Хроническое мононуклеарное воспаление патогенез

Что такое мононуклеоз инфекционный? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александров П. А., инфекциониста со стажем в 11 лет

Определение болезни. Причины заболевания

Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова, железистая лихорадка, «поцелуйная болезнь», болезнь Пфейера) — острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, который поражает циркулирующие В-лимфоциты, нарушая клеточный и гуморальный иммунитет. Клинически характеризуется синдромом общей инфекционной интоксикации различной степени выраженности, генерализованнной лимфаденопатией, тонзиллитом, увеличением печени и селезенки и выраженными специфическими изменениями гемограммы.

Этиология

Заболевание впервые описано в 1884 году Филатовым и в 1889 году Пфейером. В 1964 году выделен возбудитель болезни (Майкл Энтони Эпштейн и Ивонна Барр).

Вирус относится к царству вирусов, семейству герпесвирусов, подсемейству гамма-вирусов, вид — вирус Эпштейна-Барр (4 тип). Является В-лимфотропным вирусом, имеющим сродство и тропность к СД-21. Содержит двухцепочечную ДНК, нуклеокапсид заключён в липидсодержащую оболочку. Содержит несколько главных антигенов — капсидный (VCA), ядерный (EBNA), ранний (EA), мембранный (MA). Может длительно (пожизненно) персистировать в организме. Играет этиологическую роль в развитии лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы у лиц с ослабленным иммунитетом (преимущественно у жителей Африканского континента). Вирус малоустойчив к действию температуры свыше 60℃, ультрафиолетовому излучению, дезинфицирующим средствам, малоустойчив к действию низких температур и высушиванию.

Эпидемиология

Источник инфекции — больной человек манифестными и стертыми формами заболевания, но преимущественно — вирусоносители, не имеющие никаких явных признаков заболевания (как клинически, так и лабораторно).

Механизмы передачи:

1. воздушно-капельный (аэрозольный);
2. контактный (посредством слюны — «болезнь поцелуев»);
3. гемоконтактный (парентеральный, половой);
4. вертикальный (трансплацентарный).

Вирус может выделяться до 18 месяцев после первичного инфицирования, преимущественно со слюной, далее возможность выделения значительно снижается и зависит от конкретных условий, в которых происходит жизнедеятельность организма инфицированного (заболевания, травмы, приём препаратов, снижающих иммунитет). Максимальная частота инфицирования приходится на возраст 10-18 лет, причём чем ранее оно происходит (за исключением раннего детского возраста), тем менее выраженные клинические проявления соответствуют проявлению заболевания. Повышение заболеваемости происходит в зимне-весенний период и связано как со снижением общей резистентности организма, сплоченностью коллективов, так и в значительной степени с повышением гормонального фона и романтического влечения молодых людей. К 25 годам маркеры инфицирования вирусом имеют более 90% населения планеты (т. е. являются ВЭБ-инфицированными), причём подавляющее большинство без каких-либо явных проблем со здоровьем, что, по-видимому, следует считать абсолютно нормальным состоянием человеческого организма соответствующих возрастных категорий. Иммунитет стойкий (защищает от повторных заражений и обострений), летальность низкая.

Симптомы инфекционного мононуклеоза

Инкубационный период от 4 до 15 дней, по некоторым данным — до 1 месяца.

Характерные синдромы:

• общей инфекционной интоксикации;
• органных поражений (генерализованная лимфаденопатия);
• тонзиллита (является главным при типичной форме заболевания);
• гепатолиенальный (увеличение печени и селезёнки);
• изменения гемограммы (синдром «мононуклеоза»);
• экзантемы (чаще при использовании антибиотиков);
• нарушения пигментного обмена (желтуха);
• госпитальной абстиненции.

Начало заболевания постепенное (т. е. основной синдром появляется позже 3-х суток от начала клинических проявлений). Постепенно появляется и нарастает лихорадка с повышением температуры тела до 38-39 ℃, продолжающаяся до 3-х недель и более, слабость, отсутствие аппетита. Миалгии не характерны. Симметрично увеличиваются лимфоузлы разных групп, преимущественно заднешейные, переднешейные, затылочные, у некоторых больных также вовлекаются подмышечные, локтевые, паховые, внутрибрюшные (мезаденит). Характерной особенностью является их малоболезненность, мягкоэластичность, отсутствие изменений покрывающей покровной ткани. Увеличение размеров сохраняется до 1 месяца и более и зачастую приводит к значительным дифференциально-диагностическим трудностям. После определенного начального периода в типичных случаях развивается острый тонзиллит (лакунарный, язвенно-некротический) с обильными белыми, грязно-серыми творожистыми налётами, легко крошащимися и снимающимися шпателем и растираемыми на стекле. Боли в горле носят умеренный характер.

В некотором проценте случаев развивается периорбитальный отёк, проявляющийся двусторонним преходящим отёком век. Практически всегда происходит увеличение селезёнки, которая характеризуется гладкостью, эластичностью, чувствительностью при пальпации. Достигая иногда больших размеров, селезенка может разорваться. Нормализация её величины происходит не ранее 4 недель от начала болезни, может затягиваться на несколько месяцев. С чуть меньшей частотой происходит и увеличение печени, сопровождающееся нарушением её функции и развитием гепатита различной степени выраженности (доброкачественного течения).

При неверном истолковании симптоматики и применении антибиотиков аминопенициллинового ряда в 70-80% появляется сыпь (может быть пятнистая, пятнисто-папулёзная, ярко-красная, с тенденцией к слиянию, различной локализации, без явной этапности появления). При инфицировании в раннем детском возрасте течение заболевания обычно асимптомное или малосимптомное и чаще проходит под маской лёгкого ОРЗ.

При адекватном иммунном ответе течение заболевания обычно доброкачественно и заканчивается формированием вирусоносительства, при полном отсутствии симптоматики и лабораторных изменений. В редких случаях врожденных или приобретенных иммунодисфункций, иммунодепрессивных заболеваний, приёме цитостатических препаратов может формироваться или развиваться по типу реактивации т. н. «хронический мононуклеоз», протекающий циклично с периодами обострений и ремиссий. В клинической картине данного заболевания фигурируют практически все синдромы острого процесса, но являются гораздо менее выраженными, чаще при отсутствии тонзиллита и выхода на первый план абстинентного синдрома. Ввиду того, что данное состояние не является самостоятельным заболеванием, а лишь следствием имеющегося основного иммунопатологического процесса, его следует подразумевать не как мононуклеоз, а хроническую активную Эпштейн-Барр вирусную инфекцию и соответственно подходить к обследованию и лечению с учётом этой позиции.

Доказана возможность трансплацентарной передачи ВЭБ при первичном инфицировании у беременных и развитие врождённой ВЭБ-инфекции у новорожденного, проявляющейся в виде полиорганного поражения внутренних органов, частота и тяжесть в зависимости от сроков.

Патогенез инфекционного мононуклеоза

Входные ворота — слизистая оболочка ротоглотки и верхних дыхательных путей. Размножаясь в клетках эпителия, вирус вызывает их разрушение, далее происходит выброс в кровь новых вирионов ВЭБ и медиаторов воспаления, что обуславливает вирусемию и генерализацию инфекции, в т. ч. накопление вируса в лимфоидной ткани ротоглотки и слюнных железах, развитие интоксикационного синдрома. Ввиду тропности ВЭБ к СД-21 B-лимфоцитов, вирус внедряется в них, однако не разрушает, а заставляет пролиферировать, т. е. действует как В-клеточный активатор. Развиваются нарушения клеточного и гуморального иммунитета, что ведет к выраженному иммунодефициту, в результате чего происходит наслоение бактериальной флоры (гнойный тонзиллит). С течением времени активируются Т-лимфоциты (СД-8), обладающие супрессорной и цитотоксической активностью, появляются атипичные мононуклеары, что приводит к угнетению вируса и переходу заболевания в фазу неактивного носительства. ВЭБ обладает рядом свойств, позволяющих ему в определенной мере ускользать от иммунного ответа, что особенно ярко проявляется при хронической активной инфекции.

В некоторых случаях при дефектной (отсутствии, неполной) Т-реакции пролиферация В-лимфоцитов приобретает неконтролируемое течение, что может привести к развитию лимфопролиферативного заболевания (лимфомы).

Классификация и стадии развития инфекционного мононуклеоза

1. По клинической форме:

а) типичная;

б) атипичная;

• желтушная (при развитии выраженного поражения печени);
• экзантемная (при применении антибиотиков аминопенициллинового ряда);
• специфическая (выпадение одного из синдромов, например, полное отсутствие тонзиллита);
• стёртая (маловыраженная клиника);
• бессимптомная (полное отсутствие клинической симптоматики);

2. По течению:

• неосложненный;
• осложненный;

3. По степени тяжести:

• легкая;
• средняя;
• тяжелая (токсическая).

Осложнения инфекционного мононуклеоза

а) специфические

• разрыв селезенки (бывает редко при значительном увеличении селезёнки и ударах этой области);
• синдром Дункана (редкий Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, проявляется рецидивирующими мононуклеозоподобными симптомами, сопровождаемыми развитием гепатита, нефрита, гемофагоцитарным синдромом, интерстициальной пневмонией, гемоваскулитом. Чаще всего при прогрессировании заканчивается летально);

б) неспецифические

• асфиксия у детей (при надгортанном стенозе и резком увеличении лимфоидного кольца ротоглотки);
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• энцефалит, менингоэнцефалит;
• синдром Гийена-Барре (аутоиммунный полиневрит);
• паралич Бэлла (мимической мускулатуры);
• лимфомы (лимфома Беркитта — наиболее частая опухоль у детей Африканского региона, связанная с ВЭБ, неходжкинские лимфомы, болезнь Ходжкина);
• назофарингеальная карцинома.

Диагностика инфекционного мононуклеоза

Лабораторная диагностика

• развернутый клинический анализ крови (вначале лейкопения, затем гиперлейкоцитоз, абсолютная и относительная нейтропения, лимфоцитоз, моноцитоз. Характерна небольшая преходящая тромбоцитопения. Наиболее специфичным признаком заболевания является появление атипичных мононуклеаров — это измененные крупные Т-лимфоциты с дольчатым ядром. Диагностическим считается их количество 10% и более);
• общеклинический анализ мочи (изменения малоинформативны, указывают на степень интоксикации);
• биохимические анализы крови (повышение АЛТ и АСТ, иногда — общего билирубина. Следует понимать, что повышение АЛТ и АСТ является частью проявления заболевания и не всегда плохо — это защитная реакция организма, проявляющаяся в усилении энергетической продукции);
• серологические реакции (наибольшее значение в современной практике имеют методы выявления антител различных классов к антигенам ВЭБ методом ИФА и нуклеиновых кислот самого возбудителя в реакции ПЦР (крови!). Особо стоит отметить, что обнаружение лишь антител класса G к ядерным, капсидным и ранним протеинам вируса при отсутствии антител класса М (и тем более характерных клинических и общелабораторных признаков ВЭБ-инфекции) не является причиной для постановки диагноза активной (персистирующей) ВЭБ-инфекции и назначения дорогостоящего лечения, чем грешат многие недобросовестные «дельцы» от медицины. Используемые ранее методы, основанные на реакциях агглютинации, таких как реакция Гофф-Бауэра, ХД/ПБД (Хенгенуциу-Дейхера/Пауля-Буннеля-Давидсона) в настоящий момент не используются в цивилизованном мире как малоинформативные, трудоёмкие и низкоспецифичные, оставляя нам лишь наследие в виде красивых звучных названий.

Лечение инфекционного мононуклеоза

Место и лечебно-охранительный режим зависят от степени тяжести процесса и наличия или отсутствия осложнений. Больные с лёгкими формаами заболевания вполне могут проходить лечение дома, средней тяжести и более тяжелые — в инфекционном стационаре, по крайней мере, до нормализации процесса и появления тенденций к выздоровлению.

Показано назначение стола № 15 (общий стол) при лёгких формах или № 2 по Певзнеру (жидкая и полужидкая молочно-растительная пища, не содержащая экстрактивных веществ, богатая витаминами, мясные нежирные бульоны и т. п.), обильное питьё до 3 л/сут. (теплая кипяченая вода, чай).

Рекомендовано ограничение физической активности (при тяжёлых формах — строгий постельный режим).

Достаточно дискутабельным является вопрос о специфическом воздействии на ВЭБ при остром заболевании. Этиотропная терапия показана лишь больным средней (с тенденцией к затяжному течению и осложнениям) и выраженной формами заболевания. Ввиду того, что её возможности достаточно ограничены отсутствием высокоэффективного средства прямого противовирусного действия (применяются препараты на основе ацикловира и производных, оказывающих лишь частичное влияние на ВЭБ) и нередким развитием герпесвирусного гепатита, их назначение должно быть взвешено и обосновано в каждом конкретном случае. Применение иммуномодуляторов в разгар заболевания следует считать нецелесообразным, т. к. их действие является неспецифичным, малопрогнозируемым и при развитии иммунопатологического гиперпролиферативного процесса при ВЭБ-инфекции может привести к непредсказуемым последствиям. Напротив, в фазе выздоровления их приём может ускорить процесс возвращения иммунного гомеостаза в нормальное русло.

При развитии бактериальных осложнений (тонзиллит) показан приём антибиотиков (исключая аминопенициллиновый ряд, сульфаниламиды, левомицетин, т. к. могут вызвать развитие высыпаний, угнетают кроветворение). В некоторых случаях их назначение может быть оправдано при выявлении резчайшего иммунодефицита (абсолютная нейтропения) даже при отсутствии явного гнойного процесса.

Патогенетическая терапия включает все основные звенья общего патопроцесса: снижение повышенной температуры тела, поливитамины, гепатопротекторы по показаниям, дезинтоксикация и т. п.

При тяжелых формах возможно назначение глюкокортикостероидов, проведение комплекса реанимационных мероприятий.

Прогноз. Профилактика

За переболевшими инфекционным мононуклеозом устанавливается медицинское наблюдение сроком 6 месяцев (в случаях тяжелого течения — до 1 года). В первый месяц каждые 10 дней показан осмотр инфекциониста, сдача клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, АЛТ. Далее при нормализации показателей осмотр раз в 3 месяца до окончания срока наблюдения, включая анализы крови, 2-кратное тестирование на ВИЧ и УЗИ органов брюшной полости в конце периода наблюдения.

В связи с риском развития осложнений требуется ограничение физической активности, занятий спортом на срок до 6 мес. (в зависимости от тяжести перенесенного заболевания), запрет на выезд в страны и регионы с жарким климатом до 6 мес. (в зависимости от данных лабораторных тестов).

В плане профилактики первичного инфицирования и развития хронического заболевания (учитывая всеобщий характер инфицированности) можно рекомендовать лишь ведение здорового образа жизни, исключение употребления наркотиков и рискованного сексуального поведения, занятие физкультурой и спортом.

Специфической профилактики не существует, ведутся эксперименты с вакциной.

Список литературы

• Александрова Н. В. Иммуно-патогенетические аспекты ВЭБ-инфекции у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук /Н. В. Александрова. — СПб., 2002.-24 с.
• Антонов В. С. Автоматизация гематологического анализа. Интерпретация показателей гемограммы / В. С. Антонов, Н. В. Богомолова, А. С. Волков. Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 2008. — 200 с.
• Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и подростков / В.Е. Поляков и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни 1998. — № 5. -С. 50-54.
• Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков. СПб. — 2006. — 302 с.
• David A. Persistence of Epstein-Barr Virus Origins of Associated Lymphomas / David A. Thorley–Lawson, Ph. D. // N. England J Med. 350. 2004
• Paul G. Murray and Lawrence S. Yong. Epstein-Barr Virus infection: basis malignancy and potencial for therapy / G. Paul // ISSN, November. 2001
• Jeffrey I. Cohen. Optimal Treatment for Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease. Pediatr Transplant. 2009 Jun; 13(4): 393–396
• Hem C. Jha, Yonggang Pei, Erle S. Robertson. Epstein–Barr Virus: Diseases Linked to Infection and Transformation. Front Microbiol. 2016; 7: 1602