Гусев цитокины и воспаление 2008
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова
Типовой патологический процесс системного воспаления (СВ) формируют несколько феноменов: системной воспалительной реакции (СВР), системной альтерации, истощения факторов антивоспалительной резистентности, дистресс-реакции нейроэндокринной системы, системного микротромбообразования. Это обстоятельство предопределяет создание мобильных интегральных критериев развития и прогноза критических осложнений СВ. Предлагаемые интегральные показатели отражают принципиальные уровни цитокинемии. В качестве дополнительных критериев целесообразно использовать значения уровней в крови кортизола, тропонина I и маркеров микротромбообразования. Всего в работе анализируется 36 клинико-лабораторных показателей плазмы крови, исследованных авторами в качестве перспективных критериев оценки СВ. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 15-23.)
Процесс системного воспаления (СВ) формируют несколько феноменов: первичная и вторичная системная альтерация, системная воспалительная реакция (СВР), дистресс-реакция нейроэндокринной системы, органная дисфункция, включая признаки аутогенной интоксикации, а также изменения состояния буферных систем антивоспалительной резистентности и функциональных резервов органных систем [1]. Реализация этих феноменов и их соотношение зависит от исходного состояния организма, сопутствующих средовых и генетических факторов риска развития СВ, также как и от эффективности проводимой интенсивной терапии при его развитии (рис. 1). Центральное место в этой системе принадлежит СВР. Воспалительная реакция при «классическом» воспалении (КВ) имеет два различных по задачам и механизмам уровня: 1-й — местный, очага воспаления, и 2-й — системный, своеобразная форма общего адаптационного синдрома [1]. При этом генерализация 1-го (базового) уровня специфична и атрибутна только для СВ. Патогенетическим ядром СВ является «воспалительная» микроциркуляция, а клиническими проявлениями — шоковые состояния, синдром полиорганной недостаточности (СПОН), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и некоторые другие реанимационные синдромы. В качестве клинико-лабораторных признаков СВ могут выступать критические значения цитокинемии, другие маркеры патологической активации эндотелия и сосудистых макрофагов (эндотелиоза), продукты внутрисосудистого кининогенеза, ДВС, внутрисосудистой активации лейкоцитов и системной активации тучных клеток. Относительно суррогатными проявлениями СВ являются проявления воспалительного процесса 2-го уровня: острофазный ответ, стресс-реакция нейроэндокринной системы, усиление лейкоцитопоэза и мобилизация лейкоцитарных депо. В то же время определенная степень выраженности некоторых этих механизмов типична для СВ. Уже сегодня можно говорить о сотнях молекулярных факторов, характеризующих только СВР, примеры которых представлены на рис. 2. При этом каждый из показателей в отдельности не способен целостно характеризовать этот ключевой феномен СВ. С учетом вышесказанного, методология исследования СВ, с нашей точки зрения, базируется на пяти пунктах:
- «Альтерация». Характеристика факторов локальной и системной альтерации, а также вторичной системной альтерации при развитии СВ.
- «Резистентность». Оценка факторов ре-зистент-ности, препятствующих системной альтерации и системного задействования базисных механизмов СВР.
- «Реакция». Оценка конкретных составляющих СВР с учетом фазы/стадии и других качественных характеристик СВ.
- «Дисфункция». Определение органных дисфункций и функциональных резервов отдельных органов и систем-мишеней СВ.
- «Предрасположенность». Анализ факторов риска по каждому из 4-х предыдущих пунктов: генетических, возрастных, средовых, преморбидных патологий.
Первые два пункта в настоящее время в целом разработаны недостаточно, кроме инфекционного фактора альтерации. Четвертый пункт разработан относительно хорошо посредством внедрения в клиническую практику ряда шкал (SAPS, SOFA, TRISS, MOD, APACHE-I, -II, -III и др.). В меньшей степени это относится к решению задачи прогноза СПОН, поскольку эти шкалы приоритетно направлены на констатацию факта полиорганной недостаточности (ПОН). Пятый пункт в значительной степени зависит от предыдущих пунктов и уточняет их. Третий пункт наиболее противоречив. Так, под понятием СВР выступают различные по своей сути провоспалительные механизмы. При этом проявления СВР динамичны, а изменения отдельных ее составляющих далеко не всегда синхронны. Кроме того, экспрессия показателей СВР характеризуется наличием «серой зоны» (зоны неопределенности), что снижает их прогностическую ценность. Ключевой задачей является разработка интегральных критериев СВР и установление на основе этого клинически значимых пороговых уровней СВР, отражающих трансформацию КВ в СВ. Речь идет об эталонных критериях, которые могли бы стать «центром кристаллизации» более простых, но и более доступных для массового использования критериев [4, 5, 8].
Для разработки критериев СВР решали следующие задачи:
- Выбор главного звена СВР, эталонного критерия, основанного на выраженности цитокинемии. Гиперсекреция цитокинов есть атрибутное свой-ство различного типа «воспалительных» клеток. При классическом воспалении основным источником цитокинов в крови являются лейкоциты и макрофаги воспалительного инфильтрата, а при СВ — тотально активированные эндотелиоциты и сосудистые макрофаги, что определяет более высокий уровень цитокинемии при СВ. В то же время, известная хаотичность изменений концентраций цитокинов в крови предопределяет необходимость исследования нескольких ключевых цитокинов для расчета уровня СВР (УР).
- Расчет интегрального показателя цитокинемии — коэффициента реактивности (КР) — основывался на исследовании в плазме крови 5 показателей: 4-х цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, TNF?) и острофазного CRP. В процессе исследования из этого реестра были исключены IL-1 как наименее информативный фактор, и острофазный ЛПСБ, не имеющий существенных преимуществ перед CRP. Всего для разработки метода вычисления КР было обследовано примерно 800 больных с различными патологиями [4, 8].
- Определение уровней биологической значимости каждого фактора, выраженных в виде индивидуальных индексов реактивности (ИР), с последующей их интеграцией в значения КР (табл. 1). Для этого руководствовались следующими принципами:
- Принцип функциональной асимметрии. Количество и диапазон ИР каждого фактора определялись с учетом их биологической и диагностической значимости. Для этого с помощью математической обработки полученных результатов линейным методом обучения распознавания образов была выявлена устойчивая стохастическая связь между уровнями исследуемых показателей и другими признаками СВР, признаками ПОН (шкалы SOFA, APACHE-II, MOD) и другими осложнениями СВ.
- Принцип фокусировки. Для каждого показателя, исходя из характера распределения и биологической значимости, определены дозовые диапазоны, которые полуколичественно выразили в виде определенных значений ИР для каждого параметра в отдельности. Затем посредством определения суммы 3-х максимальных значений ИР из 5-ти (2 наименьших ИР игнорировались) вычисляли КР (шкала: 0-16 баллов). Таким образом, у двух больных с общим диагнозом в формировании КР могут участвовать различные, но наиболее информативные в каждом конкретном случае, показатели.
- Принцип единой точки отчета. В каждом от-дельном случае за нулевое значение ИР принимали диапазон концентрации, не превышающий предельно допустимых значений нормы (ПДЗ) соответствующего фактора. Такой принцип позволил унифицировать выбор исходной точки, избежать привязки к конкретным методическим условиям и четко дифференцировать данные, отличающиеся от нормальных значений. За исходный уровень сравнения принимали ПДЗ показателей практически здоровых людей в возрасте 18-50 лет. Были установлены следующие ПДЗ: для IL?1, IL-6, IL-10 — 5 пг/мл,для TNF? — 8 пг/мл;для IL-8 — 10 пг/мл; для CRP — 1 мг/дл. Превышение ПДЗ отмечали у двух практически здоровых людей из 50 обследованных (IL-8 — 12,0 пг/мл и TNF? — 9,7 пг/мл).
- Принцип относительности включения показателей в КР определяется, в перспективе, возможностью взаимозаменяемости маркеров СВР, сопоставимых по биологической значимости, возможностью сокращения (до 3-х) или, при необходимости, увеличения числа показателей, формирующих КР, в зависимости от требований к точности вычисления при сохранении общего принципа — суммирования трех наибольших значений ИР.
- Расчет на основе значений КР качественных уровней реактивности (УР) для анализа значимости СВР у конкретного больного. Для принятия клинического решения врачу удобно руководствоваться значениями выраженности СВР, характеризующими определенные качественные состояния. В этих целях диапазон значений КР (0-16) подразделялся на шесть УР (0-5), биологический смысл которых применительно к острому СВ кратко изложен в табл. 2.
- Интегрированность показателей СВР с критериями других феноменов СВ. Эффективность использования критериев многократно увеличится при их кооперации друг с другом, особенно при использовании информационных технологий, ассоциированных с компьютерными сетями [2, 6]. В связи с этим, в качестве потенциальных дополнительных критериев в различных интегральных схемах могут выступать значительное число факторов, эффективность некоторых из них протестирована в наших исследованиях (табл. 3).
Сравнительный анализ отдельных критериев СВ
Ключевые слова: ССВР, системное воспаление, цитокины, СПОН.
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев, Л.Н. Юрченко
Обосновывается представление о системном воспалении (СВ) как о типовом патологическом процессе, по ряду параметров отличающемся от классического воспаления: наличием феномена системной альтерации, качественно иным характером системного воспалительного ответа, отсутствием протективных свойств, наличием характерных фаз развития, высокой вероятностью развития критических состояний даже в условиях проведения интенсивной терапии. Предлагается классификация фаз острого СВ: развитие, первичный и вторичный флогогенный удар (фаза не атрибутна), депрессивная (фаза не атрибутна) и разрешение. Анализируются основные варианты взаимоотношения факторов системной альтерации и антивоспалительной резистентности: «прорыв», «продавливание», «застревание» (для хронического СВ). Клиника острого СВ проявляется в виде того или иного состава комплекса реанимационных синдромов (различных мультисиндромов). По мнению авторов, рассмотрение СВ с позиции частного синдрома (Системной воспалительной реакции) является тупиковым направлением в изучении проблемы расшифровки патогенеза СВ и не способствует разработке новых комплексных критериев прогноза и ранней диагностики развития критических состояний. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 4. С. 9-21.)
Ключевые слова: СВР, системное воспаление, типовой процесс.
Прошло уже более 15 лет после введения в медицинскую практику нового понятия — синдром системной воспалительной реакции (ССВР/SIRS), рассматриваемого ныне как ключевое патогенетическое звено сепсиса и других критических состояний, ассоциированных с развитием синдрома полиорганной недостаточности/дисфункции (СПОН) — основной причины гибели пациентов отделений интенсивной терапии. Четыре критерия ССВР были утверждены на согласительной конференции ACCP/SCCM в Чикаго в 1991 г. При этом для диагностики синдрома необходимо проявление двух или более признаков: 1) температура>=38°С или<=36°С; 2) частота сердечных сокращений>=90/мин;3) частота дыхания > 20/мин или гипервенти-ля-ция (РаСО2 <= 32 мм. рт. ст.); 4) лейкоциты крови > 12×109/мл или < 4×109/мл, или незрелых форм > 10% при наличии очага инфекции, тяжелого некроза или травмы [5]. Между тем в последние годы в литературе стали появляться аналитические статьи, подчеркивающие низкую степень чувствительности и специфичности критериев ССВР к развитию критических состояний и необходимость формулирования новых представлений о природе и патогенетической роли системного воспаления [10]. Так, остается без ответа много вопросов, в частности: каким образом патогенетические процессы, отражаемые критериями ССВР, могут явиться причиной или движущей силой критического состояния? В чем принципиальная разница между ССВР и синдромом компенсаторной антивоспалительной реакции (CARS) [4], при котором также выявляются признаки ССВР? Почему СПОН может развиваться на фоне купирования признаков ССВР? Нужно ли признавать наличие ССВР при развитии острых респираторных вирусных инфекций? Где границы использования критериев ССВР, если некоторые авторы переносят их даже на физиологическую беременность [7] и другие физиологические процессы? Можно ли диагностировать ССВР при отсутствии первичного очага воспаления? В чем принципиальные различия между ССВР и общим адаптационным синдромом, который может в определенных случаях приобретать патологические формы? Где протоколы патогенетической терапии ССВР, соответствующие критериям доказательной медицины? В чем заключается общая патогенетическая основа острых, подострых и хронических вариантов СВР-зависимых патологий, учитывая неэффективность использования критериев ССВР при хронических заболеваниях, даже при очевидной роли СВР в их патогенезе? В настоящее время известны многие десятки, если не сотни, молекулярных факторов, в той или иной степени характеризующих развитие СВР, но это существенным образом не способствовало ревизии более чем относительных критериев ССВР. Кроме того, все эти многочисленные факторы, как потенциальные критерии СВР, не систематизированы, исходя из их патогенетической роли и клинического значения.
Основную причину сложившихся противоречий мы видим в том, что синдромальная модель является, прежде всего, клиническим отражением ограниченного числа частных патогенетических механизмов, но не позволяет системно рассмотреть патогенез мультисиндромальной (комплексы реанимационных синдромов и другие) клиники системного воспаления (СВ).
Прежде чем сформулировать свою позицию по проблеме ССВР, обратимся к официальному определению синдрома: «Синдром — это состояние, развивающееся как следствие заболевания и определяющееся совокупностью клинических, лабораторных, инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать его и отнести к группе состояний с различной этиологией, но общим патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению, зависящих вместе с тем и от заболеваний, лежащих в основе синдрома» (утверждено приказом МЗ РФ от 22.01.2001 г. № 12). Синдромальная модель отражает некое общее звено патогенеза многих заболеваний, а именно:
нарушения в определенной системе (например, ДВС-синдром), органе (ОРДС/ARDS, синдром общемозговых расстройств) или нескольких органах (СПОН);
последствия воздействия типового причинного фактора (краш-синдром);
вариант системного метаболического нарушения (синдром гиперметаболизма);
наличие частного патогенетического механизма (сладж-синдром и синдром протекания капилляров);
сочетание нескольких частных механизмов с формированием конкретного патогенетического фактора патогенеза (метаболический стресс-синдром).
Специалисту в области медицины критических состояний нетрудно заметить, что все приведенные в качестве примеров синдромы и клинические состояния связаны с ССВР и могут интегрироваться друг с другом в мультисиндромы различного состава. Может ли ССВР стать эффективной основой для формирования моделей этих мультисиндромов? Мы полагаем, что нет, но обозначенную проблему можно разрешить при рассмотрении СВ как типового патологического процесса, включая его теоретические, методологические и методические (прикладные) аспекты [1, 2, 3]. С позиций этой концепции, сущностью СВ является генерализация факторов альтерации и, соответственно, той составляющей программы воспаления, которая предназначена для реализации в очаге воспаления (местно), но не за его пределами, включая активацию системы гемостаза, комплемента, эндотелиоцитов, тучных клеток, лейкоцитов и т. д. Системная реализация этих взаимосвязанных механизмов в интраваскулярной и параваскулярной среде является ключевым фактором развития микроциркуляторных расстройств, лежащих в основе СПОН, и шоковых состояний различной природы. В широком смысле СВР в качестве ведущего, но далеко не единственного патогенетического звена СВ, могут характеризовать уже сегодня многие десятки показателей различных систем организма. В настоящее время, как нам представляется, критерии ССВР нельзя рассматривать в качестве эталонного показателя СВР.
Основным постулатом концепции является выделение СВ в самостоятельную разновидность типового патологического процесса, имеющего ряд принципиальных отличий от процесса «классического» воспаления (КВ). При этом КВ также имеет не только локальную, но и системную составляющую в виде особого варианта общего адаптационного синдрома. Следовательно, дифференцировать СВ от КВ можно не по наличию или отсутствию СВР, а исходя из особых качественных характеристик СВР, как и проявлений других атрибутных феноменов СВ, о которых речь пойдет далее.
Как известно, в целом КВ является ответом организма на местное повреждение с целью локализации повреждающего фактора (инфекции и др.), его ликвидации с последующей репарацией или рубцеванием поврежденной ткани. Общие местные признаки классического воспаления: гиперемия, отек, боль, нарушение функции поврежденной ткани, — отражают, прежде всего, внешние проявления этого сложного и разнообразного процесса. В то же время, они могут использоваться в качестве критериев многих заболеваний и отдельных синдромов. Между тем, понятие «воспалительный синдром» лишено практического смысла, если под ним не понимать более конкретное состояние. Процесс КВ можно подразделить на два уровня: первый, или базисный (местный уровень очага воспаления), и системный. Местный уровень интегрирует биологически наиболее агрессивные механизмы, а именно «воспалительную» перестройку микроциркуляции, эффекты фагоцитов и экспрессию других флогогенных механизмов, фабулой которых является гнойное расплавление ткани (табл.). Триггерами для включения механизмов первого (базисного) уровня воспаления являются истинные или потенциальные, а иногда и мнимые (имитирующие) факторы повреждения. Непосредственными факторами альтерации, распознаваемыми сенсорными структурами программы воспалительного процесса, являются микробные антигены, аллергены, аутоантигены и аллоантигены, а также многие продукты тканевого распада, инородные тела, локальный ацидоз и некоторые другие изменения гомеостаза.
Как правило, факторы повреждения (например, микробные эндотоксины, продукты распада коллагена) активируют сразу несколько структурных составляющих программы воспаления, к которым можно отнести: плазменные системы комплемента и гемостаза, эндотелиоциты 2-го типа посткапиллярных венул (ПКВ), мастоциты и мигрирующие в очаг воспаления лейкоциты. В то же время, выраженная активация любого звена может вовлечь всю систему воспалительной реактивности в целом, поскольку все они взаимосвязаны и действуют в рамках единого процесса, что и определяет высокую чувствительность развития воспаления к альтерации любой природы (рис. 1).
Регуляторными посредниками для этой взаимообразной активации служат эйкозаноиды, биогенные амины, продукты активации систем гемостаза и комплемента, некоторые свободные радикалы и многие другие медиаторы воспаления. Особое место среди них занимает цитокиновая сеть, которая контролирует практически все процессы развития иммунной и воспалительной реактивности. Генерализация цитокинов из очага воспаления в системный кровоток является одним из лимитирующих факторов, подключающих второй, внешний по отношению к очагу воспаления, или системный уровень воспалительного процесса. Он активируется при определенной степени выраженности и декомпенсации механизмов первого (базового) уровня и направлен на решение двух основных задач: а) поддержку воспалительной реакции в очаге воспаления посредством усиления притока на его территорию лейкоцитов, энергетических и строительных субстратов, плазменных факторов, потребляемых в очаге воспаления; б) сохранение относительного постоянства внутренней среды организма. Механизм реализации этой, в целом протективной для организма, системной составляющей воспалительного процесса — развитие особого варианта стресс-реакции, приоритетно направленной на решение не внешней, но внутренней проблемы. Универсальными механизмами стресса [9] и в данном случае являются активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, симпатической нервной системы, усиление основного обмена при активизации на уровне организма метаболических циклов: глюкозо-аминокислотного (аланинового), глюкозо-молочнокислого, глюкозо-жирнокислотного (цикл Рендела), умеренная склонность к гиперкоагуляции и выход нейтрофилов из сосудистого депо (эффект катехоламинов). Специфические особенности «воспалительного стресса» — нейромышечная астения и психастения (парадоксальный астеновегетативный стресс), склонность к централизации кровообращения, уменьшение теплоотдачи, лихорадка, острофазный ответ печени, угнетение эритропоэза при активации лейкоцитопоэза в костном мозге, в некоторых случаях развитие генерализованного иммунного ответа. Каждый уровень воспалительной программы, выполняя свою роль, служит единой цели, и они взаимно дополняют друг друга, но их молекулярно-генетические механизмы не тождест-венны. Действия этих протективных механизмов, впрочем, как и практически любых других, могут иметь и побочные проявления. Разумеется, и процессы 2-го (системного) уровня, которые, прежде всего, и отражают известные критерии ССВР, также имеют свои побочные эффекты, не выходя за рамки развития КВ.
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья