Маркеры системных воспалений при хобл

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ у мужчин старше 40 лет в странах Европы составляет от 8,4 до 26,1%. В период с 1990 по 1997 г. распространенность ХОБЛ среди мужчин увеличилась на 25% и среди женщин на 69%. Эти сведения отражают меняющуюся ситуацию среди мужчин и женщин в распространении наиболее важного фактора риска ХОБЛ — табакокурения. ХОБЛ является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности.

В настоящее время ХОБЛ определяют как хроническое воспалительное заболевание, связанное с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. Основным местом воспаления при ХОБЛ являются малые дыхательные пути, однако активное воспаление присутствует также и в крупных бронхах, и в легочной паренхиме, и в легочных сосудах. При ХОБЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления не только «на территории легких», но и в периферической крови, что свидетельствует о наличии системной воспалительной реакции или системного воспаления у больных ХОБЛ.

Одним из наиболее известных и доступных биомаркеров системного воспаления является CRP. История использования данного маркера в медицинской практике богата неожиданными открытиями, что значительно расширило представления о CRP при различных патологических процессах в организме. За последнее десятилетие были разработаны высокочувствительные методы определения CRP (

В условиях воспаления, инфекции либо повреждения тканей плазменный CRP синтезируется преимущественно гепатоцитами под контролем провоспалительных цитокинов, главным образом IL-6, в меньшей степени IL-1 и TNF-?. CRP является представителем сразу нескольких функциональных групп: медиаторов, транспортных белков, иммуномодуляторов. Он активирует систему комплемента, блокирует продукцию медиаторов воспаления за счет связывания фосфолипидов мембран, участвует в регуляции функции иммунокомпетентных клеток.

У практически здоровых лиц содержание CRP в сыворотке крови не превышает 5?мг/л. У молодых здоровых доноров значение медианы CRP составляет 0,8 мг/л. Повышенная концентрация CRP находится в интервале 5—500?мг/л и более.

Роль CRP при обострении ХОБЛ

Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных, сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение и является основной причиной смерти больных ХОБЛ.

Наиболее частыми причинами обострения являются инфекционные факторы (бактерии и вирусы). При постановке инфекционного обострения ХОБЛ иногда трудно исключить пневмонию на основании рентгенографических методов. Это объясняется трудностями интерпретации результатов клинических и параклинических методов у данной группы больных. Предполагается, что по уровню CRP возможно разграничить эндобронхиальную и паренхиматозную инфекционную природу воспаления. Так, Smith et al при ретроспективном анализе обнаружил у пациентов с гнойным бронхитом более низкие концентрации CRP (18±3?мг/л) по сравнению с внебольничной пневмонией (217±16?мг/л).

Weis и кол. проводили оценку роли CRP при обострениях ХОБЛ у 166 пациентов. Больные, госпитализированные с обострением ХОБЛ, имели большие колебания значений CRP, включая и нормальные значения. Пневмония была диагностирована у 51 больного, при этом уровень CRP соответствовал медиане 97?мг/л (интерквартильный размах 49—145?мг/л). Пациенты, у которых не было пневмонии (46%),имели нормальный уровень CRP (0—10 мг/л). У 64 больных без гнойной мокроты CRP был равен 8 мг/л (2,9—16 мг/л), что было значительно ниже, чем у больных с гнойной мокротой (45 мг/л; 8,5—86 мг/л, р

В исследовании Dev и кол. было показано, что у больных с обострением ХОБЛ с наличием бактериального роста из образцов гнойной мокроты уровень CRP был выше, чем у пациентов со слизистой мокротой. Оказалось, что у всех больных с доказанным инфекционным обострением ХОБЛ уровень CRP был >10 мг/л и составил 103±98 мг/л. Причем значительное повышение CRP было обнаружено при пневмококковой инфекции (в среднем 156 мг/л) и при инфекции M.?catarrhalis (в среднем 190 мг/л). Уровень CRP коррелировал (r — 0,44, p

CRP как маркер тяжести ХОБЛ

В недавно проведенном популяционном исследовании de Torres было показано, что уровни CRP сыворотки крови были выше у больных ХОБЛ, чем у здоровых лиц (4,1?мг/л vs 1,8 мг/л, соответственно). Это отражало общий системный генетически обусловленный уровень воспаления, который сопровождал как стабильное течение ХОБЛ, так и обострение болезни. Повышенные уровни CRP были у пациентов с низкими значениями объема форсированного выдоха за 1 минуту (ОФВ1) и у курильщиков. Причем у бывших курильщиков и больных ХОБЛ уровень CRP оставался более высоким, чем в контрольной «некурящей» группе.

Dentener и кол. при сравнении сывороточных маркеров воспаления у больных ХОБЛ (средний ОФВ1 34%) и лиц группы контроля также отметили повышения уровня CRP (11,8?vs 4,1 мг/л) и лейкоцитов крови (7,2 vs 4,8 ? 109/л) у больных ХОБЛ, которые снижались на фоне терапии.

Наличие системного воспаления у стабильных больных ХОБЛ было показано в мета-анализе Gan, проанализировавшем 14 исследований, посвященных изучению маркеров системного воспаления при ХОБЛ (CRP, фибриногена, TNF-? и лейкоцитов крови). Уровень CRP сыворотки крови у больных ХОБЛ был значительно выше, чем в группах сравнения, в среднем на 1,86?мг/л (95% ДИ; 0,75—2,97 мг/л), причем концентрация данного маркера прогрессивно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания (т.е. снижения показателя ОФВ1).

Важными функциональными маркерами тяжести ХОБЛ являются не только традиционные параметры бронхиальной обструкции (например, ОФВ1), но и показатели легочной гиперинфляции. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ постоянно прогрессирует, что обуславливает низкую выживаемость больных. Torres и кол. впервые показали обратную корреляционную связь между показателями легочной гиперинфляции и уровнем CRP. Это предполагает, что легочная гиперинфляция не только связана с дистрофическими изменениями в легких, но и с достаточно активным системным воспалительным процессом, маркером которого является CRP.

Broekhuizen и кол. показали, что толерантность к физическим нагрузкам у больных ХОБЛ с повышенными уровнями CRP была значительно меньше, чем у больных ХОБЛ с нормальными значениями CRP: меньше дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой (301±96 м vs 355±120 м, p=0,014), меньше время нагрузки в субмаксимальном эргоспирометрическом тесте (8 мин vs 13 мин, р=0,017) и меньше нагрузка в максимальном эргоспирометрическом тесте (51,8±24,0 Ватт vs 63,0±29,3 Ватт, р=0,040). В исследовании de Torres и кол. показана сильная корреляционная связь между уровнями CRP у больных ХОБЛ с РаО2 (R=?0,40, p

Более того, в ряде исследований было выявлено, что повышение уровней CRP у больных ХОБЛ связано со снижением качества их жизни. Например, Broekhuizen и кол. показали, что общее число баллов по шкале качества жизни Святого Георгия (SGRQ) у больных с повышением CRP было выше, чем у больных с нормальными значениями CRP: 51,5±13,9 балла vs 47,0±10,9 балла (p=0,095; различие 4,5 балла). Различие 4?балла является клинически значимым. Больные ХОБЛ с повышенными и нормальными уровнями CRP имели достоверные различия по домену симптомов SGRQ: 64,7±16,5 vs 54,2±17,1 балла; p=0,003 (качество жизни было хуже у больных с высокими CRP).

Вместе с тем в некоторых исследованиях не обнаружено разницы в значениях CRP у больных ХОБЛ среди актуальных и бывших курильщиков, а также среди здоровых лиц в группах курящих и не курящих лиц. Вариации повышения CRP могут зависеть от генетических факторов. По данным исследования Family Heart Study, а также исследований, выполненных в Великобритании и Норвегии, выявлена значительная ассоциация (около 40—50%) между концентрациями CRP и определенными генотипами больных. Hersh и кол. установили, что у больных ХОБЛ существует сильная взаимосвязь между уровнями CRP и геном протеина B сурфактанта.

CRP и «системные последствия» ХОБЛ

К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся: снижение питательного статуса, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, анемия и сердечно-сосудистые эффекты.

Снижение питательного статуса (кахексия) является частым спутником ХОБЛ. «Необъяснимое» снижение массы тела встречается у 10—15% больных с легкими и среднетяжелыми стадиями ХОБЛ и у 50% больных — с крайне тяжелыми стадиями ХОБЛ (т.е. при наличии хронической гипоксемии). Некоторые авторы считают, что дисфункция скелетной мускулатуры является прямым следствием системных эффектов ХОБЛ, другие предполагают, что миопатия является независимым процессом, которая вносит свой вклад в системное воспаление. Причины снижения веса больных и дисфункции скелетной мускулатуры изучены недостаточно. Важное значение имеет повышение базального метаболического уровня, т.е. повышенное «сжигание топлива» организмом больного. Причиной повышенного базального метаболического уровня может быть повышение потребления кислорода (V’O2) скелетными мышцами. Среди причин высокого V’O2 обсуждается роль системного воспаления, гипоксии, некоторых лекарственных препаратов, которые часто принимают больные ХОБЛ (?2-агонисты). Broekhuizen и кол. при обследовании 102 больных с тяжелой ХОБЛ обнаружили, что CRP является маркером повышенного расхода энергии и уменьшения функциональной активности больных. В исследовании показано увеличение расхода базальной энергии у больных ХОБЛ с повышенными уровнями CRP (31,4±5,4 ккал/кг vs 28,0±4,8 ккал/кг, p=0,002).

В исследовании Schols и кол. было показано, что у больных ХОБЛ с CRP более 5?мг/л индексы массы тела и массы тела, свободной от жира, были значительно меньше, чем у больных ХОБЛ с низкими уровнями CRP.

У больных ХОБЛ, даже не принимавших ингаляционные или системные стероиды, частота развития остеопороза составляет около 50%, что вдвое выше, чем среди лиц той же возрастной категории, не страдающих ХОБЛ. Причины развития остеопении и остеопороза у больных ХОБЛ включают: низкую физическую активность, курение, прием стероидов, снижение уровня половых гормонов, гиперкапнию, снижение массы тела и системное воспаление. По данным нескольких исследований, CRP является независимым фактором риска развития снижения плотности костной ткани у женщин пред- и постменопаузального возраста. Forli и кол., при обследовании крайне тяжелых больных ХОБЛ — кандидатов для трансплантации легких, установили, что повышение CRP, наряду с недавней потерей массы тела, повышением концентрации растворимых рецепторов TNF-?, приемом системных глюкокортикостероидов (ГКС), является фактором-предиктором остеопороза.

ХОБЛ традиционно рассматривается как одна из важнейших причин полицитэмии, однако в ряде недавно выполненных исследований было показано, что анемия также нередко встречается у больных ХОБЛ — до 12,6% среди мужчин и 8,2% ?среди женщин. По своему генезу анемия у больных ХОБЛ относится к т.н. анемиям хронических заболеваний, т.е. основной ее причиной является системное воспаление. О важной роли системного воспаления в развитии анемии при ХОБЛ свидетельствует работа John и кол. В данном исследовании уровни CRP у больных ХОБЛ были значительно выше, чем у больных контрольной группы, кроме того, уровень CRP был существенно повышен у больных ХОБЛ с анемией по сравнению с больными ХОБЛ без анемии (табл.?1).

CRP и сердечно-сосудистые эффекты у больных ХОБЛ

Большие эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживают не менее чем у 50% больных ХОБЛ. ХОБЛ является важным фактором риска развития атеросклероза. Наличие ХОБЛ у больного повышает риск развития ССЗ в 2—3 раза. Даже умеренно выраженная легочная обструкция может повышать риск развития ИБС и внезапной сердечной смерти у больных с респираторными симптомами.

Остается до сих пор неясным, почему функциональные легочные показатели являются надежными факторами предсказания смертности больных. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и ССЗ может быть общий фактор риска — курение, а также прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (?2-агонисты и др.). Кроме того, нарушение бронхиальной проходимости может способствовать углублению гипоксемии и в сочетании с нарушением коронарного кровотока усугубляет состояние больного. В настоящее время накапливается все больше и больше данных, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ. Популяционные исследования показали связь между CRP и повышением риска смертности от ИБС.

Sin и кол. проанализировали карты 6629 участников эпидемиологического исследования NHNES III, вся когорта исследуемых лиц была разделена на 4 группы на основе их функции внешнего дыхания (нет бронхиальной обструкции, легкая, среднетяжелая и тяжелая обструкция). Лица с тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 2,2 мг/л) и в 2,74 раза чаще — высокие уровни CRP (>10 мг/л) по сравнению с лицами без бронхиальной обструкции (с учетом поправки на возраст, пол, курение, индекс массы тела, сопутствующие заболевания). У индивидуумов с умеренной обструкцией (ОФВ1 50—80%) повышенные и высокие уровни CRP обнаруживали в 1,41 и 1,56 раза чаще, чем у лиц с нормальными функциональными показателями.

Хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Например, CRP — белок активной фазы, который повышен при воспалительных процессах (в т.ч. при диабете, ожирении, ХОБЛ), может усиливать продукцию других цитокинов, активировать систему комплемента, стимулировать захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, усиливать адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием, т.е. увеличивать воспалительный каскад. Поэтому неудивительно, что CRP является мощным независимым фактором-предиктором ССЗ и летальности. Например, по данным Framingham Study, уровни CRP?3 мг/л соответствовали низкому, умеренному и высокому риску развития сердечно-сосудистых событий.

Совсем недавно были представлены первые данные о взаимосвязи маркеров системного воспаления и легочной гипертензии у больных ХОБЛ. В относительно небольшой когорте больных ХОБЛ (43 пациента, средний возраст 65,0±10,5 года) Joppa и кол. обнаружили, что уровни CRP и TNF-? были существенно выше у больных с легочной гипертензией: 3,6 (медиана) против 1,8 мг/мл и 4,2 против 3,1 пкг/мл соответственно. При проведении множественного линейного регрессионного анализа оказалось, что лишь 2 фактора – PaO2 и logCRP — являются независимыми предикторами повышения систолического давления в легочной артерии (R2—0,373). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли системного воспаления в развитии легочной гипертензии у больных ХОБЛ.

CRP и прогноз больных ХОБЛ

В ряде недавно опубликованных исследований было продемонстрировано, что высокие уровни маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ могут быть связаны с более высокой летальностью больных, их более частыми госпитализациями в стационар и более быстрым прогрессированием заболевания.

Dahl и кол. изучали влияние системного воспаления на прогноз больных ХОБЛ. Исследование было основано на данных, полученных в ходе продолжающегося исследования Copenhagen City Heart Study, и включало 1302 больных с бронхиальной обструкцией, наблюдение за которыми проводилось в течение 8 лет. В это время 185 (14%) больных были госпитализированы в стационар по поводу обострения ХОБЛ и 83 (6%) пациентов умерли от ХОБЛ. Число госпитализаций и число смертей больных ХОБЛ было достоверно выше у пациентов с уровнем CRP >3 мг/л по сравнению с больными с CRP

Абсолютный риск госпитализации и смерти в течение 10 лет у больных ХОБЛ с CRP более 3 мг/л были 54 и 57% соответственно. Таким образом, CRP сыворотки крови является сильным независимым предиктором смерти больных ХОБЛ.

В исследовании Man и кол. проводился анализ взаимосвязи между уровнями сывороточного CRP и сердечно-сосудистыми событиями у больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения. Исследование включало 4803 больных из базы данных Lung Health Study, сердечно-сосудистые события определяли как смерть от ИБС или инсульта либо нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, потребовавшие госпитализации больных. По данным исследования, уровни CRP сыворотки крови были ассоциированы с летальностью от всех причин, сердечно-сосудистой летальностью и летальностью от рака легкого. Больные с наиболее высоким квинтелем CRP имели относительный риск летальности от всех причин 1,79 (95% ДИ 1,25—2,56) по сравнению с наиболее низким квинтелем CRP. Для сердечно-сосудистой летальности и летальности от рака легкого относительный риск составил 1,51 (95% ДИ 1,21—1,95) и 1,85 (95% ДИ 1,10—3,13) соответственно.

В отличие от предыдущих исследований в работе Cano и кол. изучался прогноз больных с терминальными стадиями дыхательной недостаточности. В исследование были включены 446 больных, получавших длительную кислородотерапию или респираторную поддержку в домашних условиях (возраст 68,5±12,1 года, 42,8% больных с ХОБЛ). Общее время наблюдения за больными составило 14,3±5,6 мес. В целом, у 254 (57%) больных отмечено 1,8±1,7 госпитализаций в стационар. Выживаемость больных в течение 1-го года и 2-х лет составила 93% и 69% соответственно. Независимыми предикторами госпитализаций явились прием оральных ГКС, ОФВ1 и уровень CRP плазмы крови, а для летальности — уровень CRP плазмы крови, индекс массы тела, PaO2 и прием оральных ГКС. Таким образом, уровень CRP плазмы крови явился независимым предиктором госпитализаций и летальности больных с терминальной дыхательной недостаточностью, в том числе и у больных ХОБЛ.

Заключение

Таким образом, CRP является важным маркером системного воспаления при ХОБЛ. В период обострений заболевания CRP играет роль маркера активной бактериальной инфекции, что важно для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии. Новые аспекты участия CRP в патогенезе ХОБЛ, его осложнений, коморбидных состояний позволяют широко использовать данный маркер в клинической практике для оценки активности системного воспаления и прогноза.