Лейкоциты в очаге воспаления
При переходе артериальной гиперемии в венозную лейкоциты постепенно перемещаются из осевого слоя в периферический — пристеночный и начинают прилипать к поверхности эндотелия .Возникает «краевое стояние лейкоцитов» и с этого момента начинается массовая миграция лейкоцитов в очаг воспаления.
Лейкоцит должен преодолеть две преграды: эндотелий и базальную мембрану. Слой эндотелия лейкоциты проходят, протискиваясь между эндотелиальными клетками, а базальную мембрану временно растворяют своими протеазами. Весь процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда занимает от 2 до 12 минут и не вызывает повреждения стенки сосуда. Главным место эмиграции лейкоцитов являются посткапиллярные венулы. При остром воспалении прежде всего эмигрируют нейтрофилы и значительно позднее — моноциты. Эозинофилы, базофилы и лимфоциты так же способны к эмиграции. Эмиграция лейкоцитов связана с появлением в очаге воспаления специальных медиаторов хематтрактантов. Наиболее сильными хематтарактантами являются липополисахариды, входящие в состав бактериальных эндотоксинов. К наиболее сильным эндогенным хематтрактантом относятся фрагменты активируемого при воспалении комплемента, особенно С5а, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов и каликреин.
Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления начинается с адгезии их к эндотелию сосудов микроциркуляторного русла. Адгезивность увеличивается в результате усиленного образования эндотелиальными клетками специальных молекул РНК и соответствующего им белка.
Прохождение лейкоцитов через сосудистую стенку это результат присущей этим клеткам способности к движению — т.е. локомоции, которая так же активируется хематтрактантами. Внутри цитоплазмы лейкоцитов увеличивается концентрация ионов кальция.
Это активирует микротубулярную систему, образующую внутренний скелет клетки, активирует актомиозиновые комплексы, усиливается секреция нейтрофилами их гранулярного содержимого, в том числе нейтрофильных протеаз, способных растворять базальную мембрану сосудов. Взаимодействие хематтрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных находящихся в них ферментов, в том числе кальций-зависимой фосфолипазы А2, кальций-зависимых протеиновых киназ: протеинкиназы А и протеинкиназы С.
Под влиянием хематтрактантов в лейкоците на переднем полюсе кортикальный гель превращается в золь, т.е. становится более жидким. В эту разжиженную часть лейкоцита переливается золь его центральной части. Лейкоцит укорачивается сзади и удлиняется спереди. Разжиженная часть кортикального геля переднего полюса с силой выбрасывается назад и тем самым лейкоцит передвигается вперед.
Наибольшей функциональной активностью обладают нейтрофильные лейкоциты. Полиморфноядерные лейкоциты первыми приходят в очаг воспаления, поскольку они более чувствительны, их гораздо больше в крови. Их называют клетками «аварийного реагирования» и одноразового пользования.
Моноциты находятся в крови до 3 суток, уходят в ткани и находятся в них около 10 дней. Часть их дифференцируется в оседлые тканевые макрофаги, часть находится в неактивном состоянии и может вновь активироваться. Поэтому моноциты называют клетками многоразового пользования. Такая последовательность выхода форменных элементов крови за пределы сосуда была выявлена Мечниковым и называется «закон эмиграции» или «стадии клеточной реакции при воспалении»:
1) полинуклеарная (нейтрофилы и эозинофилы) до 2 суток,
2) мононуклеарная (моноциты и лимфоциты) до 5-6 дней,
3) фибробластическая, характеризуется скоплением в очаге воспаления гистиоцитов и фибробластов.
Важнейшей функцией лейкоцитов в очаге воспаления является фагоцитоз — т.е. захват, убиение и переваривание бактерий, а так же переваривание продуктов распада тканей и клеток собственного организма.
В ходе фагоцитоза различают 4 стадии :
1) стадия приближения фагоцита к объекту;
2) стадия прилипания фагоцита к объекту;
3) стадия поглощения фагоцитом объекта;
4) стадия внутриклеточных превращений поглощенного объекта.
Первая стадия объясняется способностью фагоцитов к хемотаксису. В механизмах прилипания и последующего поглощения фагоцитом объекта большую роль играют опсонины — антитела и фрагменты комплемента, плазменные белки и лизоцим. Установлено, что определенные участки молекул опсонинов связываются с поверхностью атакуемой клетки, а другие участки той же молекулы — с мембраной фагоцита.
Механизм поглощения не отличается от прилипания — захват осуществляется путем постепенного обволакивания фагоцитом микробной клетки, т.е. по-существу путем прогрессирующего прилипания поверхности фагоцита к поверхности микроба до тех пор, пока весь объект не будет «обклеен» мембраной фагоцита. В следствие этого поглощаемый объект оказывается внутри фагоцита, заключенным в мешок, образованный частью мембраны фагоцитирующей клетки. Этот мешок называется фагосома. Образование фагосомы начинает стадию внутриклеточных превращений поглощенного объекта внутри фагосомы, т.е. вне внутренней среды фагоцита.
Основная часть внутриклеточных превращений поглощенного при фагоцитозе объекта связана с дегрануляцией — т.е.переходом содержимого цитоплазматических гранул фагоцитов внутрь фагосомы. В этих гранулах у всех облигатных фагоцитов содержится большое количество биологически активных веществ преимущественно ферментов, которые убивают и затем переваривают микробы и другие поглощенные объекты. В нейтрофилах имеется 2-3 вида гранул, которые содержат лизоцим — растворяющий микробную стенку, лактоферрин — белок, связывающий железо и тем самым оказывающий бактериостатические действие, миелопероксидазу, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, белок, связывающий витамин В12 и другие. Как только образуется фагосома, к ней вплотную подходят гранулы. Мембраны гранул сливаются с мембраной фагосомы и содержимое гранул поступает внутрь фагосомы.
Как уже говорили, нейтрофилы — первые лейкоциты, инфильтрирующие зону воспаления. Они обеспечивают эффективную защиту от бактериальных и грибковых инфекций. Если же рана не инфицирована, то содержание нейтрофилов в ней быстро снижается и через 2 суток в очаге воспаления преобладают макрофаги. Как и нейтрофилы, воспалительные макрофаги — это подвижные клетки, защищающие организм с помощью фагоцитоза от различных инфекционных агентов. Они также способны секретировать лизосомальные ферменты и кислородные радикалы, но отличаются от нейтрофилов рядом качеств, которые делают эти клетки особенно важными на более поздних этапах острого воспаления и в механизмах заживления ран:
1. Макрофаги живут гораздо дольше (месяцы, а нейтрофилы – неделю).
2. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные и нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и нейтрофилы. С этим связана их чрезвычайная роль в «уборке» воспалительного экссудата. Макрофаги это главные клетки, участвующие в растворении и удалении из очага воспаления поврежденной соединительной ткани, что необходимо для последующей реконструкции тканей. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы: эластазу, коллагеназу, активатор плазминогена, разрушающие внеклеточные коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Макрофаги играют одну из ключевых ролей в заживлении ран. У животных в эксперименте, лишенных мононуклеаров, раны не заживают. Это объясняется тем, что макрофаги синтезируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют факторы, увеличивающие синтез коллагена фибробластами, являются источниками факторов, управляющих различными этапами ангиогенеза — реваскуляризации поврежденной ткани, продуцируют полипептидные гормоны, являющиеся медиаторами «ответа острой фазы» — интерлейкин-1 и ИЛ-6 и фактор некроза опухолей.
Воспаление делят на острое и хроническое. Острое воспаление (inflammatio acuta) развивается в связи с внезапным повреждением — ожогом, отморожением, механической травмой, некоторыми инфекциями. Его продолжительность обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется выраженными экссудативными реакциями, в ходе которых вода, белки, форменные элементы крови (в основном лейкоциты) покидают кровоток и поступают в зону повреждения.
Хроническое воспаление (inflammatio chronica) развивается, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Хроническое воспаление продолжается недели, месяцы и годы. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоплением в очаге воспаления специальных клеток — макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Большая часть наиболее тяжелых болезней человека характеризуется как раз хроническим воспалительным процессом — это лепра, ревматоидный артрит, туберкулез, хронический пиелонефрит, сифилис, цирроз печени и так далее. Хроническое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями нормальной паренхимы, дефекты которой заполняются фиброзной соединительной тканью, деформирующей пораженные органы.
В оптимальном случае прекращение действия повреждающего агента сопровождается затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций — т.е. «полное разрешение воспаления». Это означает прекращение образования медиаторов и исчезновение их из зоны повреждения, прекращение эмиграции лейкоцитов, восстановление сосудистой проницаемости, удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток (в том числе нейтрофилов и макрофагов).
Исчезновение медиаторов обусловлено отчасти их спонтанной диффузией из очага воспаления и частично инактивацией различными ферментами, причем система инактивации развивается в ходе самого воспаления. Если повышение проницаемости сосудов не было связано с грубым повреждением эндотелиальных клеток, то проницаемость быстро нормализуется после исчезновения медиаторов.
Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляется с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления и также удаляются по лимфатическим сосудам. Возможно, что по лимфатическим сосудам уходят и макрофаги. Часть макрофагов, нагруженных нетоксичными неразрушенными веществами, может оставаться долгое время в месте бывшего воспаления.
Полное разрешение воспаления создает условия для полного восстановления структуры и функции поврежденных тканей. Однако это бывает только при относительно небольших ранениях органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации — кожа, слизистые, паренхима внутренних органов. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что восстановление происходит при помощи рубцевания.
Общая реакция организма на воспаление зависит от локализации, причины, степени повреждения органа, возникновения недостаточности функции органа, реактивности и резистентности организма, иммунитета, состояния желез внутренней секреции, питания,конституции, пола, возраста, ранее перенесенных заболеваний.
Биологическая сущность воспаления.И.И. Мечников 25 лет (с 1882 г.) исследовал фагоцитоз. Его метод сравнительной патологии — изучение процесса в эволюционном аспекте. Он доказал, что воспаление встречается у всех представителей животного мира. У одноклеточных защита и питание совпадают. У низших многоклеточных (губка) фагоцитировать могут все клетки. При формировании зародышевых листков фагоцитоз закрепляется за мезодермой. При формировании сосудистой системы открытого типа (раки) фагоциты проще доставляются в очаг воспаления и у высших к фагоцитарной реакции присоединяется реакция сосудов, нервной системы и соединительной ткани. Это реакция целостного организма, выработанная в процессе эволюции, имеет защитно-приспособительное значение — в основе защиты лежит фагоцитоз, все остальное есть лишь аксессуары воспалительной реакции.
Диагностика воспаления — на видимых участках тканей оно проявляется вышеуказанными признаками: покраснение, повышение температуры, припухлось, боль и нарушение функции.
Методы оценки функциональной оценки фагоцитов:
а) определение функциональной активности лейкоцитов:
1. % фагоцитоза — это экстенсивный показатель % фагоцитирующих клеток на 100 потенциальных фагоцитов,
2. фагоцитарное число — это количество объектов фагоцитоза, захваченных этими 100 фагоцитами,
3. фагоцитарный индекс — или интенсивность поглощения — это количество захваченных объектов фагоцитоза, которое приходится на долю каждого фагоцитирующего лейкоцита,
4. суммарная интенсивность поглощения — это количество объектов фагоцитоза, захваченных фагоцитами, содержащимися в 1 мм3,
5. завершенность фагоцитоза,
6. конгоротовый индекс — скорость исчезновения из крови крупнодисперсной краски при внутривенном введении после повторного исследования венозной крови через 15-20 мин,
7. для оценки степени вакцинации определяют титр антител,
8. Исследуется клеточный состав экссудата,
9. Определение общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы.
Зависимость воспалительной реакции от общего состояния — реактивности и резистентности, которые обеспечивают появление, развитие, течение и исход воспаления.
Воспаление может быть:
● нормэргическое — при хорошей реактивности у здоровых лиц,
● гиперэргическое (очень бурное) — при аллергии или у холериков,
● гипоэргическое — как положительная гипо- и анергия при иммунитете и отрицательная гипо- и анергия при низкой реактивности, голодании, истощении регуляторных систем (нервной и эндокринной).
В процессе острого воспаления важную роль в течение воспаления и его исходов имеет процесс выхода лейкоцитов из кровеносного русла –эмиграция. Лейкоциты – в очаге воспаления выполняют несколько важнейших функций. 1 – защитную; 2 – регуляторную; 3 – очищение зоны повреждения и подготовку к пролиферации. Эмиграция лейкоцитов при воспалении проходит в несколько этапов: адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда; прохождение лейкоцита через сосудистую стенку; движение лейкоцита в очаг воспаления.
Адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда. Под влиянием медиаторов воспаления происходит активация эндотелия и стимуляция синтеза адгезивных молекул. Быстрее всех молекул адгезии (в течение нескольких мин) на эндотелии начинает функционировать Р-селектин, который исходно содержится в эндотелиальных клетках. Остальные эндотелиальные молекулы адгезии появляются последовательно в течение нескольких часов, поскольку требуется время для их синтеза эндотелием.
В результате активации эндотелия и экспрессии на мембране Р-селектина возникает слабое взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов, что сопровождается «прокатыванием» (роллинг) лейкоцитов вдоль сосудистой стенки под действием тока крови. Выделение Е-селектина замедляет роллинг лейкоцитов, а после появления на эндотелиоцитах молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 клетки закрепляются непосредственно на поверхности эндотелия для последующего выхода из сосудов в очаг воспаления.
Клетки крови эмигрируют в очаг воспаления в определенной последовательности: сначала идут нейтрофильные гранулоциты, затем моноциты и наконец, лимфоциты. Очередность эмиграции клеток крови обусловлена последовательностью синтеза и экспрессии молекул адгезии на эндотелии. Для эмиграции нейтрофильных лейкоцитов достаточно их взаимодействия только с Е-селектином, максимальная экспрессия которого происходит через 1-4 ч от начала воспаления. Для эмиграции моноцитов и лимфоцитов, а также для усиления адгезии нейтрофилов уже требуется взаимодействие с молекулами ICAM-1 и VCAM-1. Максимальная экспрессия этих молекул адгезии происходит через 12-24 ч. Поэтому выход моноцитов и лимфоцитов из сосудов отсрочен по сравнению с нейтрофилами, которые начинают эмигрировать в очаг воспаления практически сразу после его возникновения. При развитии аллергического воспаления в большом количестве могут эмигрировать эозинофильные лейкоциты.
Многоступенчатый и сложный механизм взаимодействия лейкоцитов и клеток эндотелия позволяет очень точно регулировать процесс эмиграции лейкоцитов. Адгезия лейкоцитов обеспечивается взаимодействием молекул адгезии на лейкоцитах с молекулами адгезии на эндотелиальных клетках венозных сосудов, поэтому выход лейкоцитов происходит только на уровне венул.
Прохождение лейкоцита через сосудистую стенку. Все сегментоядерные гранулоциты проходят между эндотелиальными клетками, поскольку их ядро, способно изменять формы, что позволяет им проходить через узкие щели. Мононуклеарные клетки (моноциты и лимфоциты) также способны проникать между эндотелиальными клетками, но для этого требуется выраженная активация эндотелия и изменение его формы под влиянием воспалении. Эти клетки могут проходить через эндотелиальные клетки, образуя трансэндотелиальный канал.
Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану затруднено связи с плотностью ее структуры. Однако, известно, что лейкоциты имеют рецепторы к элементам базальной мембраны, что обеспечивает их взаимодействие с сосудистой оболочкой. Кроме того, лейкоциты способны выделять протеолитические ферменты, в частности коллагеназу, которые разрушают элементы базальной мембраны, облегчая проход лейкоцитов через нее.
Движение лейкоцита к очагу воспаления. Процесс движения лейкоцитов (микрофагов, макрофагов) в очаг воспаления называется хемотаксисом, а вещества, вызывающие направленное движение клеток — хемоаттрактантами. Хемоаттрактанты по происхождению бывают экзогенными и эндогенными. К экзогенным хемоаттрактантам относятся продукты жизнедеятельности или структурные элементы микроорганизмов, а также другие чужеродные вещества.
Основная же роль в стимуляции хемотаксиса лейкоцитов принадлежит эндогенным хемоаттрактантам. Эндогенные хемоаттрактанты бывают неспецифическими и специфическими. В качестве неспецифических хемоаттрактантов выступают большинство биологически активных веществ, а также продукты повреждения клеток и медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, АТФ, ДНК, продукты деградации фибрина (ПДФ), продукты деградации коллагена, фибронектин, тромбин).
Некоторые вещества имеют принципиальное значение для хемотаксиса, а нарушение их образования существенно влияет на выход лейкоцитов из сосудов. Эти вещества получили название специфических хемоаттрактантов. К ним относятся: лейкотриен В4 и комплемент (С5а, С3а) (они определяют хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов); фактор активации тромбоцитов (влияет на хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов)
Специфичность лейкотриена В4, комплемента и ФАТ достаточно условна, т.к. эти вещества имеют много других эффектов, из которых стимуляция хемотаксиса – одна из важнейших. При воспалении они образуются в большом количестве и привлекают в очаг воспаления преимущественно нейтрофильные лейкоциты.
Важная роль в регуляции хемотаксиса принадлежит хемокинам – цитокинам, которые образуются для регуляции хемотаксиса. Наиболее важными химокинами для привлечения лейкоцитов в очаг воспаления являются: интерлейкин-8 (хемотаксис нейтрофилов); эотаксин (хемотаксис эозинофилов); моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) (хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов). Хемокины отвечают за более точную регуляцию выхода из сосудов различных лейкоцитов, что способствует правильной последовательности эмиграции лейкоцитов.
Точная регуляция последовательности выхода лейкоцитов из сосудов имеет важное биологическое значение. Первой линией защиты при любом воспалении выступают нейтрофильные лейкоциты, которые относятся к неспецифическому иммунитету. При невозможности быстрого уничтожения антигена происходит активное подключение специфического иммунитета, и в очаг воспаления выходят сначала антигенпрезентирующие клетки (моноциты крови), а затем лимфоциты.
Механизмы фагоцитоза. Лейкоциты, выходящие из сосудистого русла, выполняют различные функции (защитная, регулирующая). Наибольшее значение при остром воспалении имеет защитная функция, которая преимущественно обеспечивается нейтрофильными лейкоцитами и моноцитами-макрофагами. Защитная функция этих клеток связана с их способностью к фагоцитозу.
Фагоцито́з (Фаго – пожирать и цитос – клетка) – процесс захвата клеткой путем рецепторного эндоцитоза частиц (в том числе и микроорганизмов). Максимальная активность фагоцитов наблюдается в отношении частиц диаметром более 1 мкм. Однако, возможен фагоцитоз и более мелких частиц, диаметром до 100 нм. В роли фагоцитов выступают гранулоциты крови, преимущественно нейтрофилы, а также макрофаги (тканевые макрофаги и моноциты крови).
Фагоцитоз протекает в несколько стадий:
1. Приближение лейкоцита к объекту фагоцитоза. Эта стадия определяется хемоаттрактантами, которые образуются в большом количестве в очаге воспаления и функциональной активностью лейкоцитов.
2. Прилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза. Прилипание лейкоцита – рецепторопосредованный процесс. На мембране лейкоцитов можно обнаружить рецепторы ко многим антигенам микроорганизмов, которые относятся к рецепторам «первичного иммунитета». Однако, такой механизм связывания лейкоцита с антигеном ограничен и не позволяет осуществить полноценный иммунный ответ. Поэтому, в большинстве случаев прилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза осуществляется с помощью универсальных «посредников», в качестве которых выступают иммуноглобулины (преимущественно IgG) и система комплемента (C3b).
Процесс связывания объекта фагоцитоза с такими белками для последующего фагоцитоза называется опсонизацией, а сами белки, выполняющие эту функцию – опсонинами. После опсонизации объекта фагоцитоза лейкоцит взаимодействует не с антигеном микроорганизма, а иммуноглобулином через соответствующий рецептор к Fc-фрагменту IgG или через рецептор к С3b.
Исходно в организме имеется недостаточное количество иммуноглобулинов, способных связаться с конкретным антигеном микроорганизма, поэтому максимальная активность фагоцитоза невозможна без образования достаточного количества специфических к данному антигену иммуноглобулинов. После распознавания антигена и наработки антиген-специфичных иммуноглобулинов (см. главу патология иммунитета) процесс опсонизации усиливается, чем достигается уничтожение микроорганизма, в том числе с помощью фагоцитоза.
3. Стадия погружения объекта фагоцитоза завершается образованием фагосомы. Этот процесс энергозависимый, связан с работой сократительных белков фагоцита и происходит после взаимодействия опсонизированного микроорганизма с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита.
4. Стадия переваривания. После погружения фагосомы внутрь лейкоцита образуется фаголизосома. Одновременно с этим происходит разрушение (киллинг) микроорганизма с помощью разнообразных механизмов. Они подразделяются на кислород-зависимые и кислород-независимые.
Активация лейкоцитарных кислород-зависимых механизмов сопровождается возникновением т.н. «кислородного взрыва», а потребление кислорода клеткой резко возрастает. В результате происходит импульсная генерация активных форм кислорода (О2-, ‘О2, ОН-, Н2О2) и других продуктов перекисного окисления. После гибели микроорганизма происходит окончательное переваривание его структур ферментами фагоцита.
К кислород-независимым механизмам относится воздействие таких веществ, как лизоцим, эластаза, коллагеназа, катепсины, лактоферрин, катионные белки (дефенсины, протегрины). Фагоцитоз, который завершился уничтожением микроорганизма и перевариванием объекта фагоцитоза называется завершенным. Фагоцитоз, при котором микроорганизм не погибает, и нередко продолжает жить внутри фагоцита, называется незавершенным.
Пролиферация
Пролиферация – процесс размножения клеток в очаге повреждения, направленный на восстановление целостности тканей. Процесс восстановления структуры поврежденной ткани начинается через несколько часов после повреждения. Однако, цель пролиферации – восстановление целостности ткани, может быть достигнута только при условии, что дальнейшего разрушения клеток не происходит, в противном случае вновь образующиеся клетки будут также гибнуть под действием повреждающих факторов. Таким образом, процесс пролиферации и восстановления поврежденной ткани становится значимым лишь к моменту, когда основные процессы первичного и вторичного повреждения завершены.
В процессе пролиферации выделяют 3 этапа: 1) очищение ткани от поврежденных клеточных элементов, микроорганизмов и других чужеродных элементов 2) стимуляция роста сосудов в поврежденной ткани 3) непосредственное восстановление дефекта ткани.
Очищение ткани от поврежденных клеток и микроорганизмов осуществляют нейтрофильные лейкоциты и макрофаги, которые являются основными клетками острого воспаления. Нейтрофильные лейкоциты окружают очаг воспаления, создавая барьер между зоной повреждения и здоровой тканью. Схожую функцию выполняют венозный застой и стаз, которые препятствуют распространению инфекции по сосудам.
Рост сосудов в очаге повреждения (т.н. «неоангиогенез») происходит под влиянием факторов роста, которые вырабатываются различными клетками, преимущественно макрофагами и эндотелиальными клетками. Основными факторами роста для новых эндотелиоцитов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF). Формирование трубки будущего капилляра происходит из эндотелиоцитов под влиянием факторов роста. Эндотелиальные клетки в образованных вновь микрососудах, исходно функционально несостоятельны, поскольку они обладают очень высокой проницаемостью. Затем эндотелиальные клетки «созревают», происходит формирование базальной мембраны, и новые сосудистые образования приобретают свойства нормальных капилляров.
Восстановление дефекта ткани происходит за счет роста соединительной ткани и эпителиальной ткани, которые идут одновременно с ростом сосудов.
По своей пролиферативной активности ткани делятся на 3 типа: с высокой пролиферативной активностью (костный мозг, эпителий кожи, желудочно-кишечного тракта, соединительная ткань); с возможной пролиферативной активностью в условиях повреждения (ткань печени, почки); и ткани практически с очень ограниченными возможностями для пролиферации клеток (нервная, мышечная).
Восстановление дефекта ткани происходит преимущественно за счет основных структурных клеточных элементов, например, эпителиальных клеток кожи или кишечника. Параллельно происходит активный рост соединительной ткани, поэтому при значительном объеме повреждения пролиферация завершается восстановлением целостности ткани со значительным изменением ее состава; как правило, с избыточным количеством соединительной ткани. Основой пролиферации являются молодые «камбиальные» клетки, которые присутствуют в большинстве пролиферирующих тканей.
Однако, процессы пролиферации имеют не только механизмы стимулирующей регуляции, но и тормозной регуляции, что также очень важно. Так, фибробласты, участвующие в регенерации ткани, постепенно утрачивают свою пролиферативную активность, что предотвращает их чрезмерную пролиферацию. При этом происходит угнетение экспрессии факторов роста, рецепторов к факторам роста и другие процессы. Одним из механизмов такого угнетения пролиферативной активности достигается с помощью т.н. «контактного торможения», когда при достижении определенной плотности клеточных контактов начинается торможение пролиферативной активности на уровне регуляции генома клетки. Кроме того, меняется микроокружение клетки и условия метаболизма.
При нарушении механизмов регуляции пролиферации, а именно при увеличении пролиферативной активности фибробластов и недостаточной тормозной регуляции возможна их избыточная пролиферация, что проявляется в виде гипертрофических и келоидных рубцов. Появление таких рубцов отчасти имеет генетическую предрасположенность, связанную с некоторыми генами по системе HLA (HLA BW16, HLA BW21). Доказано, что фибробласты в гипертрофических и келоидных рубцах более активны, вырабатывают больше коллагена, фибронектина и протеогликанов, а также у них нарушена чувствительность к действию регулирующих механизмов.
При недостаточной активности пролиферативных процессов на фоне хронической гипоксии ткани, например, при патологии микрососудов при диабетической микроангиопатии или при хронической венозной недостаточности, процессы пролиферации могут отставать даже от скорости естественной смерти старых клеток (апоптоза) (см. главу патология клетки). Такое несоответствие между естественной убылью клеток и их восстановлением приводит к сохранению или повторному дефекту ткани, образованию язвы.