Клетки воспаления при бронхиальной астме
Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме.Бронхиальная астма — самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно. При бронхиальной астме отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах. Принятое в 1993 г. международное соглашение «Global Strategy for Asthma Management» определяет бронхиальную астму как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы». Только у больны бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения бронхиальной астмы. Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения бронхиальной астмы. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни. Повреждение эпителия «большим основным протеином» эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и бронхиальной астмы, которую некоторые авторы даже называют «болезнью эпителия», поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. «Большой основной протеин» эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции . Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни. Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков бронхиальной астмы. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.
Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных бронхиальной астмой, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа. Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях. Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением бронхиальной астмы различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления. У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество БАВ, причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким течением бронхиальной астмы увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлеикином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления. Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атонической бронхиальной астмы Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей. В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе бронхиальной астмы является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы — клетки, которые продуцируют ФАТ и в то же время являются объектами его действия: ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что ФАТ вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции. ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. ФАТ может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Посредством всех этих механизмов ФАТ вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию адренорецепторов у больных БА. Показана роль ФАТ как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической бронхиальной астме основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астме к этим клеткам присодиняются нейтрофилы. Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор ГНТ. ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных ХНЗЛ (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии). С другой стороны, у некоторых больных бронхиальной астмой при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных бронхиальной астмой по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими БАВ ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек. В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных бронхиальной астмой, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных бронхиальной астмой, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда — очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока. — Также рекомендуем «Бронхиальная астма и микроциркуляторные нарушения.» Оглавление темы «Бронхиальная астма и воспаление при нем.»: |
Медиаторы бронхиальной астмы. Тучные клетки и ответы типа I при астмеПодробное обсуждение неиммунологических факторов, вызывающих и поддерживающих астму, выходит за рамки наших статей. Однако необходимо остановиться вкратце на фармакологических и неврологических событиях, чтобы не потерять из виду все многочисленные факторы, связанные с индукцией астмы. Значение их особенно велико в настоящее время, когда вся область иммунофармакологии так быстро развивается. Многие исследователи подробно изучали медиаторы, высвобождающиеся из тучных клеток, и было опубликовано несколько интересных обзорных работ на эту тему за последнее время [Orange, 1971; Vane, 1971; Austen, Lichtenstein, 1973; Piper, 1974]. Медиаторы у человека изучались в периферических базофилах, в гомогенатах легочной ткани п в ее разделенных клеточных фракциях, и экспериментально на перфузируемых легких ин-тактных животных. Легочная ткань больных астмой выделяет как гистамин [Schild et al., 1951], так и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А) [Brocklehurst, 1960, 1975] при воздействии соответствующих антигенов in vitro. Позднее был открыт фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ-А) [Кау, Austen, 1971]. При анафилактическом воздействии на легочную ткань in vitro было обнаружено также несколько типов простагландинов [Piper, Vane, 1969; Riper, Walker, 1973]. Простагландины E1 и Е2 обладают способностью воздействовать на гладкие мышцы, расширяя бронхи. Кроме того, после антигенного воздействия из сенсибилизированных легких человека был выделен фактор, активирующий тромбоциты [Siraganian, Osier, 1971]. При определении количества медиаторов в надосадоч-пой жидкости и в остаточной легочной ткани после антигенного воздействия на сенсибилизированные клетки легких человека или их фрагменты удалось установить, какие медиаторы образуются раньше и какие синтезируются после иммунологической стимуляции.
Гистамин образуется заранее и хранится в гранулах тучных клеток [Ishizaka et al., 1972]. При анафилаксии он высвобождается путем экзоцитоза — на этом биохимическом пути действуют диизопропилфиорофосфат (ДФФ), серинэстераза и ионы кальция [Austen, 1973]. ФХЭ-А также заранее образуется в легких [Wasserman et al., 1973]. Напротив, МРС-А и простагландины не образуются заранее и синтезируются вследствие анафилактической стимуляции. Интересно, что в отличие от образования простагландинов синтез МРС-А может быть заторможен гликатом натрия-хрома [Dawson, Tomlison, 1974]. Особенно важно то, что секреция этих веществ в гомогенатах легочной ткани, видимо, находится под влиянием стимуляции а- и бета-адренергических и холииергических рецепторов [Kaliner et al., 1972; Orange et al., 1971]. Такие адренергические агенты, как изопреналин, увеличивают внутриклеточное содержание циклического аденозин-3,5-монофосфата (циклический АМФ) и подавляют высвобождение гистамина и МРС-А. Такие а-адренергические агенты, как фенилэприн, снижают уровень циклического АМФ и оказывают обратное действие, повышая выделение гистамина и МРС-А [Lichtenstein, Margolis, 1968]. При холинергической стимуляции повышается уровень гуанозина-3,5-монофосфата (циклического ГНФ) и увеличивается высвобождение гистамина и других медиаторов [Orange, 1971]. — Также рекомендуем «Иммунофармакология реакций типа III при астме. Иммунонейрофармакология астмы» Оглавление темы «Виды и формы бронхиальной астмы»: |
Активность нейтрофилов при различных видах бронхиальной астмы.Нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс у больных бронхиальной астмой, и это не свидетельствует об инфекционной природе воспаления: активированные аллергеном тучные клетки выделяют высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, также активированные макрофаги выделяют фактор, активирующий нейтрофилы и привлекающий их в очаг воспаления из периферической крови. В экспериментальной модели бронхиальной астмы показано, что при развитии только ранней астматической реакции возникает нейтрофильное воспаление, а при развитии как ранней, так и поздней астматической реакции воспаление сразу же носит черты эозинофильно-нейтрофильного. Считается, что в дистальных отделах дыхательных путей у здоровых лиц содержатся лишь единичные полиморфноядерные нейтрофилы, а увеличение их количества является признаком воспалительной реакции и следствием воздействия поллютантов. Известно, что профессиональная бронхиальной астма, вызванная толуеном, ассоциируется с повышением чувствительности бронхов, развитием острого нейтрофильного воспаления со вторичным привлечением эозинофилов. Активированные макрофаги и нейтрофилы вызывают дисбаланс системы протеолиз-ингибиторы протеолиза, выделяя различные протеазы, что приводит у больных бронхиальной астмой к относительному недостатку ингибитора протеаз. Неспецифическая гиперреактивность бронхов, астматический бронхит и БА обнаружены у лиц с генетическим дефицитом ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита ингибитора протеаз. В процессе фагоцитоза клетки, содержащиеся в бронхах, и прежде всего макрофаги и нейтрофилы, выделяют повышенное количество различных активированных метаболитов, высокий уровень которых, либо недостаточная активность антиоксидантных механизмов приводят к «окислительному стрессу», который играет большую роль в усилении процессов воспаления в бронхолегочной системе и повреждении легочной ткани. В результате действия свободных радикалов окислению подвержены все молекулы, но наибольшую опасность представляет окисление нуклеиновых кислот, ферментов и ненасыщенных липидов — процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к повышению ригидности мембранных фосфолипидов, снижает их текучесть и может вызвать снижение чувствительности адренорецепторов. У больных бронхиальной астмой выявлен дефицит антиоксидантных систем, в том числе генетически обусловленный, что снижает компенсаторные возможности при свободнорадикальной патологии и в итоге приводит к усилению бронхиальной обструкции за счет бронхоспазма и отека слизистой в условиях стимуляции кининогенеза и повышения сосудистой проницаемости. По мнению Абдусаламова А.Б. и Шафера A.M. активация ПОЛ выявляется практически у всех больных бронхиальной астмой, и этот процесс играет роль в формировании гиперреактивности бронхов. Имеются данные о большем дисбалансе в системе ПОЛ-антиоксиданты у больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой.
Нейтрофилы относятся к клеткам, наиболее интенсивно образующим активные формы кислорода (АФК), и у больных БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания обнаружено снижение присущего здоровым ингибирующего влияния тромбоцитов, углекислоты и гистамина на выделение АФК. Гистамин модулирует генерацию АФК лейкоцитами, а АФК усиливают выделение гистамина, формируя тем самым «порочный круг». Снижение ингибирующего действия тромбоцитов на выделение АФК может быть связано с функциональными и морфологическими изменениями тромбоцитов у больных БА: они становятся сферическими, возрастает количество тромбоцитов с псевдоподиями и выявляются нарушения их ультраструктурной организации. В связи со значимой ролью АФК некоторые авторы предлагают выделить самостоятельный свободнорадикальный клинико-патогенетический вариант БА. Тесно связанные с выделением АФК процессы ПОЛ вызывают повреждение клеточных мембран, усиливают их проницаемость, потенцируют воспаление бронхов, вызывают гиперкоагуляцию, вплоть до появления маркеров ДВС-синдрома, что определяет прогрессирование микроциркуляционных нарушений у больных ХНЗЛ. АФК могут играть роль в формировании аутоиммунного процесса, поскольку одна из форм АФК — пероксид водорода — относительно устойчив, способен к длительной диффузии и окислительной модификации эндогенных макромолекул, что вызывает появление тканевых структур со свойствами аутоантигенов. Усиление продукции АФК, особенно в условиях истощения антиоксидантной защиты, что типично для больных ХНЗЛ, связано также с присоединением вирусной и бактериальной инфекции. У больных бронхиальной астмой выявлен так называемый «макрофагальный дефицит»: уменьшение количества макрофагов в бронхиальных смывах, обнаружено снижение количества моноцитов в периферической крови, функциональная неполноценность мононуклеаров,- снижение фагоцитоза, угнетение Fc и СЗ рецепторов на мембранах моноцитов и альвеолярных макрофагов. Все это позволяет рассматривать «макрофагальный дефицит» в лаважной жидкости как маркер нарушения местной защиты бронхов. У 50% больных БА, обследованных нами, было выявлено снижение количества макрофагов в бронхиальных смывах. В связи с этим понятна частота выявления патогенной (пневмококки, гемофильная палочка), условно-патогенной и непатогенной микрофлоры (различные виды кокковой флоры, протей, нейсерии) в материалах бронхиальных смывов и мокроты в диагностически значимых титрах (частота обнаружения патогенной и непатогенной микрофлоры 0,325 и 0,722 соответственно). Обнаружение непатогенной и условно-патогенной микрофлоры означает колонизацию бронхиального дерева микроорганизмами, и нам с помощью COMOD-технологии удалось выявить достоверную связь этого феномена с развитием эозинофильного воспаления, тяжестью приступов удушья и дисбалансом некоторых биологически активных веществ (БАВ) и в частности, компонентов калликреин-кининовой системы (ККС). При этом отсутствовали клинические признаки активного воспалительного процесса и не было связи с фазой заболевания, в отличие от выявления патогенной микрофлоры, связанной с фазой обострения БА, явными клиническими признаками инфекции и чаще обнаруживаемой у курящих мужчин с признаками хронического обструктивного бронхита. — Также рекомендуем «Роль микроорганизмов в развитии бронхиальной астмы.» Оглавление темы «Бронхиальная астма и воспаление при нем.»: |