Этапы эмиграции нейтрофилов в очаг воспаления
В процессе острого воспаления важную роль в течение воспаления и его исходов имеет процесс выхода лейкоцитов из кровеносного русла –эмиграция. Лейкоциты – в очаге воспаления выполняют несколько важнейших функций. 1 – защитную; 2 – регуляторную; 3 – очищение зоны повреждения и подготовку к пролиферации. Эмиграция лейкоцитов при воспалении проходит в несколько этапов: адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда; прохождение лейкоцита через сосудистую стенку; движение лейкоцита в очаг воспаления.
Адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда. Под влиянием медиаторов воспаления происходит активация эндотелия и стимуляция синтеза адгезивных молекул. Быстрее всех молекул адгезии (в течение нескольких мин) на эндотелии начинает функционировать Р-селектин, который исходно содержится в эндотелиальных клетках. Остальные эндотелиальные молекулы адгезии появляются последовательно в течение нескольких часов, поскольку требуется время для их синтеза эндотелием.
В результате активации эндотелия и экспрессии на мембране Р-селектина возникает слабое взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов, что сопровождается «прокатыванием» (роллинг) лейкоцитов вдоль сосудистой стенки под действием тока крови. Выделение Е-селектина замедляет роллинг лейкоцитов, а после появления на эндотелиоцитах молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 клетки закрепляются непосредственно на поверхности эндотелия для последующего выхода из сосудов в очаг воспаления.
Клетки крови эмигрируют в очаг воспаления в определенной последовательности: сначала идут нейтрофильные гранулоциты, затем моноциты и наконец, лимфоциты. Очередность эмиграции клеток крови обусловлена последовательностью синтеза и экспрессии молекул адгезии на эндотелии. Для эмиграции нейтрофильных лейкоцитов достаточно их взаимодействия только с Е-селектином, максимальная экспрессия которого происходит через 1-4 ч от начала воспаления. Для эмиграции моноцитов и лимфоцитов, а также для усиления адгезии нейтрофилов уже требуется взаимодействие с молекулами ICAM-1 и VCAM-1. Максимальная экспрессия этих молекул адгезии происходит через 12-24 ч. Поэтому выход моноцитов и лимфоцитов из сосудов отсрочен по сравнению с нейтрофилами, которые начинают эмигрировать в очаг воспаления практически сразу после его возникновения. При развитии аллергического воспаления в большом количестве могут эмигрировать эозинофильные лейкоциты.
Многоступенчатый и сложный механизм взаимодействия лейкоцитов и клеток эндотелия позволяет очень точно регулировать процесс эмиграции лейкоцитов. Адгезия лейкоцитов обеспечивается взаимодействием молекул адгезии на лейкоцитах с молекулами адгезии на эндотелиальных клетках венозных сосудов, поэтому выход лейкоцитов происходит только на уровне венул.
Прохождение лейкоцита через сосудистую стенку. Все сегментоядерные гранулоциты проходят между эндотелиальными клетками, поскольку их ядро, способно изменять формы, что позволяет им проходить через узкие щели. Мононуклеарные клетки (моноциты и лимфоциты) также способны проникать между эндотелиальными клетками, но для этого требуется выраженная активация эндотелия и изменение его формы под влиянием воспалении. Эти клетки могут проходить через эндотелиальные клетки, образуя трансэндотелиальный канал.
Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану затруднено связи с плотностью ее структуры. Однако, известно, что лейкоциты имеют рецепторы к элементам базальной мембраны, что обеспечивает их взаимодействие с сосудистой оболочкой. Кроме того, лейкоциты способны выделять протеолитические ферменты, в частности коллагеназу, которые разрушают элементы базальной мембраны, облегчая проход лейкоцитов через нее.
Движение лейкоцита к очагу воспаления. Процесс движения лейкоцитов (микрофагов, макрофагов) в очаг воспаления называется хемотаксисом, а вещества, вызывающие направленное движение клеток — хемоаттрактантами. Хемоаттрактанты по происхождению бывают экзогенными и эндогенными. К экзогенным хемоаттрактантам относятся продукты жизнедеятельности или структурные элементы микроорганизмов, а также другие чужеродные вещества.
Основная же роль в стимуляции хемотаксиса лейкоцитов принадлежит эндогенным хемоаттрактантам. Эндогенные хемоаттрактанты бывают неспецифическими и специфическими. В качестве неспецифических хемоаттрактантов выступают большинство биологически активных веществ, а также продукты повреждения клеток и медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, АТФ, ДНК, продукты деградации фибрина (ПДФ), продукты деградации коллагена, фибронектин, тромбин).
Некоторые вещества имеют принципиальное значение для хемотаксиса, а нарушение их образования существенно влияет на выход лейкоцитов из сосудов. Эти вещества получили название специфических хемоаттрактантов. К ним относятся: лейкотриен В4 и комплемент (С5а, С3а) (они определяют хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов); фактор активации тромбоцитов (влияет на хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов)
Специфичность лейкотриена В4, комплемента и ФАТ достаточно условна, т.к. эти вещества имеют много других эффектов, из которых стимуляция хемотаксиса – одна из важнейших. При воспалении они образуются в большом количестве и привлекают в очаг воспаления преимущественно нейтрофильные лейкоциты.
Важная роль в регуляции хемотаксиса принадлежит хемокинам – цитокинам, которые образуются для регуляции хемотаксиса. Наиболее важными химокинами для привлечения лейкоцитов в очаг воспаления являются: интерлейкин-8 (хемотаксис нейтрофилов); эотаксин (хемотаксис эозинофилов); моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) (хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов). Хемокины отвечают за более точную регуляцию выхода из сосудов различных лейкоцитов, что способствует правильной последовательности эмиграции лейкоцитов.
Точная регуляция последовательности выхода лейкоцитов из сосудов имеет важное биологическое значение. Первой линией защиты при любом воспалении выступают нейтрофильные лейкоциты, которые относятся к неспецифическому иммунитету. При невозможности быстрого уничтожения антигена происходит активное подключение специфического иммунитета, и в очаг воспаления выходят сначала антигенпрезентирующие клетки (моноциты крови), а затем лимфоциты.
Механизмы фагоцитоза. Лейкоциты, выходящие из сосудистого русла, выполняют различные функции (защитная, регулирующая). Наибольшее значение при остром воспалении имеет защитная функция, которая преимущественно обеспечивается нейтрофильными лейкоцитами и моноцитами-макрофагами. Защитная функция этих клеток связана с их способностью к фагоцитозу.
Фагоцито́з (Фаго – пожирать и цитос – клетка) – процесс захвата клеткой путем рецепторного эндоцитоза частиц (в том числе и микроорганизмов). Максимальная активность фагоцитов наблюдается в отношении частиц диаметром более 1 мкм. Однако, возможен фагоцитоз и более мелких частиц, диаметром до 100 нм. В роли фагоцитов выступают гранулоциты крови, преимущественно нейтрофилы, а также макрофаги (тканевые макрофаги и моноциты крови).
Фагоцитоз протекает в несколько стадий:
1. Приближение лейкоцита к объекту фагоцитоза. Эта стадия определяется хемоаттрактантами, которые образуются в большом количестве в очаге воспаления и функциональной активностью лейкоцитов.
2. Прилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза. Прилипание лейкоцита – рецепторопосредованный процесс. На мембране лейкоцитов можно обнаружить рецепторы ко многим антигенам микроорганизмов, которые относятся к рецепторам «первичного иммунитета». Однако, такой механизм связывания лейкоцита с антигеном ограничен и не позволяет осуществить полноценный иммунный ответ. Поэтому, в большинстве случаев прилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза осуществляется с помощью универсальных «посредников», в качестве которых выступают иммуноглобулины (преимущественно IgG) и система комплемента (C3b).
Процесс связывания объекта фагоцитоза с такими белками для последующего фагоцитоза называется опсонизацией, а сами белки, выполняющие эту функцию – опсонинами. После опсонизации объекта фагоцитоза лейкоцит взаимодействует не с антигеном микроорганизма, а иммуноглобулином через соответствующий рецептор к Fc-фрагменту IgG или через рецептор к С3b.
Исходно в организме имеется недостаточное количество иммуноглобулинов, способных связаться с конкретным антигеном микроорганизма, поэтому максимальная активность фагоцитоза невозможна без образования достаточного количества специфических к данному антигену иммуноглобулинов. После распознавания антигена и наработки антиген-специфичных иммуноглобулинов (см. главу патология иммунитета) процесс опсонизации усиливается, чем достигается уничтожение микроорганизма, в том числе с помощью фагоцитоза.
3. Стадия погружения объекта фагоцитоза завершается образованием фагосомы. Этот процесс энергозависимый, связан с работой сократительных белков фагоцита и происходит после взаимодействия опсонизированного микроорганизма с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита.
4. Стадия переваривания. После погружения фагосомы внутрь лейкоцита образуется фаголизосома. Одновременно с этим происходит разрушение (киллинг) микроорганизма с помощью разнообразных механизмов. Они подразделяются на кислород-зависимые и кислород-независимые.
Активация лейкоцитарных кислород-зависимых механизмов сопровождается возникновением т.н. «кислородного взрыва», а потребление кислорода клеткой резко возрастает. В результате происходит импульсная генерация активных форм кислорода (О2-, ‘О2, ОН-, Н2О2) и других продуктов перекисного окисления. После гибели микроорганизма происходит окончательное переваривание его структур ферментами фагоцита.
К кислород-независимым механизмам относится воздействие таких веществ, как лизоцим, эластаза, коллагеназа, катепсины, лактоферрин, катионные белки (дефенсины, протегрины). Фагоцитоз, который завершился уничтожением микроорганизма и перевариванием объекта фагоцитоза называется завершенным. Фагоцитоз, при котором микроорганизм не погибает, и нередко продолжает жить внутри фагоцита, называется незавершенным.
Пролиферация
Пролиферация – процесс размножения клеток в очаге повреждения, направленный на восстановление целостности тканей. Процесс восстановления структуры поврежденной ткани начинается через несколько часов после повреждения. Однако, цель пролиферации – восстановление целостности ткани, может быть достигнута только при условии, что дальнейшего разрушения клеток не происходит, в противном случае вновь образующиеся клетки будут также гибнуть под действием повреждающих факторов. Таким образом, процесс пролиферации и восстановления поврежденной ткани становится значимым лишь к моменту, когда основные процессы первичного и вторичного повреждения завершены.
В процессе пролиферации выделяют 3 этапа: 1) очищение ткани от поврежденных клеточных элементов, микроорганизмов и других чужеродных элементов 2) стимуляция роста сосудов в поврежденной ткани 3) непосредственное восстановление дефекта ткани.
Очищение ткани от поврежденных клеток и микроорганизмов осуществляют нейтрофильные лейкоциты и макрофаги, которые являются основными клетками острого воспаления. Нейтрофильные лейкоциты окружают очаг воспаления, создавая барьер между зоной повреждения и здоровой тканью. Схожую функцию выполняют венозный застой и стаз, которые препятствуют распространению инфекции по сосудам.
Рост сосудов в очаге повреждения (т.н. «неоангиогенез») происходит под влиянием факторов роста, которые вырабатываются различными клетками, преимущественно макрофагами и эндотелиальными клетками. Основными факторами роста для новых эндотелиоцитов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF). Формирование трубки будущего капилляра происходит из эндотелиоцитов под влиянием факторов роста. Эндотелиальные клетки в образованных вновь микрососудах, исходно функционально несостоятельны, поскольку они обладают очень высокой проницаемостью. Затем эндотелиальные клетки «созревают», происходит формирование базальной мембраны, и новые сосудистые образования приобретают свойства нормальных капилляров.
Восстановление дефекта ткани происходит за счет роста соединительной ткани и эпителиальной ткани, которые идут одновременно с ростом сосудов.
По своей пролиферативной активности ткани делятся на 3 типа: с высокой пролиферативной активностью (костный мозг, эпителий кожи, желудочно-кишечного тракта, соединительная ткань); с возможной пролиферативной активностью в условиях повреждения (ткань печени, почки); и ткани практически с очень ограниченными возможностями для пролиферации клеток (нервная, мышечная).
Восстановление дефекта ткани происходит преимущественно за счет основных структурных клеточных элементов, например, эпителиальных клеток кожи или кишечника. Параллельно происходит активный рост соединительной ткани, поэтому при значительном объеме повреждения пролиферация завершается восстановлением целостности ткани со значительным изменением ее состава; как правило, с избыточным количеством соединительной ткани. Основой пролиферации являются молодые «камбиальные» клетки, которые присутствуют в большинстве пролиферирующих тканей.
Однако, процессы пролиферации имеют не только механизмы стимулирующей регуляции, но и тормозной регуляции, что также очень важно. Так, фибробласты, участвующие в регенерации ткани, постепенно утрачивают свою пролиферативную активность, что предотвращает их чрезмерную пролиферацию. При этом происходит угнетение экспрессии факторов роста, рецепторов к факторам роста и другие процессы. Одним из механизмов такого угнетения пролиферативной активности достигается с помощью т.н. «контактного торможения», когда при достижении определенной плотности клеточных контактов начинается торможение пролиферативной активности на уровне регуляции генома клетки. Кроме того, меняется микроокружение клетки и условия метаболизма.
При нарушении механизмов регуляции пролиферации, а именно при увеличении пролиферативной активности фибробластов и недостаточной тормозной регуляции возможна их избыточная пролиферация, что проявляется в виде гипертрофических и келоидных рубцов. Появление таких рубцов отчасти имеет генетическую предрасположенность, связанную с некоторыми генами по системе HLA (HLA BW16, HLA BW21). Доказано, что фибробласты в гипертрофических и келоидных рубцах более активны, вырабатывают больше коллагена, фибронектина и протеогликанов, а также у них нарушена чувствительность к действию регулирующих механизмов.
При недостаточной активности пролиферативных процессов на фоне хронической гипоксии ткани, например, при патологии микрососудов при диабетической микроангиопатии или при хронической венозной недостаточности, процессы пролиферации могут отставать даже от скорости естественной смерти старых клеток (апоптоза) (см. главу патология клетки). Такое несоответствие между естественной убылью клеток и их восстановлением приводит к сохранению или повторному дефекту ткани, образованию язвы.
Нарушение микроциркуляции является необходимой предпосылкой для развития последующих этапов воспаления. Только при замедлении кровотока и его полной остановке возможно накопление медиаторов воспаления на достаточно коротком отрезке сосудистого русла.
Механизмы эмиграции лейкоцитов и виды воспалительного инфильтрата
Из-за накопления хемокинов в очаге воспаления начинается эмиграция лейкоцитов, т.е. выход форменных элементов белой крови за пределы сосудистого русла в зону альтерации (рис. 5.2). Хемокины — это большая группа цитокинов, стимулирующая двигательную активность лейкоцитов. Они привлекают в очаг воспаления различные типы лейкоцитов, обеспечивая их адгезию с эндотелиальными клетками и транспорт через сосудистую стенку. По И.И. Мечникову, «движущей силой, началом» (primum movens) воспаления является скопление лейкоцитов вокруг флогогенного агента. Согласно классической концепции, пока лейкоциты находятся внутри сосуда, воспаления нет. Как только начинаются выход из сосудов лейкоцитов, их скопление в месте повреждения, появляются основания говорить собственно о воспалении. Таким образом, внесосудистая миграция лейкоцитов и их скопление в месте повреждения — одно из главных явлений при воспалительном ответе. Без выхода лейкоцитов и их скопления в одном месте в форме инфильтрата нет воспаления.
Рис. 5.2. Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления:
1 — нейтрофилы; 2 — поглощение флогогенного фактора; 3 — макрофаг; 4— медиаторы воспаления, обеспечивающие движение лейкоцитов к объекту фагоцитоза; 5 — флогогенный фактор
Скопление клеток в очаге воспаления называется воспалительным инфильтратом. Клеточный состав инфильтрата в значительной степени зависит от этиологического фактора. Так, если воспаление вызвано гноеродными микробами (стафилококками, стрептококками), то в инфильтрате преобладают нейтрофилы; если оно вызвано гельминтами или носит аллергический характер, то преобладают эозинофильные гранулоциты. При воспалениях, обусловленных возбудителями хронических инфекций (микобактериями туберкулеза, палочкой сибирской язвы), в инфильтрате содержится большое количество мононуклеаров. Разные клетки крови эмигрируют с разной скоростью. Последовательность выхода лейкоцитов в очаг острого воспаления была впервые описана И.И. Мечниковым и получила название закона Мечникова. Согласно этому закону первыми (спустя 1,5—2 ч после начала действия альтерирующего агента) в очаг острого воспаления выходят нейтрофилы, а максимальное накопление этих клеток наступает через 4—6 ч. Эмигрировавшие нейтрофилы формируют аварийную линию защиты и подготавливают фронт работы для макрофагов. Недаром их называют клетками «аварийного реагирования». Затем (через 3—4 ч), когда реакция в очаге воспаления становится кислой и нейтрофилы вследствие этого теряют свою активность, начинают выходить моноциты, большое количество которых обнаруживается только через 10—15 ч. В последнюю очередь эмигрируют лимфоциты. В настоящее время последовательность эмиграции объясняется неодновременностью появления хемокинов и молекул адгезии, специфичных для различных лейкоцитов.
Главным местом эмиграции лейкоцитов является посткапиллярная венула, так как эндотелиальные клетки, выстилающие просвет венул, обладают наибольшей адгезивной способностью. Выхожде- нию из тока крови через стенку посткапиллярных венул лейкоцитов предшествует их краевое стояние, прилипание к внутренней поверхности стенки сосудов, обращенной в сторону воспаления.
Прилипанию (адгезии) лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сосудов в последние годы уделяется особое внимание, так как управление процессом взаимодействия лейкоцитов с эндотелием открывает принципиально новые пути предупреждения воспалительной реакции. Создание ингибиторов синтеза адгезивных белков или избирательных блокаторов их рецепторов позволило бы предотвратить выход лейкоцитов за пределы сосудов, а следовательно, и развитие воспаления.
Чем же обусловлена более высокая адгезивность эндотелия в местах повреждения? Пока окончательного ответа на этот вопрос дать нельзя. Сейчас это связывают со многими факторами, из которых наиболее важное значение имеет усиление синтеза адгезивных белков самими эндотелиальными клетками под влиянием определенных медиаторов воспаления, в частности хемокинов. Адгезины — молекулы, управляющие адгезивными реакциями. Они вырабатываются не только эндотелиальными клетками, но и лейкоцитами. В настоящее время известно несколько классов молекул клеточной адгезии. Наиболее изученными из них являются селектины и интегрины. С участием селектинов происходят ранние этапы эмиграции лейкоцитов — их выход из осевого кровотока в пристеночный и неокончательная, обратимая адгезия к эндотелию сосудов. Интегрины окончательно прикрепляют лейкоциты к эндотелию, способствуют выходу лейкоцитов через стенку сосудов. Кроме того, интегрины обеспечивают взаимодействие клеток с белками внеклеточного матрикса после их эмиграции из сосудов.
В настоящее время описаны два наследственных синдрома — недостаточность лейкоцитарной адгезии I и II типов, в основе которых соответственно лежат дефекты (3-цепи интегринов и рецепторов селектинов. Нарушение адгезивных свойств лейкоцитов, связанное с низкой экспрессией на их поверхности молекул адгезии, ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем всё чужеродное.
Способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию микрососудов также изменения, происходящие в самих лейкоцитах при их активации. Во-первых, как уже говорилось, нейтрофилы в фазе инициации воспаления активизируются и образуют агрегаты. Агрегации лейкоцитов способствуют лейкотриены, ФАТ, С5а-фрагмент системы комплемента. И во-вторых, некоторые продукты, секретируемые самими лейкоцитами (лактоферрин), обладающие адгезивными свойствами и усиливающие прилипание.
После прикрепления к эндотелию лейкоциты начинают эмигрировать, проникая через межэндотелиальные щели. В последнее время существование другого пути эмиграции — трансэндотелиального переноса — подвергается сомнению. Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов осуществляется за счет высвобождения ими ферментов (коллагеназы, элластазы), обеспечивающих гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны.
Направление движения лейкоцитов определяется накоплением хемоаттрактантов (от лат. attractio — притяжение), причем концентрация хемоаттрактантов постепенно, ступенчато нарастает от сосудистой стенки к центру очага. Хемоаттрактанты — вещества, вызывающие движение лейкоцитов в сторону их большей концентрации. Активными хемоаттрактантами являются продукты жизнедеятельности бактерий, бактериальный эндотоксин, белки, полипептиды, продукты разрушенных клеток и частичной деградации коллагена. Свойствами хемоаттрактантов обладают С5а- и СЗа-фракции комплемента, кинины, простагландины, лейкотриены, ФАТ, ФИО, активный фактор Хагемана, активатор плазминогена, фибринопептид В, лимфокины, монокины, иммуноглобулины.
В настоящее время механизм распознавания хемоаттрактантов ассоциируется с молекулярной рецепцией. Предполагается существование на поверхности лейкоцитов специфических рецепторов для различных хемоаттрактантов. Взаимодействие хемоаттрактантов с соответствующими рецепторами приводит к изменению активности ферментов мембраны, что вызывает функциональные сдвиги в сократительных органеллах клетки. Механизмы рецепции и природа этих рецепторов в настоящее время являются предметом самого внимательного изучения.
Интенсивность миграции лейкоцитов зависит от образования хемотаксических веществ.
При остром воспалении в основном эмигрируют полиморфноядерные лейкоциты, и воспалительный инфильтрат в подавляющем количестве состоит из них. Скопившиеся нейтрофилы приступают к фагоцитозу не только бактерий в случае инфицированной раны, но и к разрушению (лизису) нежизнеспособных тканей за счет выделения ферментов во внеклеточную среду (рис. 5.3). Секреция нейтрофилами протеиназ, катепсинов, миелопероксидазы и других эндогенных оксидантов, катионных белков, кислых гидролаз, колла- геназы, эластазы воздействует на межклеточный матрикс очага воспаления, приводя к его деградации. Продукты стимулированных нейтрофилов вызывают дегрануляцию тучных клеток, действуют на тромбоциты, влияют на бласттрансформацию лимфоцитов, стимулируют хемотаксис макрофагов, активизируют систему комплемента, кининовую систему и др. Таким образом, нейтрофилы являются основными эффекторными клетками острого воспаления. Они фагоцитируют микроорганизмы и в меньшей степени некротизированные массы, выделяют разнообразные медиаторы, обеспечивающие развитие реакций воспалительного процесса.
Существуют варианты воспаления, которые характеризуются первоначальным возникновением инфильтратов, преимущественно состоящих из мононуклеарных клеток — моноцитов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток лимфоидного ряда. К мононуклеарам может присоединяться определенное количество нейтрофилов, эо- зинофилов. Развитие подобных инфильтратов имеет место при хроническом воспалении, иммунном воспалении, индуцированном гиперчувствительностью замедленного типа. Первоначальное развитие мононуклеарной инфильтрации имеет место, к примеру, если микробы (микобактерии туберкулеза, риккетсии, спирохеты, хламидии) поглощаются макрофагом, но при этом не погибают, а продолжают в них паразитировать. В таком случае макрофаги активируются и непрерывно секретируют медиаторы воспаления, в том числе и хемоаттрактанты, которые привлекают из крови в очаг альтерации новые порции лейкоцитов, прежде всего моноцитов и лимфоцитов.
Рис. 5.3. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг острого воспаления
Итак, нейтрофилы образуют первый защитный барьер. Эмигрировавшие нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс, приступая к фагоцитозу. Фагоцитоз — это основной защитный механизм при воспалении. Действие нейтрофилов направлено на устранение флогогенного фактора. Кроме того, нейтрофилы, разрушая омертвевшие ткани, подготавливают фронт работы для макрофагов. Нейтрофилы по мере выполнения своих функций распадаются, превращаясь в гнойные тельца.
На смену нейтрофилам приходят моноциты, они образуют второй защитный барьер. Их действие направлено главным образом на устранение, фагоцитоз поврежденных и погибших клеток самого организма. Макрофаги и лимфоциты выделяют монокины и лимфо- кины, регулирующие взаимодействие всех клеточных элементов, участвующих в воспалительном процессе; велика их роль в формировании иммунных реакций, в стимуляции фибробластов, пролиферации клеток, т.е. в репаративной регенерации. Некоторые из этих цитокинов обладают пирогенной активностью, т.е. способны вызывать развитие лихорадки, которая сопровождает воспаление.
Первоначально, как уже указывалось, при остром воспалении в инфильтрате преобладают нейтрофилы. Однако при нормальном развитии воспалительного процесса уже через 16—24 ч количество моноцитов в инфильтрате превышает количество нейтрофилов. Но не всегда нейтрофилы своевременно замещаются мононуклеарами. В этих случаях воспаление приобретает затяжной хронический характер. Это возможно при снижении бактерицидности нейтрофилов в силу их фагоцитарной недостаточности врожденного или приобретенного характера, при избыточном выделении медиаторов воспаления, которые приводят к стойким нарушения микроциркуляции, деструкции соединительной ткани и выраженном накоплении хемо- таксических веществ, привлекающих новые порции нейтрофилов. Последнее возможно при пролонгированном действии на ткань или орган повреждающих факторов. Способствует развитию хронического воспаления длительное повышение в крови уровней катехоламинов и глюкокортикоидов (при хроническом стрессе). Хронизация воспаления сопровождается изменениями медиаторного фона. Если общепринятыми медиаторами острого воспалительного процесса являются ИЛ-1 и ФНО-а, то медиаторами подострого и хронического воспаления служат ИЛ-4, ИЛ-6, активирующие лимфоциты и способствующие преобразованию макрофагов в эпителиоидные клетки.