Калликреин кининовая система воспаление
Калликреин-кининовая система (ККС) — группа белков крови, которые играют роль в регуляции сосудистого тонуса, диуреза, воспаление, коагуляции и рецепции боли. Биологически активными ее компонентами являются полипептидные гормоны — брадикинин и калидин. Это — одна из ключевых каскадных протеолитических систем плазмы крови, вместе с ренин-ангиотензиновой системы, комплементарной и системой свертывания крови участвует в регуляции некоторых базисных функций организма, таких, как поддержание артериального давления, антигенной совместимости и гемостаза.
История изучения
Началом можно считать 1909, когда Abelous и Bardier сообщили о резком снижении артериального давления у крыс при внутривенном введении мочи (богатой кинины). Позже, в 1930 году, ученые Emil Karl Frey, Heinrich Kraut и Eugen Werle обнаружили высокомолекулярное термолабильны вещество, отвечавшей за этот эффект (т.н. викосомолекулярний кининоген, ВМК). КАЛЛИКРЕИН были открыты как протеазы, способные высвобождать брадикинин и калидин с их «высокомолекулярных» предшественников, кининоген.
Компоненты системы
ККС состоит из группы высокомолекулярных белков-предшественников (кининоген), активных полипептидов (кининов), а также набора активирующих (калликреин, аминопептидазы, кининаза I) и ингибирующих ферментов (кининаза II).
В функциональном отношении человека можно выделить две независимые ККС, включающих различные типы КАЛЛИКРЕИН, кининоген и кининов: плазматическую (циркулирующую) и органные (местные).
Плазматическая ККС включая т.н. высокомолекулярный кининоген (ВМК) и плазменный прекалликреин синтезируемых в печени и секретируются, как остальные белков плазмы крови. Плазменный прекалликреин протеолитических активируется ХИИа фактором свертывания крови и другими протеазами (аминопептидазы) и в таком виде активирует коагуляцию и высвобождает биологически активный кинин — брадикинин с ВМК, что действует как провоспалительных фактор.
Местные ККС состоят из местно синтезированного или печеночного низкомолекулярного кининогена и тканевого калликреина. Они взаимодействуют по той же схеме. Локальные ККС найдены во многих внутренних органах и тканях, в частности, в миокарде, почечных канальцах, ЦНС, поджелудочной железе, простате, слюнных железах и гранулоцитах.
В отличие от плазматической ККС, органоспецифические тканевые системы могут непрерывно производить калликреин, соответственно и калидин здесь образуется постоянно с системного или местного кининогена: некоторые локальные системы синтезируют «свой», низкомолекулярный кининоген. Особенно это показательно в почках, где большое количество калликреина и кининогена синтезируются эпителием канальцев и выделяются с мочой.
Белки-предшественники
Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками активных полипептидов. Сами они биологической активности нет.
- ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреин.
- НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым КАЛЛИКРЕИН.
ВМК и НМК образуются в результате альтернативного сплайсинга одного гена.
Биологически активные полипептиды
Собственно, кинины — это полипептидные гормоны. Период полураспада их очень короткий, около 30 секунд.
- Брадикинин (БК) — нонапептид (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), образующийся из ВМК под действием калликреина, действует на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы. Брадикинин, главным образом, составляет пул циркулирующих кининов и спавляе системное действие на сосудистое русло.
- Калидин (КД) — декапептид, его еще называют — лизил-брадикинин (Lys-БК), высвобождается из НМК при воздействии на него тканевого калликреина. Он действует преимущественно аутокринно или паракринно на В1 и В2 рецепторы.
Ферменты
- КАЛЛИКРЕИН (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов с кининоген. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
- Кининаза И (карбоксипептидазы) присутствует в двух формах: циркулирующей N-форме (синтезируется печенью, 90% кининазнои активности плазмы) и связанной с мембраной M-форме (синтезируется эндотелием местно, в зависимости от органа). Отщепляет от молекулы кининов конечный аргининовых остаток. Таким образом, образуются активные метаболиты desArg9-брадикинин и desArg10-калидин. Кроме кининазы И эту роль могут выполнить нейтральные эндопептидазы и АПФ.
- Кининаза ИИ (или АПФ, АПФ) имеет два активных центра: инактивирует брадикинин и катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
- Нейтральные аминопептидазы участвуют в образовании активных кининовых метаболитов, последовательно отщепляя от N конца аминокислотные остатки метионина и лизина.
Рецепторы кининов
В1 рецепторы
В большинстве тканей В1 рецепторы отсутствуют в нормальном состоянии и появляются только после контакта с бактериальными эндотоксинами (например, липополисахаридами) или провоспалительных цитокинов (например, интерлейкин-1). Брадикинин практически не влияет на В1 рецепторы. Типичными агонистами этого субтипа рецепторов является метаболиты брадикинина и калидину, что потеряли свой терминальный аргининовых остаток (desArg9-БК и desArg10-КД) после отщепления его кининазы И. В опыте на крысах было показано, что desArg9-БК производит биологическое воздействие (вызывает артериальной гипотензии ) только после предварительной сенсибилизации животных бактериальными липополисахаридами.
В2 рецепторы
Наиболее весомые биологические эффекты кининов происходят через посредство В2-субтипа рецепторов (связанных с G-белком). Они присутствуют в большом количестве органов и тканей (например, на эндотелии, фибробластах, железистого эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, кишечника, трахеи, матки, желчного пузыря, в почках, сердце, скелетных мышцах, ЦНС). В2 рецепторы в равной степени чувствительны к брадикинина и калидину. Очевидно, их стимуляция связана с работой ККС в обычных условиях и обеспечивает биологические эффекты кининов в регуляции работы внутренних органов.
Биологические эффекты кининов
Системные эффекты
Наряду с вазодилатации, что вызывает местную гиперемию и снижение артериального давления, кинины стимулируют болевые рецепторы и вызывают образование отека благодаря увеличению проницаемости сосудов. Через эти свойства кинины считаются классическими медиаторами воспаления. Они вносят свой вклад в развитие шока при панкреатите, сепсисе и внутрисосудистой коагуляции. Есть также данные, что калликреин имеет мощную хемотактичну активность, а кинины провоцируют высвобождение цитокинов из моноцитов.
Местные эффекты
В отличие от плазматической ККС, в нормальном физиологическом состоянии кинины продуцируются непрерывно в различных органах. Это позволяет ККС участвовать в регуляции многих физиологических функций. Так, большое значение имеет образование кининов в железистых органах (слюнных, потовых, поджелудочной железах, простате, почках) где кинины регулируют их перфузию, секрецию, сократимость гладкой мускулатуры. Было показано присутствие компонентов ККС в ЦНС и миокарде. В почках кининоген и калликреин синтезируются эпителием канальцев и секретируются в их просвет. Поэтому они в большом количестве содержатся в моче. Было обнаружено, что в почках кинины усиливают местное кровообращение, а также диурез и натрийурезу. В эндотелиоцитах под влиянием кининов стимулируется продукция оксида азота и простациклина (простагландина I 2).
Связь ККС с другими ферментными системами плазмы крови
Связь с системой комплемента
Существует взаимодействие между двумя протеолитическими ситемами в явлениях воспаления и сосудистой проницаемости. Кроме того, компонент комплемента — С1-ингибитор (C1-INH), белок являющегося ингибитором сериновых протеаз (серпин) — наиболее важный физиологический ингибитор калликреина плазмы, фактора XIa и XIIa. C1-INH также ингибирует протеиназы фибринолитической и свертывающей системы крови. Дефицит C1-INH позволяет активацию калликреина плазмы, что приводит к образованию активного брадикинина.
Связь с системой коагуляции
Известно, что активированный ХИИ фактор свертывания крови не только обеспечивает дальнейшее ферментативный цепь в системе коагуляции, а и расщепляет прекаликреи к активному калликреина. Калликреин, в свою очередь, как сериновых протеазы, наряду с расщеплением кининоген к кининов, способен активировать ХИИ фактор. Связь ККС с системой свертывания крови указывает, что первая может быть активирована в процессе контактной коагуляции (как происходит при артрите, аллергическом рините, диализе), а также в результате взаимодействия с бактериальными или эндогенными протеазами (как при сепсисе, панкреатите или операциях на предстательной железе).
Связь ренин-ангиотензиновой системы
Циркулирующая ККС имеет тесную связь с ренин-ангиотензиновой системы (РАС) благодаря общим для них ферментам — плазменном калликреина и кининазы ИИ. Калликреин расщепляет проренина к ренина и тем самым запускает каскад протеолитических реакции, конечным активным продуктом которых является ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Кининаза ИИ, которая также называется АПФ (АПФ), обеспечивает непосредственное превращение неактивного ангиотензина I в ангиотензин II в. Таким образом, АПФ с одной стороны активирует РАС и, тем самым, способствует повышению АД, а с другой — деградирует кинины до неактивных метаболитов, нивелируя их гипотензивное действие.
Исследование кинин-потенцируя эффекта змеиных ядов позволило открыть первые ингибиторы АПФ. Они нашли широкое применение в лечении артериальной гипертензии. Значительная роль кининов в широком спектре активности ингибиторов АПФ была объяснена, когда стало известно, что вазодилятирующий эффект брадикинина опосредуется выделением эндотелиальных медиаторов оксида азота (NO) и простациклина (PGI2). Сейчас это едва ли не самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов (около 15 разновидностей ингибиторов АПФ). Чаще всего их применяют в комбинации с тиазидными диуретиками. Распространенной побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, обусловленный накоплением нерасщепленных кининов в тканях легких.
Одной из важнейших физиологических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза (см. 3.14.2.4), комплемента (см. 3.10.3), ренин-ангиотензивной системы (3.16) – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.
В норме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) регулирует локальную микроциркуляцию (см. 3.16). При этом, если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).
В настоящее время известно, что калликреины относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам и делятся на плазменные и тканевые. Плазменный калликреин имеет ММ, равную приблизительно 90 кДа. Тканевые калликреины (ихне менее десяти) содержатся в тканях некоторых органов и их секретах – в поджелудочной железе, слюнных железах, стенке кишечника, почках и моче, половых и потовых железах. Их ММ колеблется от 24 до 40 кДа.
В плазме крови активность калликреина контролируют инактиватор первого компонента комплемента (С1-ina), a2-макроглобулин и в меньшей степени – антитромбин III и инактиватор PrC. Активность тканевых калликреинов регулируется тканевыми и плазменными серпинами, среди которых выделяется a1-протеазный ингибитор и инактиватор PrC.
Прекалликреин по своей природе является гликопротеином и состоит из одной пептидной цепочки, включающей 619 аминокислотных остатков. Основное место синтеза прекалликреина – гепатоциты.
Кининогены являются полифункциональными гликопротеидами, молекулы которых состоят из одной полипептидной цепи. Синтезируются кининогены в основном гепатоцитами, но перед тем как секретироваться в кровоток, они подвергаются посттрансляционному гликолизированию. В плазме крови человека существует два вида кининогена: высокомолекулярный (ВМК) с ММ около 120 кДа (состоит из 626 аминокислотных остатков) и низкомолекулярный (НМК) с ММ около 65 кДа (состоит из 409 аминокислотных остатков).
Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 секундам, но еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – киназ, осуществляющих контроль за уровнем кининов. Киназы, разрушающие брадикинин, относятся к металлоферментам, гидролизующим отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящим его в неактивные продукты. Расщепление любой из имеющихся 8 пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют кининаза I (аргинин-карбоксипептидаза) и кининаза II (карбоксикатепсин или ангиотензин-I-превращающий фермент).
Активация прекалликреина происходит за счет его расщепления аквированным фактором Хагемана (XIIa) с образованием легкой и тяжелой цепей, связанных дисульфидной связью. Появившийся после активации прекалликреина калликреин обладает чрезвычайно широким спектром функций. Под его влиянием расщепляются две пептидные связи в ВМК, благодаря чему освобождается брадикинин, регулирующий течение многих физиологических функций и способствующий возникновению патологических состояний. Следует, однако, заметить, что активация прекалликреина под воздействием фактора XIIa осуществляется лишь на поверхности, в том числе на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уреатов и др.
В контактной системе активации участвуют 4 белка: прекалликреин, факторы XII и ХI свёртывания крови и ВМК. В результате конформационных изменений и протеолитического расщепления образуются высокоактивные биологические продукты – калликреин, факторы XIIa, XIa и ВМКа. Следует также заметить, что существуют как минимум 2 формы активного фактора Хагемана – a и b (aXIIa и bXIIa), обладающие различными биологическими эффектами.
В настоящее время контактная система активации рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех 5 протеолитических систем плазмы крови: свёртывание, фибринолиз, комплемент, калликреин-кининовую и ренин-ангиотензивную, действующих совместно и обеспечивающих течение адаптационных реакций организма в меняющихся условиях окружающей среды.
В результате активации калликреин-кининовой системы образуются кинины, превращающиеся под воздействим аминопептидаз в брадикинин.
Следует также обратить внимание на то, что в сердце находится «собственная» калликреин-кининовая система. В частности, в гомогенатах сердца обнаружена кининогеназа, активируемая трипсином. Существуют факты, доказывающие, что в сердце образуется калликреин и кининоген. Предполагается, что кинины облегчают локальный рилизинг норадреналина и тем самым приспосабливают деятельность сердца к стрессорным воздействиям.
Какие же функции выполняет калликреин-кининовая система?
1. Принимает участие во внутреннем механизме образования протромбиназы, благодаря активации фактора XIa;
2. Обеспечивает через фактор XIIa и калликреин взаимосвязь между внешним и внутренним путем образования протромбиназы, активируя факторы VII и XI.
3. Активирует фибринолиз. Недавно установлено, что не только калликреин, но и факторы XIIa и XIa способны непосредственно активировать плазминоген, переводя его в плазмин. Кроме того, калликреин является проактиватором проурокиназы и плазминогена. Однако наиболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы.
4. Участвует в регуляции основных биологических функций сосудистой стенки. В частности, брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных артерий, тем самымым снижая артериальное давление и повышая проницаемость капилляров. За последние годы установлена тесная связь между образованием брадикинина и высвобождением из эндотелия простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации.
5. Ферменты кининовой системы активируют С1-компонент комплемента и проренин, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через высвобождение брадикинина.
6. Кинины принимают участие в возникновении воспаления, обеспечивая местное развитие его основных признаков;
7. Под влиянием кининов происходит усиление секреции IL-1, TNFa, IL-8, а также простагландинов и лейкотриенов.
8. Кинины оказывают влияние на продукцию и секрецию оксида азота (NO), расширяющего кровеносные сосуды и являющегося мощным дезагрегантом тромбоцитов, активатором фибринолиза и медиатором в ЦНС.
9. Под воздействием брадикинина усиливается сокращение гладкой мускулатуры бронхов и других органов и стимулируется болевой эффект. Брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.
Таковы краткие представления о функциях калликреин-кининовой системы.
Полагают, что в функционировании калликреинов желез важное место принадлежит пространственной модификации их белковых молекул.
Образуемые под действием плазменных и железистых калликреинов кинины по химической структуре представляют собой пептиды молекулярной массы 1000—1300.
В плазме крови циркулирует семейство кининов, включающее:
1) брадикинин, имеющий 9 аминокислотных остатков;
2) каллидин, состоящий из 10 аминокислотных остатков;
3) метионил-лизил-брадикинин, включающий 11 аминокислотных остатков;
4) глицил-аргинил-метионил-лизил-брадикинин (ГАМЛ-брадикинин), построенный из 13 аминокислотных остатков.
Физиологический эффект действия кининов основан на их соединении с высокоспециализированными В2-рецепторами и их подтипами, локализованными в клетках разных органов. В молекуле кининов имеются два функционально различных участка, один из которых обеспечивает специфичность их соединения с рецепторами органа-мишени, другой активирует мембранную аденилатциклазу и способствует образованию из АТФ вторичного внутриклеточного медиатора — цАМФ.
Последний активирует NO-синтетазу, под действием которой в клетке-мишени образуется окись азота (N0), непосредственно влияющая на гладкие мышцы сосудов. Ферментативным образованием N0 объясняют улучшение микроваскуляризации эндотелия и увеличение числа эндотелиальных клеток.
Кинины являются мощными регуляторами кровообращении на всех уровнях сосудистой системы в сердце, органах дыхания, пищеварения, мочевыделения. Они влияют на тонус гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, легочную вентиляцию, состояние проницаемости сосудистой стенки, рецепторы вегетативной нервной системы, интенсивность экскреции натрия и воды почками, биосинтез, скорость секреции рада прессорных гормонов, миграцию и хемотаксис лейкоцитов, утилизацию кислорода и глюкозы клетками.
Полагают, что ускорение транспорта глюкозы брадикинином связано с биосинтезом особого белка G — LNT.
На сердце и сосуды малого круга кровообращения кинины оказывают избирательное сосудорасширяющее действие; повышают систолический и минутный объем крови; увеличивают коронарный кровоток и приток крови к правому предсердию и отток из левого предсердия; снижают кровяное давление в общем круге циркуляции и повышают его в легочной артерии; усиливают потребление кислорода и обмен веществ в миокарде.
Кинины опосредуют восприятие боли и влияют на состояние рецепторов, воспринимающих действие классических гормонов. Брадикинин рассматривают также и как нейрогормон, регулирующий многие функции мозга.
Вследствие того что при массивном местном освобождении кинины вызывают основные симптомы воспаления (гиперемию, отек, увеличение проницаемости сосудов, боль, нарушение функции), их относят к числу медиаторов воспаления.
Исследования последнего периода обнаружили функциональную связь кининов с ангиотензином, простациклином и эндотелинами (пептидами, открытыми в 1988—-1989 гг. и образующимися в эндотелиальных клетках сосудов), обладающими сильным вазоконстрикторным свойством.
Широкий спектр биологического действия кининов дополнен сведениями об их участии в регуляции нормального клеточного цикла, заключительные стадии которого связаны с увеличением уровня данных пептидов.
На современном этапе изучения механизмов митоза клеток большое внимание уделяют изучению метаболизма цитокинов (интерлейкинов, лимфокинов), функции и эффекты которых зависят от обмена брадикинина. Цитокины осуществляют функцию «социального контроля», обеспечивая постоянство клеточного состава ткани. Первичное нарушение баланса в системе образования и распада кининов и дефекты в течении их пострецепторных процессов могут вызвать нарушение в образовании цитокинов, которые, модулируя соотношение внутриклеточных белков, белков-рецепторов, определяют восприимчивость к апоптозу (естественной, запрограммированной смерти клеток) и могут приводить к нарушению процессов клеточной пролиферации и дифференцировки.
В настоящее время считается, что протеиназы крови и клеток определяют весь характер метаболизма, адаптацию и защиту организма. Выраженность адаптации к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды определяется интенсивностью кининогенеза. При чрезмерно усиленном или ослабленном кининогенезе калликреин-кининовая система крови из системы, обеспечивающей саногенез, превращается в систему, изменения активности которой составляют важное звено патогенеза патологических процессов в различных органах и системах организма.
— Читать далее «Определение активности кининовой системы. УЗИ в диагностике гнойной патологии брюшной полости»
Оглавление темы «Экстракорпоральная детоксикация. УЗИ в гнойной хирургии»:
1. Противопоказания к дискретному плазмаферезу. Этапы плазмафереза у детей
2. Влияние плазмафереза на интоксикацию. Гомеостаз при дискретном плазмаферезе
3. Гомеостаз после дискретного плазмафереза. Интоксикация после плазмафереза
4. Дискретный плазмаферез при гнойных заболеваниях. Иммунный ответ после плазмафереза
5. Гемофильтрафия при гнойном воспалении. Эффективность экстракорпоральной детоксикации
6. Калликреин-кининовая система при гнойной инфекции. Ферменты крови
7. Активатор прекалликреина. Кининообразование при гнойном воспалении
8. Функции кининов при воспалении. Физиология калликреин-кининовой системы
9. Определение активности кининовой системы. УЗИ в диагностике гнойной патологии брюшной полости
10. УЗИ при перитоните. Задачи ультразвуковой диагностики перитонита