Клеточный ответ при воспалении

Эта форма иммунного ответа предназначена для защиты от внутри­клеточных патогенов, локализующихся в цитоплазматических гранулах — микроорганизмов, фагоцитированных клетками, но не разрушенных из-за недостатка адекватных эффекторных механизмов или их блокады патоге­нами. Типичные представители таких патогенов — различные виды мико­бактерий, а также многие простейшие (например, лейшмании, хламидии), риккетсии, плазмодии, грибы (кандиды) и др.

Клеточный иммунный ответ воспалительного типа осуществляется в 4 этапа (рис.

3.109).

I. Презентация дендритными клетками антигена СБ4+ Т-лимфоци- там, приводящая к их активации.

II. Развитие хелперных Т-лимфоцитов типа ТЫ.

III. Презентация антигена макрофагами ранее сформировавшимся Т-хелперам (ТЫ-типа), их взаимная активация и выделение цито- кинов.

IV. Активация цитолиза в фагосомах макрофагов.

За реализцию этой формы защиты отвечают ТЫ-клетки и макрофаги. ТЫ-клетки формируются на этапе запуска иммунного ответа и отвечают за специфическую составляющую реакции (распознавание антигена и направление реакции на его носителя). Макрофаги выступают в качестве эффекторных клеток. Начальный этап реакции против внутриклеточ­ных патогенов, локализованных в фаголизосомах, осуществляется так же, как при запуске любой формы иммунного ответа: дендритные клетки, захватившие патоген или его фрагмент, презентируют антигенный пептид СБ4+ Т-клеткам, которые активируются, пролиферируют и дифференци­руются в хелперные Т-лимфоциты. Уже на этапе распознавания антигена происходит ориентация дифференцировки СБ4+ Т-лимфоцитов в хелперы ТЫ-типа, которая затем поддерживается цитокинами, продуцируемыми дендритными клетками — №-12, №Ку (см. раздел 2.5.5.5).

Фагоцитированный Расщепленный патоген патоген

I. Презентация II. Развитие III. Активация IV. Активация

антигена Сй4+ ТМ-клеток макрофагов Сй4+ фагоцитоза, выделение

Т-клетками и их Т-клетками цитокинов

активация

Рис. 3.109. Схема развития клеточного иммунного ответа воспалительного типа

Активирующее взаимодействие Тк1-клеток с макрофагами

Этот этап характерен именно для воспалительного иммунного ответа. Он состоит во взаимодействии специфических ТЫ-клеток с макрофагами, которые содержат на своей поверхности молекулы МНС-11, несущие пепидный фрагмент антигена. При взаимодействии формируется иммунный синапс. В результате генерируются активирующие сигналы, направленные как в ТЫ-клетку, так и в макрофаг. В ТЫ-лимфоцит сигналы поступают через молекулы ТСК/С^4 и С^28. В результате этой повторной стимуляции Т-клетки (первая стимуляция была вызвана презентацией антигена дендритной клеткой) происходит усиление выработки цитокинов, важных для реализации последующих событий (в частности 1РКу и ТКРа).

Стимуляция макрофага при взаимодействии с ТЫ-клеткой реализуется с помощью двух механихмов (рис. 3.110). Один из них — контактный — через костимулирующую молекулу С^40, с которой связывается ее лиганд С^154. С^40 спонтанно экспрессируется макрофагами, тогда как ее лиганд появ­ляется на поверхности ТЫ-клеток в результате активации при формирова­нии иммунного синапса. В передаче сигнала от молекулы С^40 участвуют адапторные факторы ТКАР-1, ТКАР-2, ТКАР-6. В результате происходят активация фактора КР-кВ и запуск Кас-зависимой ветви МАР-каскада, завершающейся формированием транскрипционного фактора с^ип.

Второй механизм активации опосредуется 1РКу. При связывании этого цитокина с рецептором включается сигнальный путь, вовлекающий киназы ^ак1 и ^ак2, транскрипционный фактор 8ТАТ1, а также дополнительные пути с участием МАР-каскада.

Результат активации макрофагов — экспрессия многочисленных генов, приводящая к повышению содержания на поверхности клетки молекул МНС-1 и особенно МНС-11, сборке NА^РН-оксидазы, активации фер­ментов окислительного метаболизма. Наиболее специфичное проявле­ние ответа макрофагов на стимулирующее действие 1РКу — экспрессия гена индуцибельной КО-синтазы. Именно N0 и его производные, такие

как пероксинитрит (ОО*КО), вызывают гибель микобактерий и других внутриклеточных патогенов, сохранявшихся и даже размножавшихся в фагосомах. Все эффекты №Ку, в том числе способность индуцировать образование КО-синтазы, усиливаются ТКРа, продуцируемым как ТЫ- клетками, так и самими макрофагами. Эффективность действия цитокинов, вырабатываемых ТЫ-клетками, существенно повышается в связи с сосредоточением их секреции в области контакта с макрофагами. Это, кроме того, уменьшает активацию посторонних клеток и их повреждение. Для обеспечения этой ориентированной секреции необходима поляризация клеток в ходе формирования иммунного синапса.

Особого внимания заслуживает взаимодействие цитокинов №-12 и №Ку при воспалительном иммунном ответе (рис. 3.111). Экспрессия №-12 в макрофагах индуцируется при связывании РАМР с ^К. Экспрессия гена 1Ь12 — один из результатов сигнального пути, вовлекающего адапторный белок Му^88 и транскрипционный фактор КР-кВ. №-12 играет решающую роль в индукции дифференцировки ТЫ-клеток и стимулирует выработку этими клетками №Ку, один из важнейших эффектов которого — усиление выработки макрофагами №-12. Таким образом, эти цитокины вместе с рецепторами и сигнальными путями, ответственными за экспрессию их генов, образуют единую функциональную систему, которой принадлежит ключевая роль в реализации воспалительной формы клеточного иммунного ответа. Дефекты в любом звене этой системы приводят к развитию иммунодефицитов, сопровождающихся повышенной чувствительностью к микобактериям и другим патогенам, в ответ на которые вовлечены ТЫ-клетки и макрофаги.

Воспалительная составляющая Тк1-клеточного иммунного ответа

В отличие от цитотоксического иммунного ответа, не связанного оче­видным образом с воспалительной реакцией, иммунный ответ, опосредо­ванный ТЫ-клетками, полностью реализуется в ее рамках. Запуск ответа происходит по классической схеме. В очаге инфицирования (обычно в

Читайте также:  Мазь от воспалений на ладонях

Рис. 3.111. Роль интерферона у в дифференцировке и реализации функций Т-хел­перов. Интерферон у, продуцируемыйклеткамиврожденногоиммунитета, определяет направление развития адаптивного иммунного ответа, в ходе которого он также секретируется ТЫ-клетками и активирует основные эффекторы воспалительной формы клеточного ответа — макрофаги

барьерных тканях) дендритные клетки поглощают патоген или его фраг­мент и транспортируют его в региональный лимфатический узел или иные вторичные лимфоидные органы.

Дифференцировавшиеся специфи­ческие ТЫ-клетки поступают в рециркуляцию. Подобно цитотоксическим Т-лимфоцитам, они утрачивают мембранные молекулы, направляющие их миграцию в лимфоидные органы (С^62^, ССК7) и приобретают обычные свойства эффекторных клеток, включая усиленную экспрессию мембран­ных интегринов ^РА-1, V^А-4) и рецепторов для хемокинов, секретируе- мых в очагах воспаления и барьерных тканях (для ТЫ-клеток — СХСК3, ССК5, ССК2 и др.).

Оказавшись в очагах инфицирования, ТЫ-клетки в кооперации с мак­рофагами осуществляют реакции, описанные выше. В результате взаимо­действия этих клеток, особенно действия 1РКу, происходит максимально выраженная активация макрофагов. Эта активация результативна с точки зрения защиты от внутриклеточных патогенов, но деструктивна для окружающих тканей. Активированные макрофаги выделяют весь спектр своих секреторных продуктов. Он включает разнообразные провоспалительные факторы и факторы бактерицидности. К последним относят активные формы кислорода, их галоидные производные, оксид азота и его дериваты, ферменты и т.д. Среда в окружении таких клеток закисляется. Поскольку контакт макрофагов с ТЫ-клетками к этому моменту прекращается, секреция уже не носит ориентированного характера. Выделяемые молекулы выступают как факторы внеклеточной

микробицидности и одновременно вызывают повреждение окружающих нормальных клеток организма. Таким образом, продукты ТЫ-клеток дополнительно усиливают воспалительную реакцию, в то же время придавая ей специфичность в отношении конкретных возбудителей.

Вариант воспаления, реализуемый с участием ТЫ-клеток, называют иммунным воспалением, а сам ТЫ-клеточный иммунный ответ носит название воспалительного клеточного иммунного ответа. В рамках этой формы иммунного ответа особенно ярко проявляется соотношение факто­ров врожденного и адапативного иммунитета: эффекторным механизмом служит типичная реакция врожденного иммунитета — фагоцитоз, однако он усиливается и приобретает специфичность в отношении конкретных антигенов благодаря вовлечению в реакцию клеток адаптивного имму­нитета.

Гранулема

При неэффективном клеточном ответе воспалительного типа, т.е. в случаях, когда разрушения и переваривания внутриклеточных патогенов не проис­ходит, формируется гранулема (рис. 3.112). Гранулема представляет собой морфологическую структуру округлой формы, в центре которой располо­жены инфицированные макрофаги, а также клеточный детрит и патогены, освободившиеся в результате разрушения макрофагов. Вследствие слияния макрофагов образуются гигантские многоядерные клетки. Некоторые мак­рофаги претерпевают морфологические изменения, приобретая фенотип так называемых эпителиоидных клеток. Периферическая часть грануле­мы образована активированными макрофагами, лишенными патогенов, и Т-лимфоцитами (преимущественно ТЫ-клетками). Т-клетки постоянно

перемещаются, причем эта подвижность важна для сохранения структурной целостности гранулемы. Формирование гранулемы сопряжено с деструкци­ей ткани и нарушением функционирования большого участка пораженных органов (например, легких при туберкулезе), что делает ее патологическим образованием. С другой стороны, гранулема представляет способ изоляции патогена, с уничтожением которого иммунная система не справляется, и в этом смысле выступает как защитное приспособление организма.

Эффекторные реакции, опосредованные Тк2-клетками

ТЬ2-клетки участвуют в эффекторных реакциях, направленных на защи­ту от многоклеточных паразитов. Эти реакции изучены пока крайне мало. При этом, подобно ТЫ-клеткам, ТЬ2-лимфоциты вовлекают в защитную реакцию клетки миелоидного ряда. В отличие от реакций, опосредованных ТЫ-клетками, эти клетки представлены не макрофагами, а эозинофилами и тучными клетками.

Роль ТЬ2-клеток в этих процессах в значительной степени состоит в сек­реции цитокинов: №-4, №-5, №-13, №-9, №-3 и ОМ-С8Р. Каждый из них в той или иной степени участвует во взаимодействии с исполнительными клетками. Основную роль при этом играет №-5. Этот цитокин служит фак­тором выживания эозинофилов, поддерживает их развитие и привлекает эти клетки в очаг поражения. Эозинофилы инфильтрируют ткань вокруг паразита и выделяют продукты своих гранул, из которых главный белок эозинофилов (МВР), пероксидаза эозинофилов (ЕРО) и катионный белок эозинофилов (ЕСР) обладают цитопатогенной активностью в отношении клеток гельминтов и других макропаразитов.

Вспомогательную роль в подобных реакциях играют антитела класса ^Е. Полагают, что этот минорный класс иммуноглобулинов, известный как клю­чевой фактор аллергии немедленного типа, предназначен для осуществления антипаразитарной защиты. Помимо прямого блокирующего действия на паразитов, ^Е способен «армировать» макрофаги, связываясь с высокоаф­финными РсеМ-рецепторами на их поверхности, что придает прицельность действию макрофагов и служит дополнительным фактором их активации.

3.6.2.

Еще по теме Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ:

1. Клеточный иммунный ответ
2. Цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ
3. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
4. КЛЕТОЧНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
5. Иммунные процессы в слизистых оболочках (мукозальный иммунный ответ)
6. Вторичный иммунный ответ
7. 4.5.1.З. Индукция аллергического иммунного ответа
8. Иммунный ответ и иммунопатология
9. Регуляция иммунного ответа
10. Гуморальный иммунный ответ