Клеточная пролиферация в очаге воспаления
Пролиферация. Механизмы развития в очаге воспаления
Пролиферация – процесс новообразования клеток посредством их размножения. Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обеспечивающей репаративную регенерацию (процесс восстановления поврежденных клеточно-тканевых структур) тканей на месте очага альтерации. Пролиферация развивается с самого начала воспаления наряду с явлениями альтерации и экссудации (процесс выхода воспалительной жидкости из крови в ткани).
Пролиферация. Активация процесса
Основную функцию, связанную с инициацией пролиферации, берет на себя плазматическая мембрана клетки. Именно на ее поверхности происходят события, которые связаны с переходом покоящихся клеток в активированное состояние, предшествующее делению.
Плазматическая мембрана клеток за счет располагающихся в ней молекул-рецепторов воспринимает различные внеклеточные митогенные сигналы (фактор, вызывающий переход клетки из фазы покоя к клеточному делению) и обеспечивает транспорт в клетку необходимых веществ, принимающих участие в инициации пролиферативного ответа.
Митогенными сигналами могут служить контакты между клетками, между клеткой и матриксом, а также взаимодействие клеток с различными соединениями, стимулирующими их вступление в клеточный цикл, которые получили название факторов роста. Клетка, получившая митогенный сигнал на пролиферацию, запускает процесс деления.
При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация клеток и фиброплазия достигаются как активацией процессов пролиферации, так и ограничением апоптоза клеток. Полного развития пролиферация соединительнотканных и органоспецифических клеточных элементов достигает после «очистки» зоны повреждения от клеточного детрита и инфекционных возбудителей воспаления тканевыми макрофагами и нейтрофилами.
В связи с этим следует отметить, что процессу пролиферации предшествует формирование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, которые формируются по периферии зоны альтерации.
Восстановление и замещение поврежденных тканей начинается с выхода из сосудов молекул фибриногена и образования фибрина, который формирует своеобразную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются в очаге репарации быстро образующиеся фибробласты (клетки соединительной ткани).
Клеточные элементы органов и тканей, участвующие в пролиферации:
- К первой группе могут быть отнесены органы и ткани, клеточные элемен-ты которых обладают активной или практически неограниченной пролифе-рацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне воспаления (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей).
- Ко второй группе относятся ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).
- К третьей группе относятся те органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки ЦНС).
Основными факторами, регулирующими процессы пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления, являются:
- Факторы роста, продуцируемые макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, фибробластами и другими клетками, стимулированными в зоне воспаления.
- Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток.
- Простагландины группы Е потенцируют регенерацию путем усиления кровоснабжения.
Пролиферация. Заживление раны.
Морфологически процесс заживления раны может протекать различно, в зависимости от степени инфицированности, общего состояния организма, характера лечебных мероприятий:
- Заживление первичным натяжением.
- Заживление вторичным натяжением.
- Заживление под струпом.
Заживление первичным натяжением происходит без нагноения и образования видимой межуточной ткани с последующим развитием линейного рубца. Протекает в ранах с ровными жизнеспособными краями.
Заживление вторичным натяжением происходит через нагноение с образованием видимой соединительной ткани и последующим развитием грубого рубца. Имеет место при развитии раневой инфекции и наличии обширных дефектов тканей, не допускающих первичного сопоставления стенок раны.
Заживление под струпом происходит без образования рубца в поверхностных ранах при сохраненном ростковом слое кожи. Быстрая регенерация эпидермиса происходит под струпом, состоящим из фибрина и форменных элементов крови.
Пролиферация развивается с самого начала воспаления наряду с явлениями альтерации и экссудации.
Размножение клеточных элементов начинается по периферии зоны воспаления, в то время как в центре очага могут еще прогрессировать явления альтерации и некроза.
Полного развития пролиферация соединительнотканных и органоспецифическихклеточных элементов достигает после «очистки» зоны повреждения от клеточного детрита и инфекционных возбудителей воспаления тканевыми макрофагами и нейтрофилами.
В связи с этим следует отметить, что процессу пролиферации предшествует образование нейтрофильного и моноцитарного барьеров, которые формируются по периферии зоны альтерации.
Восстановление и замещение поврежденных тканей начинается с выхода из сосудов молекул фибриногена и образования фибрина, который формирует своеобразную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются в очаге репарации быстро образующиеся фибробласты.
Деление, рост и перемещение фибробластов возможно только после их связывания с фибрином или коллагеновыми волокнами. Эта связь обеспечивается особым белком — фибронектином.
Размножение фибробластов начинается по периферии зоны воспаления, обеспечивая формирование фибробластического барьера. Сначала фибробласты — незрелые и не обладают способностью синтезировать коллаген. Созреванию предшествует внутренняя структурно-функциональная перестройка фибробластов: гипертрофия ядра и ядрышка, гиперплазия ЭПС, повышение содержания ферментов, особенно щелочной фосфатазы, неспецифической эстеразы, b-глюкуронидазы. Только после перестройки начинается коллагеногенез.
Интенсивно размножающиеся фибробласты продуцируют кислые мукополисахариды — основной компонент межклеточного вещества соединительной ткани (гиалуроновую кислоту, хондроитинсерную кислоту, глюкозамин, галактозамин).
При этом зона воспаления не только инкапсулируется, но и возникает постепенная миграция клеточных и бесклеточных компонентов соединительной ткани от периферии к центру, формирование соединительнотканного остова на месте первичной и вторичной альтерации.
Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематогенные клетки. Из тканевых клеток пролиферируют эндотелиальные клетки, которые формируют новые капилляры. Вокруг новообразующихся капилляров концентрируются тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, которые освобождают биологически активные вещества, способствующие пролиферации капилляров.
Фибробласты вместе с вновь образованными сосудами образуют грануляционную ткань. Это, по существу, молодая соединительная ткань, богатая клетками и тонкостенными капиллярами, петли которых выступают над поверхностью ткани в виде гранул.
Основными функциями грануляционной ткани являются: защитная — предотвращает влияние факторов окружающей среды на очаг воспаления, и репаративная — заполнение дефекта и восстановление анатомической и функциональной полноценности поврежденных тканей.
Формирование грануляционной ткани не строго обязательно. Это зависит от величины и глубины повреждения. Грануляционная ткань обычно не развивается при заживлении ушибленных кожных ранок или мелких повреждений слизистой оболочки (Кузин М.И., Костюченок Б.М.
и др.,1990).
Грануляционная ткань постепенно превращается в волокнистую ткань, называемую рубцом.
В рубцовой ткани уменьшается количество сосудов, они запустевают, уменьшается количество макрофагов, тучных клеток, снижается активность фибробластов.
Небольшая часть клеточных элементов, располагающаяся среди коллагеновых нитей, сохраняет активность. Предполагают, что сохранившие активность тканевые макрофаги принимают участие в рассасывании рубцовой ткани и обеспечивают формирование более мягких рубцов.
Параллельно с созреванием грануляций происходит эпителизация раны. Она начинается в первые часы после повреждения, и уже в течение первых суток образуются 2-4 слоя клеток базального эпителия.
Скорость эпителизацииобеспечиваетсяследующими процессами: миграцией, делением и дифференцировкой клеток. Эпителизация небольших ран осуществляется в основном за счет миграции клеток из базального слоя. Раны более крупные эпителизируются за счет миграции и митотического деления клеток базального слоя, а также дифференцировки регенерирующего эпидермиса. Новый эпителий образует границу между поврежденным и подлежащим слоем, он препятствует обезвоживанию тканей раны, уменьшению в ней электролитов и белков, а также предупреждает инвазию микроорганизмов.
В процессе пролиферации участвуют и органоспецифические клеточные элементы органов и тканей. С точки зрения возможностей пролиферации органоспецифических клеточных элементов все органы и ткани могут быть расклассифицированы на три группы:
К первой группе могут быть отнесены органы и ткани, клеточные элементы которых обладают активной или практически неограниченной пролиферацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне воспаления (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, слизистой желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, гемопоэтическая ткань и др.).
Ко второй группе относятся ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).
К третьей группе относятся те органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки ЦНС).
Факторами, стимулирующими развитие процессов пролиферации являются:
1. Проколлаген и коллагеназа фибробластов взаимодействующие по типу ауторегуляции и обеспечивающие динамическое равновесие между процессами синтеза и разрушения соединительной ткани.
2. Фибронектин, продуцируемый фибробластами, детерминирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани.
3. Фактор стимуляции фибробластов, секретируемый тканевыми макрофагами, обеспечивает размножение фибробластов и их адгезивные свойства.
4. Цитокины мононуклеаров стимулируют пролиферативные процессы в поврежденной ткани (ИЛ-1, ФНО, эпидермальный, тромбоцитарный, фибробластический факторы роста хемотаксические факторы). Некоторые цитокины могут ингибировать пролиферацию фибробластов и образование коллагена.
5. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку ФНО в макрофагах, что приводит к усиленному ангиогенезу.
6. Простагландины группы Е потенцируют регенерацию путем усиления кровоснабжения.
7. Кейлоны и антикейлоны, продуцируемые различными клетками, действуя по принципу обратной связи, могут активировать и угнетать митотические процессы в очаге воспаления (Бала Ю.М., Лифшиц В.М., Сидельникова В.И., 1988).
8. Полиамины (путресцин, спермидин, спермин), обнаруживаемые во всех клетках млекопитающих жизнено необходимы для роста и деления клеток.
Они обеспечивают стабилизацию плазматических мембран и суперспиральной структуры ДНК, защиту ДНК от действия нуклеаз, стимуляцию транскрипции, метилирование РНК и связывание ее с рибосомами, активацию ДНК-лигаз, эндонуклеаз, протеинкиназ и многие другие клеточные процессы. Усиленный синтез полиаминов, способствующих пролиферативным процессам, отмечается в очаге альтерации (Березов Т.Т., Федорончук Т.В., 1997).
9. Циклические нуклеотиды: цАМФ ингибирует, а цГМФ активирует процессы пролиферации.
10. Умеренные концентрации биологически активных веществ и ионов водорода являются стимуляторами регенераторных процессов.
ТОП 10:
Пролиферация — процесс новообразования клеток путем их размножения (деления). Основу пролиферации в очаге воспаления составляет репаративная регенерация (лат. regeneration — возрождение, обновление и лат. reparatio — восстановление, возобновление) – процесс восстановления поврежденных клеточно-тканевых структур. При воспалении процесс репаративной регенерации активизируется за счет эпителиальных и особенно, соединительно-тканных структур, в частности, фибробластов. Так, миграция фибробластов в очаг воспаления начинается в 1-2 сутки от момента альтерации, которые в последующие дни начинают активно формировать коллагеновые волокна и другие составляющие экстраклеточного матрикса.
Пролиферация возникает с самого начала воспаления (вскоре после альтерации), далее нарастает, а после достижения максимума (через 1-2-3 недели) снижается.
В регуляции пролиферации важную роль играют:
· продукты метаболизма и распада поврежденных в очаге воспаления клеточно-тканевых структур (эпителиальной и, особенно, соединительной ткани, эндотелиоцитов капилляров, адвентициальных клеток, гистиоцитов, фибробластов, фиброцитов, клеток крови: гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов и др.);
· разнобразные по строению и механизмам действия регуляторные факторы (иммуноглобулины, мукополисахариды, холин, фактор стимуляции количества и адгезивной способности фибробластов);
· трефоны (трефоины), являющиеся фрагментами РНК и ДНК и способствующие размножению рядом расположенных (соседних) клеток, главным образом, фибробластов;
· кейлоны, тормозящие деление соседних клеток;
· цитокины (интерферон, интерлейкины, ФНОa и др.), обладающие различными механизмами и эффектами действия;
· ацидоз и другие.
Следует отметить, что в очаге воспаления моноциты и лимфоциты могут претерпевать различные превращения. Так, мигрировавшие в очаг воспаления моноциты дифференцируются в «воспалительные» макрофаги, которые через 1-2 суток становятся доминирующими клеточными элементами. Последние, совместно с другими фагоцитами и ФАВ, обеспечивают не только стерилизацию очага воспаления, но и активизацию репаративных процессов. Из одних лимфоцитов образуются плазмоциты – основные антителообразующие клетки. Другие переходят в прегистиоциты и гистиоциты. Последние могут превращаться в гистиофаги, способные уменьшать количество фибробластов и коллагена, а также увеличивать содержание простагладинов типа Е, стимулирующих размножение и рост клеток и сосудов. Показано, что в превращении гистоцитов принимают участие холин, продукты распада нуклеиновых кислот, кислые мукополисахариды и др. Гистоциты способны также превращаться в фибробласты, которые, во-первых, выделяя фибронектин детерминируют процессы миграции и адгезии лейкоцитов и процесс пролиферации соединительно-тканевых структур, во-вторых, участвуют в синтезе преколлагена и образовании коллагеназы, а значит участвуют в образовании коллагена основного вещества соединительной ткани.
Активность пролиферации зависит от вида флогогенного фактора, от площади и глубины повреждения, от структурных, метаболических и функциональных особенностей поврежденных структур, от своевременности и правильности выбранного метода лечения.
При незначительных по площади (до 1,0 см) и глубине (0,1-0,2 мм) повреждениях кожи и слизистых происходит полная ликвидация дефекта и восстановление нормального эпителиального слоя. При несколько больших по площади и глубине повреждениях заживление осуществляется под струпом (с сухой корочкой) либо первичным натяжением с образованием нежного соединительно-тканного рубчика, либо вторичным натяжением с образованием плотного соединительного рубца.
Увеличение числа соединительно-тканных клеток, фибробластов, коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон начинается уже через 6-12-24 ч. с момента альтерации и далее прогрессивно нарастает. Через 2-3 суток происходит новообразование кровеносных капилляров, в ране появляется грануляционная ткань. После 5-7 суток васкуляаризация быстро прогрессирует и происходит отторжение некротических масс. Фибробласты активно синтезируют коллаген. Рана очищается. Через 9-15 суток грануляционная ткань, состоящая из 6 слоев (лейкоцитарно-некротического, сосудистых петель, вертикальных сосудов, созревающего слоя, горизонтально расположенных фибробластов, фиброзного слоя) быстро разрастается и созревает. Часть грануляций эпителизируется (т.е. завершается полной эпителизацией), а часть превращается в плотный рубец (т.е. завершается рубцеванием поврежденной ткани).
Продолжительность, выраженность, универсальность и индивидуальные особенности основных процессов (компонентов) воспаления существенно зависят от вида и интенсивности действия флогогенного раздражителя, локализации и характер повреждения, сопутствующих ему внешних и внутренних (генотипических и фенотипических свойств макроорганизма) условий.
По степени задействования различных провоспалительных и противовоспалительных механизмов, в развитии воспаления выделяют два альтернативных варианта: во первых, экссудативно-деструктивное или гнойное воспаление, во вторых, продуктивное или пролиферативно-клеточное воспаление. Главной движущей силой воспаления в первом случае являются обладающие выраженным флогогенным потенциалом нейтрофилы, а также система комплемента и иммуноглобулины (Ig), особенно IgG. Во втором случае отмечается гораздо менее выраженная экссудативно-сосудистая реакция, а преобладающим клеточным элементом инфильтрата является мононуклеары, а в некоторых случаях (например, при гельминтозах) – эозинофилы.
В воспалительном процессе, возникшем в ответ на действие генетически чужеродных агентов (как экзогенного, так и эндогенного происхождения) принимают участие различные регуляторные, исполнительные физиологические и метаболические системы, а также клетки и межклеточные структуры.
Ответ острой фазы. Характеристика. Белки острой фазы. Основные медиаторы ответа острой фазы. Проявления ооф.
Белки острой фазы
Комплекс последовательных реакций, инициированных в ответ на инфекционные возбудители, физические и химические повреждающие воздействия или опухолевый процесс называется ответом острой фазы (ООФ). С биологических позиций эту реакцию организма следует рассматривать как естественную эволюционно выработанную реакцию организма, цель которой заключается в предотвращении развивающегося тканевого повреждения, в изоляции и разрушении повреждающего агента, а также в активизировании репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций.
Белки острой фазы – это плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени и обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием. Кроме того, они являются хемоатрактантами, неспецифическими опсонинами и ингибиторами первичной альтерации. Эти белки относят к надежным маркёрам острого воспаления.
Белки острой фазы, концентрация которых в плазме увеличивается, называются позитивными белками острой фазы (фибриноген, сывороточный амилоид А и Р, С-реактивный белок), а концентрация которых уменьшается называются негативными белками острой фазы (преальбумин, альбумин, трансферин).
Содержание различных белков острой фазы в течение воспаления как минимум изменяется на 25% в ту или иную сторону.
Концентрация большинства позитивных белков острой фазы увеличивается на 50% и несколько выше, но уровни некоторых из них (например, сывороточного амилоида А (САА), С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида Р (САР) вырастают в 1000 раз.
Содержание так называемых негативных белков острой фазы уменьшается в плазме на протяжении процесса воспаления, чтобы позволить печени увеличить синтез индуцированных белков острой фазы.
Основные белки острой фазы приведены в таблице 15-2.
Основными стимуляторами продукции белков острой фазы являются воспалительные цитокины, продуцируемые при воспалении: ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-a, интерферон-γ, транформирующий фактор роста β и, возможно, ИЛ-8. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют гепатоциты печени, к синтезу и секреции белков острой фазы. Этот ответ обеспечиваетраннюю защиту и дает возможность организму распознавать чужеродные субстанции при инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа.
В широком спектре системных реакций при воспалении выявляются два основных физиологических ответа, которые рассматриваются как ассоциированные собственно с острым воспалением. Первый включает изменение температуры, заданной гипоталамусом, с развитием фебрильного ответа (лихорадки). Второй включает в себя изменения метаболизма и генной регуляции в печени. Считается, что три цитокина, выделяющиеся в месте тканевого повреждения – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОa, регулируют фебрильный ответ, как защитный механизм.
Таблица 15-2