Экссудативное воспаление при туберкулезе
Туберкулезное воспаление развивается в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза. В зависимости от вирулентности возбудителя и его количества, а особенно от реактивности организма туберкулезное воспаление может иметь различный характер и сопровождаться различной морфологической картиной. В развитии туберкулезного воспаления большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи, с чем туберкулез является классическим примером воспаления на иммунной основе, или иммунного воспаления.
Типичное туберкулезное воспаление может проявляться формированием очага различного размера и образованием бугорка — гранулемы. При формировании туберкулезного очага в начальный период воспаления оно не имеет типичных морфологических признаков. На первое место выступают нарушения микроциркуляции с повышением проницаемости сосудистых стенок и выходом в ткани форменных элементов крови. На месте внедрения туберкулезных микобактерий наблюдаются явления альтерации (повреждение ткани) и экссудации.
На ранних стадиях воспаления сдвиги в ультраструктуре клеток межальвеолярных перегородок связаны с нарушением сосудистой проницаемости. Прежде всего, в цитоплазме эндотелиальных клеток кровеносных капилляров увеличивается количество мелких, микропиноцитозных пузырьков и вакуолей различной величины.
В дальнейшем эндотелий набухает, внутриклеточные структуры подвергаются дистрофическим изменениям. Основное вещество соединительной ткани базального слоя становится отечным с признаками деполимеризации. Базальная мембрана кровеносных капилляров теряет четкость своих контуров, разрыхляется. Нарастают инфильтративные и пролиферативные процессы, активность фибробластов проявляется усилением фибриллообразования, что ведет к значительному увеличению толщины аэрогематического барьера. Это затрудняет поступление питательных веществ из крови к клеткам и отток от отработанных метаболических продуктов, а также нарушает газообмен.
Туберкулезное воспаление, затрагивая ультраструктуру всех составных компонентов аэрогематического барьера, изменяет и условия их окружения, что ведет к сдвигам метаболических процессов, нарушению целостности альвеолярной архитектуры и недостаточному газообмену. Гипоксия усиливает фибробластические и пролиферативные процессы в альвеолярной стенке, еще более ухудшая условия жизнедеятельности клеток, тем самым, усугубляя тяжесть поражения всего органа.
Специфические для туберкулеза элементы появляются в следующую фазу воспалительной реакции — пролиферативную. В этот период в очаге воспаления можно обнаружить эпителиоидные и гигантские клетки, а в центральной части формирующего очага образуется гомогенный творожистый некроз — казеоз. Эпителиоидные клетки образуются из гистиоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток, скапливающихся в очаге в первую фазу воспалительной реакции. Они характеризуются крупным светлым ядром овальной формы с хорошо выраженным ядрышком и равномерным распределением хроматина.
Гигантские клетки Пирогова — Лангханса в очаге туберкулёзного воспаления отличается крупными размерами, содержат в цитоплазме большое количество ядер, обычно располагающихся по периферии в виде кольца. Ядра имеют овальную форму, в них хорошо выражен хроматин.
Цитоплазма гигантских клеток содержит РНК и богата дыхательными и гидролитическими ферментами, что свидетельствуют об их высокой биологической активности. Они способны к фагоцитозу и синтетической деятельности, в их цитоплазме обнаруживаются различные включения (рис.8)
Туберкулёзная грануляционная ткань обычно содержит значительное количество лимфоидных клеток разной зрелости и ядерные лейкоциты. Все указанные клеточные элементы, составляя туберкулёзную грануляционную ткань, обычно располагаются вокруг казеоза, образовавшего в центре очага.
При заживлении туберкулёзного очага обычно наблюдается сочетание процессов рассасывания и рубцевания, фиброзирования. При наличии свежего туберкулёзного очага, в котором казеоз отсутствует или выражен незначительно, может произойти полное рассасывание воспалительных изменений с восстановлением структуры поражённого органа. При наличие казеоза рассасывание обычно происходит в зоне перифокального воспаления, а вокруг казеоза формируется фиброзная капсула.
Типичной для туберкулёза формой воспалительной реакции является образование туберкулёзного бугорка, или гранулемы. В настоящее время туберкулёзная гранулёмы рассматривается как реакция антиген — антитело и является выражением иммуноморфологической реакции организма. При превалировании антигена в бугорке развивается некроз, а при увеличении — антител продуктивная реакция. Типичный туберкулёзный бугорок имеет округлую форму, размеры его достигают размеров зерен проса, но могут быть и несколько крупнее. Типичные продуктивные туберкулезные бугорки состоят из эпителиолидных и гигантских клеток Пирогова — Лангханса с лимфоидными по периферии. Иногда в центре бугорка формируется казеоз. При заживлении происходит фиброзирование бугорка наряду с частичным рассасыванием казеоза и трансформацией клеточных элементов. В результате на месте бугорка остаётся небольшой рубчик неправильной паукообразной формы.
Патоморфологические изменения в органах и тканях при туберкулезе многообразны и зависят от формы, стадии, локализации и распространенности патологического процесса.
Общими для большинства форм туберкулеза являются специфические изменения в сочетании с неспецифическими или параспецифическими реакциями. К специфическим изменениям относится туберкулезное воспаление, течение которого сопровождается формированием туберкулезного бугорка, или гранулемы, и более крупного очага. Неспецифическими изменениями являются различные реакции, обусловливающие так называемые маски туберкулеза.
Морфология туберкулезного воспаления зависит от реактивности организма и вирулентности возбудителя. В туберкулезном очаге могут преобладать явления экссудации, некроза или пролиферации, и очаг в соответствии с этим может быть преимущественно экссудативным, некротическим или продуктивным. В развитии туберкулезного воспаления большая роль принадлежит иммунологическим процессам. В участке воспаления сначала развивается реакция, не имеющая признаков, типичных для туберкулеза. В ней в разной степени выражены явления альтерации и экссудации. На первое место выступают нарушения в микроциркуляторном русле. Они затрагивают тонкую структуру стенки альвеолы, и механизмы их развития можно проследить на ультраструктурном уровне [Ерохин В.В. 1987]. На ранних стадиях воспаления изменения в субмикроскопической организации составных элементов стенки альвеолы связаны с повышением капиллярной проницаемости, развитием внутриклеточного интерстициального и внутриальвеолярного отека с вымыванием отечной жидкостью альвеолярного сурфактанта.
В дальнейшем дистрофические изменения в альвеолярной ткани нарастают, однако наряду с ними возникают и компенсаторно-восстановительные процессы, направленные на развитие внутриклеточной организации, повышение функциональной активности сохраняющихся клеток межальвеолярной перегородки.
В следующей фазе воспаления — пролиферативной — появляются специфические для туберкулеза элементы (эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова—Лангханса), формируются участки своеобразного гомогенного казеозного (творожистого) некроза в центре туберкулезного очага. На основании данных электронной микроскопии и авторадиографии о динамике клеточной трансформации установлена генетическая связь клеток гранулемы по линии моноцит — гигантская клетка [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Ерохин В.В., 1978, 1987; ОаппеЬе А.М., 1982; БресЛо С., 1982]. Макрофаги активно синтезируют и накапливают лизосомные ферменты, выполняют фагоцитарную функцию. Поглощенный материал, среди которого находятся и микобактерии туберкулеза, находится и переваривается в фагосомах и фаголизосомах.
Эпителиоидные клетки образуются из мононуклеаров и макрофагов, скапливающихся в очаге туберкулезного воспаления в первые фазы воспалительной реакции. Они имеют крупное ядро овальной формы, обычно с 1—2 ядрышками Цитоплазма этих клеток содержит митохондрии, гранулы, аппарат Гольджи, хорошо развитую систему канальцев и цистерны зернистой и незернистой цитоплазматической сети, единичные фагосомы небольших размеров. Число митохондрий, элементов ретикулума, лизосомных включений широко варьирует и определяется функциональным состоянием клетки.
Гигантские клетки Пирогова—Лангханса могут образовываться из эпителиоидных клеток или макрофагов при их пролиферации, а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое число ядер, обычно располагающихся в виде кольца или подковы по периферии клеток, множество митохондрий, лизосом, элементов зернистой цитоплазматической сети, хорошо развитый комплекс Гольджи. Гигантские клетки способны к фагоцитозу, в их цитоплазме обнаруживаются различные остаточные включения Они характеризуются высокой активностью гидролитических и дыхательных ферментов.
Помимо эпителиоидных и гигантских клеток, туберкулезная грануляционная ткань обычно содержит значительное число лимфоидных и плазматических клеток, а также нейтрофильный лейкоцитов. В периферических отделах грануляционного слоя выявляются фибробласты. Вокруг очага воспаления нередко имеется перифокальная зона неспецифической воспалительной реакции. При прогрессировании процесса наблюдаются увеличение казеозного некроза, усиление инфильтрации грануляционной ткани мононуклеарами и лимфоидными клетками, а также нейтрофилами, расширение зоны перифокального воспаления. Специфический процесс распространяется контактным и лимфатическим путем.
При заживлении очага туберкулезного воспаления массы казеозного некроза уплотняются, в последних отмечается отложение мелких зерен солей кальция. В грануляционной ткани увеличивается количество фибробластов и фибрилл коллагена, объединяющихся в коллагеновые волокна, которые вокруг туберкулезного очага формируют соединительнотканную капсулу. В последующем специфическая грануляционная ткань все больше замещается фиброзной тканью. Число клеточных элементов между коллагеновыми волокнами уменьшается, иногда коллагеновые волокна подвергаются гиалинозу. В подобных очагах и посттуберкулезных очагах обнаружены измененные формы микобактерий туберкулеза, в частности L-формы, что позволяет лучше понять роль старых туберкулезных очагов в патогенезе вторичных форм туберкулеза [Пузик В.И., Земскова 3.С, Дорожкова И.Р., 1981, 1984]. В основе реактивации туберкулеза и формирования различных форм вторичного туберкулеза легких лежат реверсия и размножение бактериальной популяции на фоне развития недостаточности специфической и неспецифической защиты микроорганизма.
Неспецифические или параспецифические реакции могут формироваться в различных органах и тканях: нервной и сердечно-сосудистой системе, кроветворных органах, суставах, серозных оболочках и др. В сердечно-сосудистой системе и паренхиматозных органах указанные реакции проявляются очаговой или диффузной гистиоцитарной и лимфоцитарной инфильтрацией, в лимфатических узлах — пролиферацией ретикулярных и эндотелиальных клеток, в легких — образованием лимфоидных узелков. А.И. Струков (1959) считает, что эти реакции имеют токсико-аллергическую природу. В.И. Пузик (1946) расценивает их как результат действия микобактерий туберкулеза в ранние периоды развития инфекционного процесса. Показана связь данных реакций с клеточным и гуморальным иммунитетом [Авербах М.М. 1976]
Противотуберкулезная профилактика
Благодаря профилактическим противотуберкулезным мероприятиям и специфическому лечению наблюдается значительный патоморфоз туберкулеза. К истинному патоморфозу относят уменьшение числа казеозных пневмоний (что свидетельствует о повышении иммунитета), более частое образование туберкулем. Реже стали встречаться формы мил парного туберкулеза и туберкулезного менингита (особенно у детей). Проявлениями индуцированного патоморфоза, обусловленного специфическим лечением, являются изолированные каверны, вокруг которых быстро рассасывается перифокальное воспаление, полное рассасывание или развитие мелких звездчатых рубчиков при гематогенно-диссеминированном туберкулезе, отторжение казеозно-некротических масс с формированием на месте каверны кистолодобной полости при фиброзно-кавернозном туберкулезе.
Применение наиболее эффективных химиопрепаратов приводит к полному излечению от туберкулеза. Чаще наблюдается разное течение туберкулезного воспаления: стабилизация и обратное развитие, приобретение хронического характера с периодами затихания и обострения специфического процесса. Решающее значение принадлежит макроорганизму, состоянию его защитных механизмов, способности противостоять действию антигенного раздражителя, а также развитию полноценных репаративных процессов.
В основе туберкулезного воспаления лежат три классических вида тканевых реакций:
• альтерация (некроз);
• экссудация (приток клеток и жидкостей из сосудов);
• пролиферация (размножение клеток в очаге воспаления).
В зависимости от иммунологического состояния организма и степени патогенности микобактерий преобладает та или другая реакция. На этом основано все многообразие форм туберкулеза легких и их течения.
Различные сочетания патоморфологических проявлений создают предпосылки для чрезвычайно большого разнообразия туберкулезных изменений, особенно при хроническом течении заболевания со сменой периодов обострения и затихания процесса. К этому необходимо добавить и различные осложнения, связанные с особенностями специфического процесса, такими как распространение МВТ с током лимфы или крови, разрушение пораженного органа с образованием каверны, поражение сосудов с развитием кровохарканий и легочных кровотечений, нарушение обменных процессов с развитием амилоидоза внутренних органов и др.
Разнообразие морфологических реакций в органах и тканях при туберкулезе зависит от патогенеза, формы, стадии, локализации и распространенности патологического процесса и в первую очередь связано с состоянием и функциональной активностью иммунной системы организма человека в момент развития специфического воспаления.
Различия в морфологических реакциях специфического воспаления при первичном и вторичном туберкулезе в эксперименте показал еще Р. Кох. После первичной подкожной прививки здоровой морской свинке МБТ в этом месте через 10—14 дней возникает незаживающая язва, обязательно поражаются регионарные лимфатические узлы. Повторное введение МБТ также приводит к образованию язвы, но при этом не поражаются регионарные лимфатические узлы (феномен Коха).
К специфическим изменениям относят туберкулезное воспаление, которое выражается в трех основных формах воспалительных реакций:
• продуктивное (с развитием гранулем);
• экссудативное (с развитием экссудата);
• некротическое, или творожистое (с развитием первичных некрозов ткани).
Продуктивное воспаление в легких развивается при незначительном снижении неспецифической и иммунологической реактивности организма.
С течением времени казеозные изменения подвергаются медленному рассасыванию с последующим склерозом, фиброзом и инкапсуляцией по периферии самого некроза, а при специфическом лечении гранулема может подвергаться фиброзному превращению с отложением солей извести.
Эти процессы наблюдаются при очаговом, ограниченном диссеминированном и инфильтративном туберкулезе легких, туберкулеме,а также приограниченных внелегочных туберкулезных поражениях в лимфатических узлах, головном мозге, костях, суставах и других органах. Иммунологические исследования у данной категории больных не выявляют нарушений как в количественном соотношении, так и в снижении функциональной активности иммунокомпетентных клеток.
Такие формы туберкулеза, как правило, выявляют у больных при регулярных профилактических обследованиях, они протекают бессимптомно или малосимптомно.
При прогрессировании процесса наблюдается увеличение казеозного некроза, усиливается инфильтрация грануляционной ткани макрофагами и лимфоидными клетками, а также нейтрофилами. Специфический процесс распространяется контактным и лимфогенным путями.
Экссудативное воспаление в легких имеет характер неспецифической пневмонии и характеризуется острым альвеолитом и очаговым или диффузным выпотом фибрина, лейкоцитов, иногда эритроцитов. В данном случае имеет место так называемая фаза неспецифического воспаления.
У больных с преобладанием экссудативного компонента воспаления иммунодефицит характеризуется умеренно сниженными количественными и функциональными нарушениями в системе клеточного иммунитета.
Постепенно по периферии появляются специфические гранулемы, характерные для туберкулезного воспаления. Возникают участки лобулярной специфической пневмонии с поражением бронхов (бронхолобулярные инфильтраты), с тенденцией к слиянию и распространению процесса в пределах 1—2 сегментов, реже — доли легкого. Туберкулезные инфильтраты в легких подвергаются казеозному превращению. При этом казеозные массы плохо рассасываются и имеют тенденцию к расплавлению и формированию каверн. Образующаяся каверна служит источником поступления МБТ в другие отделы легких и образования новых очагов, инфильтратов и каверн.
При заживлении массы казеозного некроза уплотняются, в последующем отмечается отложение мелких зерен солей кальция. В грануляционной ткани увеличивается количество фибробластов и фибрилл коллагена, объединяющихся в коллагеновые волокна, которые образуют соединительнотканую капсулу вокруг туберкулезного очага. В последующем специфическая грануляционная ткань все больше замещается фиброзной.
Эти процессы относят к распространенному инфильтративному деструктивному туберкулезу легких и внелегочным кавернозным поражениям.
В клинической картине у таких больных на первый план выходит синдром интоксикации, при распаде легочной ткани и формировании каверн в легких — бронхолегочные проявления, а при кавернах в других органах — органные проявления в центральной нервной системе (ЦНС), костях, почках и т.д. Чем больше объем поражения с экссудативно-казеозными изменениями, тем острее клинические проявления заболевания. При внелегочных локализациях отмечается нарушение функций пораженного органа.
При творожистом некрозе отмечаются значительные функциональные нарушения, сочетающиеся с выраженным количественным дефицитом Т-клеток и макрофагов; особенно это характерно для пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Творожистый некроз ткани легкого характеризуется образованием обширных долевых и лобарных поражений легочной ткани, состоящих из сливающихся друг с другом очагов первичного некроза легочной ткани с очень скудной специфической клеточной реакцией эпителиоидных клеток, лимфоцитов и преобладанием нейтрофилов. Творожистый некроз наблюдается в неизмененной ткани легкого, иногда с последующим развитием специфических гранулем вокруг участков некроза. Это отличает данный вид специфического поражения от экссудативного воспаления, где экссудат (а не некроз) — доминирующий компонент специфического воспаления.
Данный вид специфического поражения легочной ткани выделен в отдельную клиническую форму — казеозную пневмонию, одну из острых и злокачественных разновидностей течения болезни. При внелегочных поражениях развитие творожистого некроза приводит к полному разрушению пораженного органа.
При творожистом воспалении наряду с развитием некроза имеются системное поражение микроциркуляторного русла продуктивного характера, а также тромбогеморрагические изменения, ведущие к ишемии и быстрому некрозу пораженных участков легкого или других органов. Сосудистые поражения носят универсальный характер и касаются как вен, так и артерий: в одних случаях они проявляются периваскулярной клеточной инфильтрацией мононуклеарного характера, в других воспалительная инфильтрация может захватывать все слои стенки сосуда, когда развивается деструктивный васкулит и наблюдаются фибриноидные некрозы сосудов.
При этом виде специфического воспаления быстро наступает творожистое перерождение жидких и клеточных элементов воспалительного экссудата с образованием вначале сухих, а затем разжиженных некротических масс. Патогистологические исследования обнаруживают в легких картину пневмонии смешанного типа. В одних альвеолах находится масса фибрина и лейкоцитов, а в других преобладает скопление жидкого экссудата или мононуклеарных клеток. Очень быстро может наступать организация фибрина, что дает картину карнификации (патологическое изменение легочной ткани, при котором она приобретает консистенцию и вид сырого мяса). В процесс обязательно вовлекается висцеральная и париетальная плевра с формированием плевральных казеозных наслоений. Нарастание творожистого некроза, который быстро, иногда в течение 2—3 нед, распространяется на все большие участки легочной ткани, нередко сопровождается секвестрацией некротизированных участков легкого. При этом образуются секвестрирующие полости неправильной формы с неровными и нечетко контурированными краями или гнойным размягчением казеозных масс с формированием каверн разной величины — от мелких до гигантских.
При творожистом некрозе патологические изменения начинаются в респираторной части ацинуса, а затем очень быстро поражают весь ацинус, вызывая образование вначале казеозных эндобронхиолитов, а затем казеозных эндобронхитов в более крупных бронхах.
Остроразвиваюшиеся и морфологически необратимые поражения легких при творожистом некрозе сопровождаются выраженным синдромом интоксикации и инфекционно-токсическим шоком, бронхо-легочными проявлениями с развитием дыхательной недостаточности, а также глубокими метаболическими и гемодинамическими изменениями всех внутренних органов (ЦНС, сердечнососудистой системы, печени, почек, надпочечников и др.).
Процессы заживления при творожистом некрозе идут замедленными темпами ввиду обширности морфологических повреждений легкого и большой микобактериальной популяции. Один из редких исходов творожистого некроза при эффективной химиотерапии — развитие цирроза. Однако клиническое излечение возможно только при оперативном лечении и удалении основного очага специфического поражения легких и других органов.
В сердечно-сосудистой и нервной системе, кроветворных органах, серозных оболочках и других могут появляться так называемые токсико-аллергические, или параспецифические, реакции как результат антигенемии и связывания антигенов МВТ с белками крови с образованием крупных специфических иммунных комплексов. Морфологически эти изменения проявляются очаговой или диффузной макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрацией в результате поражения этими комплексами соответствующих органов и систем.
Течение и исходы туберкулеза следует рассматривать только в условиях проводимого лечения противотуберкулезными препаратами (специфическая химиотерапия), которые должны назначаться всем больным активным туберкулезом легких. В процессе химиотерапии отмечается ее разрушающее влияние на возбудитель, вследствие чего резко снижается количество МВТ и создаются благоприятные условия для развития репаративных процессов.
Вместе с тем при применении химиотерапии отмечается разное течение туберкулезного процесса:
• регрессия с последующим заживлением и клиническим излечением;
• стабилизация без клинического излечения с сохранением каверны или других изменений;
• временное затихание воспалительного процесса с последующим возникновением обострения;
• развитие хронического процесса или прогрессирование заболевания.
Эпидемиология туберкулеза.Изучением возникновения и распространения любого инфекционного заболевания в популяции людей, в том числе и туберкулеза, занимается эпидемиология. Конкретный механизм, определяющий возникновение эпидемий среди населения, получил название эпидемического процесса.
Основоположник современного учения об эпидемическом процессе профессор Л.В. Громашевский выделил в его структуре три основных звена:
• источник инфекции;
• пути и механизмы передачи инфекции;
• восприимчивый организм.
Источники инфекции.Источники инфекции при туберкулезе:
• человек, больной открытой формой туберкулеза легких;
• животные (чаще крупный рогатый скот), больные туберкулезом.
Основной источник инфекции — человек, больной открытой, или заразной, формой туберкулеза, выделяющий с мокротой во внешнюю среду МВТ. Это, как правило, больные с воспалительными изменениями и кавернами в легких. МВТ в мокроте у таких больных могут быть выявлены двумя методами:
• микроскопией мокроты (с окраской по методу Циля-Нильсена и методом люминесцентной микроскопии);
• посевом мокроты на питательные среды.
Именно эта категория больных в настоящее время составляет основной резервуар туберкулезной инфекции в человеческой популяции. Поданным ВОЗ, один такой больной может за сутки выделять до 7 млрд МВТ.
Второй по значимости источник заражения — животные, больные туберкулезом, чаще крупный рогатый скот, выделяющие МБТ с физиологическими выделениями, в том числе с молоком. При этом наибольшая опасность создается для животноводов и других работников, контактирующих с больными животными, а также для лиц, употребляющих сырое молоко.
Остальные животные имеют меньшее эпидемическое значение. Такими источниками могут быть свиньи, овцы, собаки, кошки и мыши.