Иммунология воспаления роль цитокинов
Иммунная система регулируется растворимыми медиаторами, которые называются цитокинами. Эти белки низкой молекулярной массы продуцируются фактически всеми клетками врожденной и адаптивной иммунной систем и в особенности CD4+-Т-клетками, которые регулируют многие эффекторные механизмы. Важным функциональным свойством цитокинов является регуляция развития и поведения клеток-эффекторов иммунной системы.
Некоторые цитокины непосредственно влияют на синтез и работу других цитокинов. Чтобы проще представить, как работают цитокины, сравним их с гормонами — химическими посредниками эндокринной системы. Цитокины служат химическими медиаторами в пределах иммунной системы, хотя также взаимодействуют с определенными клетками других систем, включая нервную. Таким образом, они участвуют в поддержании гомеостаза.
При этом они играют значительную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и в некоторых случаях могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов.
Регулируемые определенным цитокином, должны экспрессировать рецептор к этому фактору. Позитивная и/или негативная регуляция клеточной активности зависит от количества и типа цитокинов, к которым чувствительна клетка, а также от повышения или снижения экспрессии цитокиновых рецепторов. В норме в регуляции врожденных и приобретенных иммунных ответов задействован комплекс этих методов.
История цитокинов
Активность цитокинов открыли в конце 1960 г. Первоначально предполагали, что они служат факторами амплификации, действующими антигензависимо, повышая пролиферативные ответы Т-клеток И.Джери (l.Gery) и соавторы впервые показали, что макрофаги высвобождали митогенный фактор тимоцитов, названный ими лимфоцитактивирующим фактором (LAF). Этот взгляд радикально изменился, когда обнаружили, что надосадочная жидкость мононуклеаров периферической крови, стимулированных митогеном, вызывает длительную пролиферацию Т-клеток в отсутствие антигенов и митогенов.
Вскоре после этого выяснилось, что для изоляции и клональной экспансии линий функциональных Т-клеток может использоваться фактор, продуцируемый самими Т-клетками. Этому фактору, полученному из Т-клеток, разные исследователи давали разные названия; наиболее известное среди них — Т-клеточный фактор роста (TCGF). Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, назвали лимфокинами, а продуцируемые моноцитами и макрофагами — монокинами.
Результаты исследования клеточного источника лимфокинов и монокинов, в конечном счете, выявили, что эти факторы не были продуктами исключительно лимфоцитов или моноцитов/макрофагов, что осложнило понимание вопроса. Таким образом, как общее название этих гликопротеиновых медиаторов был принят термин «цитокин».
В связи с необходимостью выработки соглашения, регулирующего определение факторов, полученных из макрофагов и Т-клеток, в 1979 г. была создана международная рабочая группа, которая занималась разработкой их номенклатуры. Поскольку цитокины передавали сигнал от лейкоцита к лейкоциту, был предложен термин «интерлейкин» (IL). Макрофагальному фактору LAF и Т-клеточному фактору роста дали названия ин-терлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-2 (IL-2) соответственно. На сегодняшний день исследовано 29 интерлейкинов, и число их будет, несомненно, возрастать, поскольку продолжаются попытки идентифицировать новых представителей этого семейства цитокинов.
По мере приобретения новых знаний о функциональных свойствах цитокинов в термины, первоначально предназначенные для определения их функций, стали вкладывать более широкий смысл. Об этом свидетельствует и то, что терминология, принятая в 1979 г., устаревает. Хорошо известно, что многие интерлейкины оказывают важные биологические эффекты на клетки, не принадлежащие иммунной системе. Например, IL-2 не только активирует Т-клеточную пролиферацию, но и стимулирует остеобласты — клетки, формирующие кость.
Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) также действует на клетки разных типов, в том числе фибробласты соединительной ткани, Т- и В-лимфоциты. Таким образом, цитокины в основном обладают плейотропными свойствами, поскольку они могут влиять на активность множества разных клеточных типов. Кроме того, среди цитокинов выражена избыточность функций, что доказывается, например, способностью активировать рост, выживаемость и дифференцировку В- и Т-клеток более чем одним цитокином (например, и IL-2, и IL-4 могут функционировать как Т-клеточные факторы роста). Этот избыток частично объясняется использованием общих сигнальных субъединиц цитокинового рецептора определенными группами цитокинов.
В конечном счете, цитокины редко, если вообще когда-нибудь, действуют в организме в одиночку. Таким образом, клетки-мишени восприимчивы к окружению, содержащему цитокины, которые часто проявляют аддитивные, синергитические или антагонистические свойства. В случае синергизма совместное действие двух цитокинов вызывает более выраженный эффект, чем сумма эффектов отдельных цитокинов. И наоборот, когда один цитокин ингибирует биологическую активность другого, говорят об их антагонизме.
С 1970 г. знания о цитокинах быстро увеличиваются благодаря их идентификации, определению функциональных характеристик и молекулярному клонированию. Удобная номенклатура, разработанная ранее на основании клеточных источников или функциональной активности определенных цитокинов, не была широко поддержана. Тем не менее время от времени по мере нахождения общих функциональных черт нескольких гликопротеинов вводятся дополнительные термины, определяющие это семейство цитокинов.
В частности, термин «хемокины», принятый в 1992 г., определяет семейство близкородственных хемотаксических цитокинов, имеющих консервативные последовательности и являющихся мощными аттрактантами для разных популяций лейкоцитов, таких как лимфоциты, нейтрофилы и моноциты. Для студентов-иммунологов изучение быстро расширяющегося списка цитокинов с разнообразными функциональными характеристиками может представлять значительные трудности. Однако достаточно сосредоточиться на отдельных заслуживающих особого внимания цитокинах, что будет интересной и посильной задачей.
Общие свойства цитокинов
Общие функциональные свойства
Цитокины обладают некоторыми общими функциональными чертами. Некоторые, такие как интерферон-у (IFNy) и IL-2, синтезируются клетками и быстро секретируются. Другие, такие как фактор некроза опухоли a (TNFα) и TNFβ, могут секретироваться или экспрессироваться как белки, связанные с мембранами. У большинства цитокинов очень короткий период полураспада; следовательно, синтез цитокинов и их функционирование обычно происходят импульсивно.
Рис. 11.1. Аутокринные, паракринные и эндокринные свойства цитокинов. Например, головной мозг отвечает на воздействие цитокинов как на эндокринное воздействие
Подобно полипептидным гормонам цитокины обеспечивают взаимосвязь между клетками в очень низких концентрациях (обычно от 10-10 до 10-15 М). Цитокины могут действовать локально и на ту клетку, которая их секретировала (аутокринно), и на другие близко расположенные клетки (паракринно); более того, они могут действовать системно, как гормоны (эндокринно) (рис. 11.1). Так же, как и другие полипептидные гормоны, цитокины проявляют свои функции, связываясь со специфичными рецепторами на клетках-мишенях. При этом клетки, регулируемые определенными цитокинами, должны экспрессировать рецептор для данного фактора.
Таким образом, активность отвечающих клеток может регулироваться количеством и типом цитокинов, к которым они чувствительны, или повышением/понижением экспрессии цитокиновых рецепторов, которые сами могут регулироваться другими цитокинами. Хорошим примером последнего положения служит способность IL-1 повышать экспрессию рецепторов для IL-2 на Т-клетках. Как отмечено ранее, это иллюстрирует одну общую черту цитокинов, а именно, их способность совместно действовать, создавая эффект синергизма, что усиливает их воздействие на единичную клетку.
При этом некоторые цитокины находятся в антагонистических отношениях с одним или более цитокином и таким образом ингибируют действие друг друга на данную клетку. Например, цитокины, секретируемые Т-хелперами (Тн1)-секретируют IFNy, который активирует макрофаги, ингибирует В-клетки и непосредственно токсичен для определенных клеток. Тн2-клетки секретируют IL- 4 и IL-5, которые активируют В-клетки и IL-10, который в свою очередь ингибирует активацию макрофагов (рис. 11.2).
Рис. 11.2. Цитокины, продуцируемые Тн1- иТн2-клетками
Когда клетки продуцируют цитокины или хемокины в ответ на различные стимулы (т.е. инфекционные агенты), те создают градиент концентрации, который позволяет контролировать или направлять клеточную миграцию, также называемую хемотаксисом (рис. 11.3). Клеточная миграция (т.е. хемотаксис нейтрофилов) необходима для развития воспалительных реакций, возникающих вследствие локального проникновения микроорганизмов или другой травмы.
Рис. 11.3. Стадии хемотаксиса нейтрофилов (обратимое связывание, последующая активация, адгезия) и трансэндотелиальная миграция (продвижение между эндотелиальными клетками, формирующими стенку кровеносного сосуда, экстравазация)
Хемокины играют ключевую роль в обеспечении сигналов, которые повышают экспрессию адгезионных молекул, экспрессируемых на эндотелиальных клетках для обеспечения хемотаксиса нейтрофилов и трансэндотелиальной миграции.
Общая системная активность
Цитокины могут действовать непосредственно в месте секреции и отдаленно, вплоть до системных эффектов. Таким образом, они играют решающую роль в усилении иммунного ответа, поскольку высвобождение цитокинов из всего лишь нескольких клеток, активированных антигеном, приводит к активации множества клеток различных типов, которые необязательно являются антигенспецифичными или находятся непосредственно в данной области. Особенно ярко это проявляется в реакциях ГЗТ, при которых активация редких антигенспецифичных Т-клеток сопровождается высвобождением цитокинов. Как следствие действия цитокинов в эту зону моноциты привлекаются в большом количестве, значительно превышающем изначально активированную Т-клеточную популяцию.
Также необходимо отметить, что продукция высоких концентраций цитокинов под влиянием мощных стимулов может запускать разрушительные системные эффекты, такие как синдром токсического шока, обсуждаемый далее в этой главе. Применение рекомбинантных цитокинов или антагонистов цитокинов, способных воздействовать на разные физиологические системы, обеспечивает возможность терапевтической коррекции иммунной системы, основанной на спектре биологической активности, которая связана с данным цитокином.
Общие клеточные источники и каскадность событий
Определенная клетка может продуцировать множество различных цитокинов. Более того, одна клетка может быть мишенью для многих цитокинов, каждый из которых связывается со своими специфичными рецепторами на клеточной поверхности. Следовательно, один цитокин может влиять на действие другого, что может привести к аддитивному, синергетическому или антагонистическому действию на клетку-мишень.
Взаимодействия множества цитокинов, выделяемых при типичном иммунном ответе, обычно называют цитокиновым каскадом. В основном именно этот каскад определяет, будет ли ответ на антиген преимущественно антитело-опосредованным (и если так, какие классы антител будут синтезироваться) или клеточноопосредованным (и если так, то какие клетки будут активироваться — обладающие цитотоксическим действием или участвующие в ГЗТ). Механизмы контроля, также опосредованные цитокинами, которые помогают определить набор цитокинов, выделяющихся после активации СD4+-Т-клеток.
Похоже, что в инициации цитокинового ответа этих клеток ведущую роль играет стимуляция антигеном. Таким образом, в зависимости от природы антигенного сигнала и набора цитокинов, связанных с активацией Т-клетки, наивная эффекторная СD4+-Т-клетка будет приобретать определенный цитокиновый профиль, который однозначно определит тип формируемого иммунного ответа (опосредованный антителами или клетками). Цитокиновый каскад, связанный с типами иммунного ответа, также определяет, какие еще системы активируются или угнетаются, а также выраженность и продолжительность иммунного ответа.
Общие рецепторные молекулы
Цитокины обычно обладают перекрывающимися, избыточными функциями: например, и IL-1, и IL-6 вызывают лихорадку и еще несколько общих биологических феноменов. Вместе с тем эти цитокины обладают и уникальными свойствами. Как будет обсуждаться далее, некоторые цитокины для распространения своего действия на клетки-мишени используют рецепторы, состоящие из нескольких полипептидных цепей, причем некоторые из этих рецепторов обладают по меньшей мере одной общей рецепторной молекулой, которую называют общей у-цепью (рис. 11.4). Общая у-цепь является внутриклеточной сигнальной молекулой. Эти данные помогают объяснить наличие перекрывающихся функций у разных цитокинов.
Рис. 11.4. Структурные характеристики членов семейства цитокиновых рецепторов I класса. Одинаковая у всех ү-цепь (зеленая) передает сигнал внутрь клетки
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов
Учитывая многообразные регуляторные свойства цитокинов, неудивительно, что избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов значима при многих заболеваниях. Обсудим несколько примеров заболеваний, патофизиология которых связана с цитокинами.
Синдром токсического шока
Синдром токсического шока развивается вследствие выделения суперантигена (энтеротоксина) некоторыми микроорганизмами. Например, токсины, выделенные из Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, вызывают бурное выделение цитокинов Т-клетками. Токсины вызывают этот эффект путем активации большого количества CD4+-T-клеток, которые используют определенные Vβ-области в структуре своего TCR. Токсин перекрестно связывается с Vβ-областью TCR и молекулой МНС II класса, экспрессируемой на АПК (см. рис. 9.8).
Было показано, что суперантигены могут активировать каждую пятую Т-клетку. Активация Т-клеток суперантигенами приводит к избыточной продукции цитокинов, что неизбежно вызывает дизрегуляцию цитокиновой сети, необычайно высоко поднимая уровни IL-1 и TNFa. Эти цитокины вызывают системные реакции, включая лихорадку, тромбообразование, диарею, падение артериального давления и шок. Иногда эти реакции могут приводить к летальному исходу.
Бактериальный септический шок
Избыточная продукция цитокинов также может быть связана с инфекциями, вызванными некоторыми грамотрицательными бактериями, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aerugenosa и Neisseria meningitidis. Эндотоксины, выделяемые этими бактериями, стимулируют макрофаги к избыточному выделению IL-l и TNFa, что часто определяет развитие летальной формы бактериального септического шока.
Онкологические заболевания
Показано, что некоторые формы лимфоидных и миелодных опухолей связаны с аномально высокими концентрациями цитокинов и/или уровнями экспрессии цитокиновых рецепторов. Возможно, лучшим примером связи злокачественного заболевания с избыточной продукцией одновременно и цитокина, и рецептора к нему, являются пациенты с Т-клеточным лейкозом взрослых, который строго ассоциирован с вирусом Т-клеточного лейкоза человека типа l (HTLV-1). Т-клетки, инфицированные HTLV-l, постоянно выделяют IL-2 и экспрессируют высокоаффинный IL-2R даже в отсутствие активации антигеном.
Это приводит к аутокринной стимуляции инфицированных Т-клеток и, следовательно, их неконтролируемому росту. Другими примерами злокачественных заболеваний, связанных с избыточной продукцией цитокинов, являются миеломная болезнь (неопластические В-клетки), при которой выделяются большие количества аутокринного IL-6, и болезнь Ходжкина, лимфогрануломатоз, при которой реактивная среда является результатом избыточной продукции цитокинов, в частности IL-5.
Аутоиммунные и другие иммуноопосредованные заболевания
Существует множество доказательств того, что Т-клетки контролируют формирование аутоантител и регуляцию аутоиммунитета. Весьма вероятно, что некоторые из наблюдаемых феноменов являются проявлением действия цитокинов, выделяемых субпопуляциями Т-хелперов, в том числе IL-10, IFNy и IL-4. Было показано, что некоторые аномалии цитокинов и цитокиновых рецепторов связаны с системными аутоиммунными заболеваниями. Некоторые из них развиваются уже в ходе заболевания и, вероятно, не являются его причиной, в то время как другие могут нарушать регуляцию иммунного ответа и способствовать развитию аутореактивности.
Было показано, что такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка (СКВ), связано с повышенной концентрацией IL-10. Недавние исследования цитокинов, вовлеченных в патогенез аутоиммунных заболеваний, были посвящены выяснению того, ответственно ли смещение фенотипа субпопуляций Т-хелперов за инициацию или прогрессирование заболевания. Хотя большинство таких работ были проведены с использованием моделей аутоиммунных заболеваний на животных, описывалось значение Тн2-клеток в обеспечении системного аутоиммунитета.
Для более четкого освещения ролей, которые играют цитокины, цитокиновые рецепторы и субпопуляции Т-хелперов в развитии аутоиммунных заболеваний, необходимы дальнейшие исследования. Цитокины также играют важную роль в патофизиологии других иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия, астма и воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит). Таким образом, неудивительно, что многие клинические особенности этих заболеваний являются результатом сигналов, передаваемых через цитокиновые рецепторы, и биологических эффектов такой передачи (например, клеточная активация, клеточная смерть).
Постепенно мы все больше узнаем о тех ролях, которые цитокины и цитокиновые рецепторы играют при различных заболеваниях. Далее обсуждаются некоторые результаты этого знания, определившие разработку антагонистов цитокинов, используемых для лечения больных с некоторыми воспалительными заболеваниями.
Терапевтическое и диагностическое применение цитокинов и цитокиновых рецепторов
Благодаря тому, что стали известны клеточные и молекулярные компоненты иммунного ответа на инфекционные микроорганизмы и, особенно, та роль, которую играют цитокины в регуляции и гомеостазе гемопоэтических клеток, появилась возможность для разработки новых лекарственных средств. Коммерческий интерес к цитокинам вызвало то, что в клинической практике стало можно использовать препараты на основе цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов (антагонистов цитокинов), аналогов цитокинов, антител к цитокинам или цитокиновым рецепторам. Эти биологические лекарственные препараты демонстрируют многообещающие результаты в нескольких направлениях.
Ингибиторы цитокинов / Антагонисты
В кровотоке и других внеклеточных жидкостях были идентифицированы несколько свободных цитокиновых рецепторов природного происхождения. В организме они служат ингибиторами цитокитов, или антагонистами; они высвобождаются с поверхности клетки в результате ферментативного расщепления внеклеточного домена цитокинового рецептора. Циркулирующие растворимые цитокиновые рецепторы сохраняют способность к связыванию с цитокином, к которому специфичен рецептор, и таким образом нейтрализуют активность этого цитокина. Примерами таких ингибиторов могут служить рецепторы к IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFNy и TNF.
Применение в эксперименте растворимых рецепторов к TNF привело к разработке нового класса препаратов, модификаторов биологического ответа, называемых ингибиторами TNF. Была показана возможность клинического использования ингибиторов TNF в лечении ревматоидного артрита. У пациентов с этим заболеванием в суставах повышаются концентрации TNF и IL-1. Этот феномен приводит к боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, отекам, ограничению подвижности и другим симптомам. Ингибиторы TNF (растворимые молекулы рецепторов TNF) конкурируют с рецепторами TNF на клетках за связывание с эндогенно образованным TNF (рис. 11.9).
Рис. 11.9. Растворимые рецепторы TNF могут снижать его воспалительную активность
У большинства больных ревматоидным артритом, которых лечили ингибиторами TNF выявляли значительное улучшение состояния, хотя около 30% оказались резистентными к этой терапии.
Также интенсивно изучают растворимый рецептор к IL-2. Он формируется при протеолитическом отделении фрагмента молекулярной массой 45 кДа от а-цепи IL-2R (CD25). Хроническая активация Т-клеток ассоциирована с очень высокими концентрациями растворимого IL-2R в кровотоке. Поэтому его используют в качестве клинического маркера хронической активации Т-клеток у пациентов с некоторыми аутоиммунными заболеваниями и маркера отторжения трансплантата.
Еще одним хорошо исследованным цитокиновым антагонистом природного происхождения является антагонист рецептора IL-1 (IL-IRa). Этот белок также участвует в регуляции интенсивности воспалительного ответа, поскольку связывается с рецептором к IL-1 на СD4+-Т-клетках и предотвращает их активацию. Связывание IL-IRa с рецептором к IL-1 не приводит к передаче сигнала внутрь клетки с этого рецептора. Антагонист IL-1R был клонирован и сейчас проходит клинические испытания для определения возможности его использования в качестве лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний.
Коррекция клеточных иммунодефицитов
Цитокины уже используют для лечения таких острых состояний, как цитопении, развивающиеся вследствие химиотерапии или радиотерапии; при этом назначают факторы роста, например Г-КСФ или ГМ-КСФ. Как обсуждалось ранее в этой главе, лечение такими гемопоэтическими факторами роста повышает уровень естественного воспроизводства нужной линии гемопоэтических клеток.
Лечение иммунодефицитов
Цитокины также используют для лечения пациентов с иммунодефицитными заболеваниями. Например, у пациентов с агаммаглобулинемией, сцепленной с хромосомой X, для преодоления нейтропении, связанной с заболеванием, успешно применяют Г-КСФ. Пациентов, страдающих формой болезни из группы тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД), вызванной дефицитом фермента аденозиндезаминазы (АДА) (при этом заболевании часто обнаруживают выраженный дефицит IL-2), лечат рекомбинантным человеческим IL-2.
Наконец, несколько заболеваний, обусловленных отсутствием адгезии лейкоцитов, для которых характерны рецидивирующие или прогрессирующие инфекции мягких тканей, периодонтиты, плохое заживление ран и лейкоцитоз, успешно лечат рекомбинантным IFNy, в результате чего снижаются тяжесть и частота инфекций, что, вероятно, достигается за счет увеличения кислороднезависимой бактерицидности иммунных клеток.
Лечение онкологических больных и пациентов, перенесших трансплантацию
Удается также достичь улучшения состояния онкологических больных при назначении цитокинов в программах пассивной клеточной иммунотерапии, в которых используются лимфокинактивированные клетки-киллеры (ЛАК). При высоких концентрациях IL-2 культивируемые популяции NK-клеток или цитотоксических Т-клеток образуют эффекторные клетки с потенциальной противоопухолевой активностью.
Доступность больших количеств рекомбинантного IL-2 сделало терапию ЛАК совместно с терапией IL-2 более доступной; причем у некоторых больных меланомой и раком почек получены объективные результаты. Вариантом пассивной клеточной иммунотерапии является дополнительное использование IFNy, который увеличивает экспрессию молекул МНС II класса и опухольассоциированных антигенов на опухолевых клетках, что усиливает уничтожение этих клеток введенными эффекторными клетками.
В лечении некоторых форм онкологических заболеваний также оказались эффективны антитела, специфичные к цитокиновым рецепторам. Относительная доступность лейкозных клеток со специфичными цитокиновыми рецепторами определила широкое распространение исследований нативных или конъюгированных с токсинами антител. При лечении одного из видов лейкозов, называемого Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ТЛЛВ), при котором лейкозные клетки постоянно экспрессируют а-цепь IL-2R (CD25), определено, что антитела к CD25 (известные как анти-Тас-антитела) терапевтически эффективны примерно у трети пациентов.
Лечение антителами к CD25 также применяют как компонент иммуносупрессивной терапии при лечении пациентов, перенесших органную трансплантацию. Обоснованием такого лечения является хроническая активация аллореактивных Т-клеток, вызванная их взаимодействием с аллоантигенами, экспрессируемыми на пересаженной ткани. Такая активация приводит к экспрессии CD25 этими Т-клетками. Терапия антителами к CD25 часто используется в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами для подавления иммунного ответа организма-хозяина на аллоантигены, таким образом снижая вероятность отторжения трансплантата.
Лечение астмы и аллергических заболеваний
Современное понимание функциональных свойств Тн2-клеток и роли, которую играют выделяемые ими специфические цитокины (например, IL-4 и IL-13) в продукции IgE, предполагает, что препараты, направленные против этих цитокинов и их рецепторов, могут оказаться эффективными при лечении астмы и аллергических заболеваний. Учитывая перекрестно-антагонистическое действие Тн1- и Тн2-клеток, считается возможным сместить продукцию антител от класса IgE при ответе на данный аллерген, используя стратегии, позволяющие избирательно подавлять нежелательную субпопуляцию Тн2-клеток. В настоящее время такой подход является экспериментальным, и его интенсивно исследуют на животных.
Многообещающие результаты получены в ходе клинических исследований, в которых использовалась похожая стратегия, направленная непосредственно против IL-4, основного цитокина, ответственного за обеспечение переключения изотипов синтезируемых антител В-клетками на IgE. Было показано, что введение антител, специфичных к IL-4, значительно снижает продукцию этого цитокина у мышей. Другой схожий подход в лечении астмы и аллергических заболеваний заключается в использовании растворимых рецепторов к IL-4; по нему также опубликованы многообещающие, но предварительные результаты. Нельзя недооценивать возможность клинического исспользования результатов таких исследований, поскольку по всему миру огромное количество людей страдает различными аллергическими заболеваниями.
Выводы
1. Цитокины — это низкомолекулярные антиген-неспецифичные белки, которые являются посредниками в межклеточных взаимодействиях, включая иммунитет, воспаление и гемопоэтическую систему.
2. Цитокины обладают свойствами плейотропности и избыточности; между различными цитокинами часто обнаруживается антагонизм или синергизм.
3. Цитокины — короткоживущие молекулы. Они могут действовать местно на ту же самую клетку, которая их выделила (аутокринно), или на другие близко расположенные клетки (паракринно). Также эти молекулы могут оказывать системное действие, как гормоны (эндокринно).
4. У цитокинов широкий спектр функциональной активности. Это можно проиллюстрировать их способностями: 1) регулировать специфический иммунный ответ; 2) облегчать ответ в системе врожденного иммунитета; 3) активировать воспалительный ответ; 4) влиять на подвижность лейкоцитов; 5) стимулировать гемопоэз.
5. Субпопуляции СD4+-Тн-клеток различаются по цитокинам, которые они продуцируют. Тн1-клетки секретируют IL-2 и IFNy (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-4 или IL-5. Цитокины, которые выделяют эти клетки, активируют другие Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги (клеточно-опосредованный иммунный ответ). Напротив, Тн2-клетки секретируют IL-4 и IL-5 (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-2 или IFNy. Они преимущественно влияют на синтез антител.
6. Цитокины могут воздействовать только на клетки-мишени, которые экспрессируют к ним рецепторы. Экспрессия цитокиновых рецепторов интенсивно регулируется, поэтому покоящиеся клетки или не экспрессируют данный рецептор, или экспрессируют низко- или среднеаффинную версии этого рецептора. Увеличение уровня экспрессии цитокинового рецептора или начало экспрессии высокоаффинной формы данного рецептора предрасполагает клетку-мишень к ответу на цитокин.
7. Общая у-цепь является субъединицей цитокинового рецептора, используемой для передачи сигнала внутрь клетки от рецепторов разных цитокинов, в том числе IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Эта структурная особенность помогает объяснить наличие перекрестных функций и антагонизм, которые часто демонстрируют некоторые цитокины.
8. При связывании цитокиновых рецепторов с цитокинами генерируются внутриклеточные сигналы, которые приводят к продукции активных факторов транскрипции и, следовательно, экспрессии генов. Связывание цитокина со своим клеточным рецептором часто приводит к димеризации или полимеризации рецепторных полипептидов на поверхности клетки и открывает возможность связывания JAK-киназ с цитоплазматическим доменом рецептора. Эта ассоциация активирует киназы и вызывает фосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах STAT. После фосфорилирования транскрипционные факторы STAT образуют димеры, а затем перемещаются из цитоплазмы в ядро, где связываются с участками усиления экспрессии генов, индуцируемых этим цитокином. Супрессия цитокиновых сигнальных белков уменьшает распространение сигнала и помогает прерывать действие цитокинов.
9. Избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов является причиной некоторых заболеваний, в том числе бактериального токсического шока, бактериального сепсиса, некоторых видов лимфоидных и миелоидных лейкозов и аутоиммунных заболеваний.
10. Лекарственные препараты на основе цитокинов оказались перспективными при некоторых иммунодефицитных состояниях, профилактике отторжения трансплантата и лечении некоторых онкологических заболеваний. Наиболее удачными примерами использования препаратов на основе цитокинов могут служить: 1) применение гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) для борьбы с клеточными цитопениями, развившимися в результате химио- или лучевой терапии; 2) блокирование IL-2R, которое помогает предотвратить отторжение трансплантата; 3) использование IL-2 для образования ЛАК (NK- и цитотоксических Т-клеток), применяемых для лечения пациентов с некоторыми онкологическими заболеваниями.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов