Главный реактант острой фазы воспаления

Некоторые гуморальные реакции врожденного иммунитета по своему назначению аналогичны реакциям адаптивного иммунитета и могут рассматриваться как их эволюционные предшественники. Такие реакции врожденного иммунитета имеют преимущество перед адаптивным иммунитетом в быстроте развития, однако недостаток их заключается в отсутствии специфичности в отношении антигенов. Пару сходных по результатам реакций врожденного и адаптивного иммунитета мы рассмотрели выше в разделе, посвященном комплементу (альтернативная и классическая активация комплемента). Другой пример будет рассмотрен в данном разделе: белки острой фазы в ускоренном и упрощенном варианте воспроизводят некоторые эффекты антител.

Белки (реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секре- тируемых гепатоцитами. При воспалении продукция белков острой фазы изменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а при понижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспаления. Перечень белков острой фазы, относящихся к этим двум группам, представлен в табл. 2.25. Динамика и выраженность изменений сывороточной концентрации различных белков острой фазы при развитии воспаления неодинакова: концентарция С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р возрастает очень сильно (в десятки тысяч раз) — быстро и кратковременно (практически нормализуется к концу 1-й недели); уровни гаптоглобина и фибриногена возрастают слабее (в сотни раз) соответственно на 2-й и 3-й неделях воспалительной реакции. В данной главе будут рассмотрены только положительные реактанты, участвующие в иммунных процессах.

Таблица 2.25. Положительные и отрицательные реактанты острой фазы у человека

Окончание табл. 2.25

Согласно выполняемым функциям выделяют несколько групп белков острой фазы. К транспортным белкам относят преальбумин, альбумин, орозомукоид, липокалины, гаптоглобин, трансферрин, маннозасвязываю- щий и ретинолсвязывающий белки и т.д. Они играют роль переносчиков метаболитов, ионов металлов, физиологически активных факторов. Роль факторов этой группы существенно возрастает и качественно изменяется при воспалении. Другую группу образуют протеазы (трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы), активация которых необходима для формирования многих медиаторов воспаления, а также для осуществления эффекторных функций, в частности киллерной. Активация протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, металлопротеиназ) уравновешивается накоплением их ингибиторов. а2-Макроглобулин участвует в подавлении активности протеаз разных групп. Помимо перечисленных, к белкам острой фазы относят факторы коагуляции и фибринолиза, а также белки межклеточного матрикса (например, коллагены, эластины, фибронектин) и даже белки системы комплемента.

Пентраксины

Наиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белки семейства пентраксинов: в первые 2—3 сут развития воспаления их концентрация в крови повышается на 4 порядка.

Основа для выделения этого семейства белков — структурные особенности модуля, являющегося их обязательной составной частью. Пентраксиновый модуль представляет кольцевидный гомопентамер. Он состоит из 5 нековалентно связанных одинаковых субъединиц (рис. 2.43). Субъединица образована 206 аминокислотными остатками и имеет молекулярную массу около 20—23 кДа. Структура субъединицы стабилизируется дисульфидной связью, придающей ей форму глобулы, в которой преобладают р-слоистые структуры (примерно 50%), соединенные а-спирализированными участками (12%). Сердцевину каждого мономера образуют 2 антипараллельных p-слоя. Такие структуры обозначают термином «желатиновый рулет» (jelly roll).


Рис. 2.43. Строение представителя семейства пентраксинов C-реактивного белка. Пять доменов объединены нековалентными связями в кольцевую структуру и формируют молекулу C-реактивного белка. Лигандсвязывающие сайты содержат по 2 иона кальция

Выделяют 2 группы пентраксинов — короткие и длинные (рис. 2.44). К коротким, содержащим только пентраксиновые домены, относят 2 ост- рофазых реактанта — С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р. К длинным пентраксинам относят белки, содержащие С-концевой пентрак- синовый домен и N-концевой домен (тоже пятичленный, но имеющий другую структуру). Наиболее изучен в этой группе белок РТХ3 (пентраксин 3).

С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р образуются и секрети- руются гепатоцитами. Основной индуктор их синтеза — IL-6. Белок PTX3 вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпителиальные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через TLR, а также под действием провоспалительных цитокинов (например, IL-1p, TNFa). Концентрация пентраксинов в сыворотке резко возрастает при воспалении: С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р — с 1 мкг/мл до 1—2 мг/мл (т.е. в 1000 раз), РТХ3 — с 25 до 200—800 нг/мл. Пик концентрации достигается через 6—8 ч после индукции воспаления.

Для пентраксинов характерна способность связываться с самыми разнообразными молекулами. С-реактивный белок был впервые идентифи-


Рис. 2.44. Происхождение и функции пентраксинов: ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; PAMP — патогенассоциированные молекулярные паттерны («образы патогенности»)

цирован благодаря его способности связывать полисахарид С (Streptococcus pneumoniae), что и определило его название. Пентраксины взаимодействуют и с множеством других молекул: C1q, бактериальными полисахаридами, фосфорилхолином, гистонами, ДНК, полиэлектролитами, цитокинами, белками межклеточного матрикса, сывороточными липопротеинами, компонентами комплемента, друг с другом, а также с ионами Са2+ и других металлов. Для всех рассматриваемых пентраксинов существуют высокоаффинные рецепторы на миелоидных, лимфоидных, эпителиальных и других клетках. Кроме того, эта группа белков острой фазы обладает достаточно высоким сродством к таким рецепторам, как FcyRI и FcyRII.

Многочисленность молекул, с которыми взаимодействуют пентраксины, определяет широкое разнообразие их функций. Распознавание и связывание пентраксинами PAMP дает основание рассматривать их как вариант растворимых патогенраспознающих рецепторов (см. раздел 2.2). К наиболее важным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденного иммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплемента через C1q и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплемент- активирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает их своеобразными «протоантителами», частично выполняющими функции антител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивные антитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденном иммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/ макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксической активности по отношению к нейтрофилам.

Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксины регулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контроле апоптоза и элиминации апоптотических клеток.