся: кератины – белки волос, ногтей; коллагены – белки соединительной ткани; эластины – белки, входящие в состав связок. Особенностью АК-состава является повышенное содержание аланина, глицина, пролина. Имеется оксипролин. Эти белки составляют 25-33% от всех белков в организме.
Белковый состав крови
Функции белков крови:
1. поддерживают онкотическое давление (в основном за счет альбуминов);
2. определяют вязкость плазмы крови (в основном за счет альбуминов);
3. определяют устойчивость форменных элементов в кровотоке (предупреждают склеивание клеток крови между собой);
4. участвуют в поддержании КЩС (кислотно-щелочного равновесия), образуя белковую буферную систему;
5. транспортируют метаболиты, биорегуляторы, микроэлементы, ксенобиотики (в основном за счет альбуминов). Напр., тироксинсвязывающий белок транспортирует гормон тироксин (Т4);
6. участвуют в регуляции гемостаза, являясь компонентами свертывающей и противосвертывающей систем;
7. участвуют в реакциях иммунитета (γ-глобулины, комплемент);
8. являются резервом аминокислот.
Общий белок
В норме общий белок крови 65-85 г/л.
Общий белок – это сумма всех белковых веществ крови.
► Гипопротеинемия – снижение альбуминов. Причины:
1. дефицит аминокислот в организме (из-за нарушения поступления, низкобелковой диете, нарушении переваривания и всасывания);
2. усиление распада белков (голодание, повышение потребности в энергии и строительном материале при беременности и травме);
3. выведение белков из кровеносного русла: выход в ткани (экссудация, транссудация) либо из организма – выход в мочу при нарушении фильтрации почками;
4. нарушение белоксинтезирующей функции печени.
► Гиперпротеинемия может быть в двух вариантах:
а) парапротеинемия – появление патологических белков;
б) повышение за счет белковой фазы воспаления.
Альбумины
В норме 35-50 г/л.
Гипоальбуминемия – причины см. выше (гипопротеинемия). При снижении альбуминов ниже 30 г/л возникают отеки.
Гиперальбуминемия – при переливании альбуминов с лечебной целью и при сгущении крови (относительная гиперальбуминемия). Истинной не встречается.
Глобулины в норме 20-30 г/л
I. α1 -глобулины
α-антитрипсин – ингибирует трипсин, пепсин, эластазу, некоторые другие протеазы крови. Выполняет антивоспалительную функцию крови. Повышенный уровень антитрипсина характерен для острой фазы воспаления, поэтому он называется белком острой фазы.
α1-серомукоиды – гликопротеины сыворотки крови. Являются компонентами клеточных мембран и появляются в крови вследствие обновления кклеток. Обнаруживаются в печени в ответ на воспаление (в любом органе). Повышается содержание серомукоидов в ответ на воспаление и процессы распада (при деструктивных процессах).
α1-фетопротеин – фетальный белок. В норме в больших количествах во внутриутробном периоде. Концентрация у взрослого человека не более 15мг/мл. Уровень фетопротеинов используется как маркерна уровне внутриутробного развития. Также используется как онкомаркер – маркер рака печени. В организме плода выполняет важные функции: заменяет альбумин, защищает от избытка материнского эстрогена, участвует в развитии печени.
II. α2 -глобулины
α-макроглобулин – защищает функционирующие белки от протеолитических ферментов. Это белки острой фазы воспаления. Их концентрация увеличивается при потере альбуминовой фракции с мочей, а также в острую фазу воспаления.
Гаптоглобин – связывает и транспортирует свободный гемоглобин в клетки ретикулярной системы. Сберегает железо (Fe), обезвреживает гемоглобин. Снижается гаптоглобин при гемолизе, повышается – в острую фазу воспаления.
Церрулоплазмин выполняет ряд функций:
1) транспортирует ионы меди (II) – связывает и удерживает Cu++ в кровеносном русле;
2) катализирует окисление Fe2+ в Fe3+;
3) обладает противовоспалительным действием;
4) является антиоксидантом – обезвреживает активные формы кислорода и ПОЛ (перекисное окисление липидов).
Повышение церрулоплазмина – при остром воспалительном процессе, циррозе печени, заболеваниях печени воспалительного характера.
Понижение – при нарушении его синтеза в печени (а также наследственные факторы).
Болезнь Вильсона-Коновалова: церрулоплазмин не удерживается в крови, а выходит в ткани и с мочой, а также откладывается в прозрачных средах глаза.
III. β-глобулины
Трансферрин – белок, транспортирующий ионы Fe3+. Повышение трансферрина – при дефиците железа в организме. Понижение – при остром воспалительном процессе (!) или при нарушении функций печени. У пациентов с врожденной гипо- или атрансферринемией не удается вылечить анемию.
Гемопексин – связывает и транспортирует гем в клетки ретикулоэндотелиальной системы. Повышение гемопексина – при гемолизе. Понижение – при остром воспалении.
Фибриноген (норма 2-4 г/л) – компонент свертывающей системы крови. При формировании сгустка превращается в фибрин. Фибриноген содержится в плазме крови, а в сыворотке крови его нет. Гиперфибриногенемия – при острой фазе воспаления и тромботических заболеваниях. Гипофибриногенемия – при нарушении синтеза его в печени (развивается гипокоагуляция).
С-реактивный белок – реагирует с С-полисахаридом пневмококка, реагирует с полисахаридами многих бактерий, клеточных стенок чужеродных клеток. Эта реакция необходима для фагоцитоза, следовательно, С-реактивный белок обладает противовоспалительным действием, способствует фагоцитозу, обеспечивает взаимодействие клеток иммунной системы. В норме содержится в количестве 5 мг/л. Повышение концентрации – при бактериальной инфекции и неинфекционных воспалениях – растет в тысячи раз, поэтому его называют маркером острого воспаления.
IV. γ-глобулины (иммуноглобулины, антитела)
Повышение титра иммуноглобулинов:
Ig M – острый инфекционный процесс;
Ig G – хронический воспалительный процесс и после острого заболевания;
Ig A – секреторный иммуноглобулин поверхности слизистых оболочек;
Ig E – антитела аллергии;
Ig D – его функция неизвестна.
Гипергаммаглобулинемия характеризует острый бактериальный воспалительный процесс или иммунопатологию. Обеспечивается плазматическими клетками.
Гипогаммаглобулинемия характеризует подавление звена гуморального иммунитета (при лучевой болезни, иммунодефиците, истощении организма).
Качественные изменения заключаются в появлении парапротеинов (продуктов аномального синтеза иммуноглобулинов), патологии клеток иммунной системы (их опухоли).
Напр., криоглобулин (чувствительный к холоду) переходит в гель при температуре ниже 37ºС (это обратимый процесс). Он обуславливает холодовую аллергию.
Диспротеинемия— нарушение нормального соотношения фракций белков плазмы, встречается при многих заболеваниях, значительно чаще, чем изменение общего количества белка. Диспротеинемии обладают большой динамикой, связанной с фазой развития процесса, его длительностью и интенсивностью проводимых лечебных мероприятий.
Протеинемия — содержание в крови белков. У здорового человека в сыворотке крови содержится 7—8% белка, который состоит из фракций альбуминов и глобулинов, их соотношение называют альбумин-глобулиновым коэффициентом (см.). Количественное уменьшение белка (гипопротеинемия) наблюдается при длительном голодании, энтеритах, панкреатитах, нефротическом синдроме; увеличение белка (гиперпротеинемия) — при миеломной болезни и некоторых формах ретикулезов. Качественные изменения, т. е. изменения в соотношении белковых фракций крови (диспротеинемия), наблюдаются при нефротическом синдроме, поражении печени и т. д.
Протеинемия (протеин + греч. haima — кровь) — содержание в крови простых белков, к которым относятся альбумин и глобулины. Фибриноген и протромбин, принадлежащие к глобулиновым фракциям, рассматривают обычно отдельно от этой группы. В плазме крови человека в норме содержится 7—8% белка. Содержание альбуминов (см.) в плазме или сыворотке составляет 4—5%; содержание глобулинов (см.) — в среднем 2 — 2,5%. Соотношение альбумина к глобулинам выражается как 4 : 2 (см. Альбумин-глобулиновый коэффициент).
Нормальное количественное и качественное содержание белков называют эупротеинемней, количественное уменьшение белков — гипопротеинемией, увеличение— гиперпротеинемией. Наличие в плазме крови ложных (аномальных) белков называется парапротеинемией. Качественные изменения, т. е. изменения в соотношении белковых фракций, обозначают диспротеинемией.
При гипопротеинемии обычно наблюдаются уменьшение количества сывороточного альбумина (гипоальбуминемия) и относительное или абсолютное увеличение глобулинов. Основные причины гипопротеинемии: 1) недостаточное поступление или усвоение организмом белка; 2) потеря белка организмом; 3) повышенный распад белков; 4) поражение органов, образующих белки; 5) врожденные или наследственные факторы, обусловливающие уменьшение или отсутствие одной из белковых фракций. При нарушении резорбции аминокислот в пищеварительном тракте при таких заболеваниях, как спру, язвенный колит, поносы инфекционного происхождения, панкреатит, свищи кишечника, агастрический или анэнтерический синдром (после резекции желудка или удаления большого отрезка тонкого кишечника) и пр., кроме уменьшения общего количества белков за счет альбуминов, наблюдается увеличение α1, α2- и ү-глобулинов.
α-глобулин (некротический альбумин) увеличивается во всех случаях некроза или распада тканей.
Поскольку альбумин и частично глобулины (особенно α-фракции), а также фибриноген образуются в печени, поражение ее ведет к гипоальбуминемии и уменьшению α-глобулинов; ү-глобулины увеличиваются (циррозы печени, хронические гепатиты).
Существуют неясной этиологии врожденные или наследственные гипопротеинемии, при которых наблюдается уменьшение или отсутствие одной из белковых фракций. Гипогаммаглобулинемия может быть врожденной и приобретенной. Уменьшение ү-фракций наблюдается при нефротическом синдроме, амилоидозе, после травматического шока, при опухолях пищеварительного тракта и пр.
Врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия связана с недостаточной активностью ретикулоэндотелиальной системы и нарушением производства этого глобулина плазматическими клетками. Так как гамма-глобулин связан с образованием антител, при снижении или отсутствии его понижается сопротивляемость организма к инфекции.
Очень редко встречаются эссенциальная гипопротеинемия и анальбуминемия, при которых не удается найти какого-либо поражения внутренних органов. Причина возникновения их не выяснена.
Увеличение отдельных глобулиновых фракций зависит в основном от острых или
хронических инфекционно-воспалительных процессов, аллергических заболеваний и тканевого некроза, связанного с процессом распада и резорбции. Так, в случаях острого воспаления с преобладанием экссудативных процессов наблюдается снижение количества альбуминов и увеличение α-глобулинов и фибриногена. При хроническом воспалительном процессе снижается количество альбуминов и нарастает количество ү-глобулинов, что связано с образованием антител (защитный белок).
Общим содержанием белков плазмы определяется коллоидно-осмотическое давление крови, т. е. онкотическое давление. Почти 80% осмотического эффекта падает на сывороточный альбумин. Поэтому при гипоальбуминемии без компенсаторного увеличения содержания глобулинов осмотическое давление снижается и развиваются отеки. Кроме того, при гипопротеинемии нарушаются питание тканей, равновесие азотистого баланса, перенос питательных веществ к органам и тканям (особенно некоторых липоидов), снижаются иммунитет и сопротивляемость организма.
Парапротеинемия обычно сопровождается гиперпротеинемией (макроглобулинемия, миеломная болезнь, гиперглобулинемическая пурпура, криоглобулинемия).
Выявление качественных и количественных изменений белкового состава плазмы крови имеет большое значение для диагностики и лечения. При гипопротеинемии или уменьшении содержания одной какой-либо белковой фракции, кроме лечения основного заболевания, необходимо введение белков в виде плазмы или отдельных препаратов (гамма-глобулин, альбумин и пр.). См. также Кровь.
Клиническое значение
Физиологические изменения уровней трансферрина. Уровень трансферрина менее лабилен, чем железа в плазме крови. Концентрация трансферрина в крови, однако, быстро нарастает после приема некоторых контрацептивных препаратов, о чем следует помнить при оценке результатов обследований женщин. Даже у женщин, имеющих соответствующие норме тканевые резервы железа, содержание трансферрина в плазме крови увеличивается при беременности (приблизительно после 28й недели).
^ Патологические изменения уровнен трансферрина. Уровень трансферрина и ОРСЖ повышается при недостаточности железа, ио понижается при перегрузке им.
Уровень трансферрина и ОРСЖ понижается при хронических заболеваниях, связанных с низкой концентрацией железа в плазме крови. При нефротическом синдроме возможно понижение обоих показателей в связи с тем, что трансферрин теряется из организма с мочой.
При острых инфекционных заболеваниях содержание трансферрина и ОРСЖ не изменяется.
Таким образом, при неосложненной недостаточности железа снижение концентрации железа в плазме крови сопровождается увеличением уровня трансферрина и ОРСЖ. Анемия, не обусловленная недостаточностью железа, связала с низким уровнем ОРСЖ.
При сочетании недостаточности железа с анемией, сопровождающей хронические инфекционные заболевания, противоположные эффекты этих двух патологических состояний на концентрацию трансферрина затрудняют интерпретацию результатов определений этого параметра, а также измерений содержания железа.
Сниженные уровни церулоплазминаотмечаются при болезни Вильсона — Коновалова и болезни Менкеса. В первом случае это обусловлено нарушением процесса «нагрузки» апоцерулоплазмина медью вследствие мутации гена ATP7B. Во втором случае нарушен захват меди в кишечнике из-за мутаций гена ATP7A.
Концентрация церулоплазмина также возрастает при воспалительных процессах, травмах.
В ряде исследований отмечаются повышенные уровни церулоплазмина у больных шизофренией. В единственном на данный момент небольшом исследовании лиц с обсессивно-компульсивным расстройством также были отмечены повышенные уровни церулоплазмина.