Маркеры воспаления при ибс
В настоящее время установлено, что воспалительные процессы играют существенную роль как в формировании, так и в повреждении атеросклеротической бляшки с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [1—3]. Значимым подтверждением теории воспаления при атеросклерозе является повышение в крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) маркеров этого патологического процесса (С-реактивного белка — СРБ, интерлейкина-6 — ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α — ФНО-α, фибриногена, молекул адгезии и др.) [4—6], из них наиболее изучен СРБ. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что СРБ независимо связан с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с острыми и хроническими формами ИБС [4, 7, 8]. Разработаны практические рекомендации по применению результатов определения СРБ в клинической практике [9]. Прогностическая ценность других показателей окончательно не определена, что подтверждает необходимость продолжения исследований в этой области и выработки клинико-лабораторных алгоритмов, в частности с использованием комбинаций маркеров воспаления.
Цель исследования — изучение уровней маркеров воспаления и частоты выявления специфических антител к инфекционным агентам у больных с различными формами ИБС и в контрольной группе, взаимосвязи этих данных между собой и с клиническими особенностями заболевания, а также их прогностического значения.
Проведено проспективное исследование. Все пациенты, вошедшие в него, дали информированное согласие. На первом этапе исследования из 300 больных ИБС были отобраны 38 (средний возраст 61±12 лет) с острым коронарным синдромом (ОКС) и 103 пациента (средний возраст 63±9,5 года) с хронической формой ИБС, отвечающие критериям отбора в исследование (см. ниже). Контрольную группу составили 162 пациента (средний возраст 55±5,8 года), у которых диагноз ИБС был отвергнут на основании данных стационарного обследования.
Диагноз ОКС ставили на основании клинической картины, характерных изменений на ЭКГ, определения уровней маркеров некроза миокарда в крови (фракция МВ креатинфосфокиназы, тропонин).
Диагноз хронической формы ИБС ставили на основании клинических и анамнестических данных, результатов ЭКГ и проб с физической нагрузкой.
В контрольной группе диагноз ИБС был исключен на основании данных стационарного обследования, включающего ЭКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию, пробы с физической нагрузкой.
Критериями исключения из исследования были злокачественные новообразования, воспалительные заболевания в стадии обострения, признаки острого или обострения хронического инфекционного заболевания, хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, хроническая почечная и печеночная недостаточность; заболевания, требующие постоянного приема глюкокортикоидов (ревматоидный артрит и другие диффузные заболевания соединительной ткани, хронические болевые синдромы, тяжелое течение бронхиальной астмы); другие тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз; вторичная нестабильная стенокардия, в частности обусловленная анемией, тиреотоксикозом, тахиаритмиями.
В группу ОКС вошли 29 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и 9 с нестабильной стенокардией (НС). Среди больных с ОИМ первичный инфаркт миокарда был у 76%, повторный — у 24%, с Q зубцом — у 75%, без Q зубца — у 25%. В подгруппе больных с инфарктом миокарда у 18% течение заболевания осложнилось острой сердечной недостаточностью (Кillip ≥II), у 24% в остром периоде отмечались нарушения ритма сердца (пароксизм фибрилляции предсердий, частая желудочковая экстрасистолия), у 5% — нарушения проводимости (преходящая полная блокада правой ножки пучка Гиса), у 7% возникла ранняя постинфарктная стенокардия малых напряжений и покоя. Среди больных с НС впервые возникшая стенокардия напряжения была у 55%, стенокардия покоя — у 45%.
В группе хронической формы ИБС у 65% больных была стенокардия напряжения (I ФК — у 3%, II ФК — у 62%, III ФК — у 32%, IV ФК — у 3%), у 32% стенокардия напряжения сочеталась с нарушениями ритма сердца, у 17% выявлены изолированные нарушения ритма сердца; 53,4% пациентов перенесли в анамнезе ОИМ, у 15% течение ИБС осложнилось хронической сердечной недостаточностью I—II ФК.
При анализе представленных клинических данных выявлено, что артериальная гипертензия наиболее часто (более 80%) наблюдалась у пациентов с различными формами ИБС (группа ОКС и группа хронической ИБС) по сравнению с контрольной группой (21%). Различия между группами были статистически значимы (р<0,01, для обоих сравнений).
Число курящих пациентов в группе с ОКС было значительно больше, чем в группе с хронической формой ИБС и чем в контрольной группе (р<0,01 для обоих сравнений). В группе хронической формы ИБС число курящих больных в свою очередь было больше, чем в контрольной (21,1 и 16% соответственно), однако различия не достигали статистической значимости. Число отказавшихся от курения в группе с хронической формой ИБС было больше, чем в группе ОКС (р<0,05) и чем в контрольной группе (р<0,01).
Перенесенный в анамнезе (более 1 года) ОИМ чаще регистрировался в группе с хронической формой ИБС по сравнению с группой с ОКС (р<0,01). Статистически значимых различий по частоте выявления перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения и наличию сахарного диабета 2-го типа у больных ОКС и с хронической формой ИБС не выявлено.
Всем больным по показаниям проводили стандартную терапию в соответствии с рекомендациями ВНОК: аспирин, β-адреноблокаторы, нитраты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, мочегонные препараты; больным из группы ОКС также проводили антикоагулянтную терапию (низкомолекулярные гепарины, нефракционированный гепарин), сочетанную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрел), 14 (37%) пациентам был проведен системный тромболизис.
У всех обследуемых пациентов в группе с хронической формой ИБС и в контрольной группе однократно при госпитализации (на следующее утро) производили забор венозной крови в рамках стандартного взятия крови при поступлении в стационар для определения исследуемых параметров. У больных с ОКС забор крови производили при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Лабораторное обследование включало определение СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, молекул адгезии (VCAM-1 и ICAM-1). Содержание в крови фибриногена оценивали по методике Клауса на автоматическом коагулометре STA-compact («Roche», Швейцария). Количественное определение СРБ проводили методом нефелометрии на анализаторе ARRAY 360 (США). Определение молекул адгезии (sVCAM-1 и sICAM-1), ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа (ELISA — Enzyme linked immunosorbent assay) на микропланшетном ридере MRX microplate Reader фирмы «ThermoLabsystems». Определение молекул адгезии (sVCAM-1 и sICAM-1), ИЛ-6, ФНО-α проводили с использованием тест-систем фирмы «Bender Medsystems» (Австрия).
Прогноз оценивали в группе больных с хронической формой ИБС (n=103) по результатам телефонного опроса и/или повторных госпитализаций в клинику кардиологии УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Длительность наблюдения за пациентами составила 4,8±1,2 года (от 0,8 до 6,9 года).
При оценке прогностической значимости и влияния изучаемых параметров на прогноз у больных с хронической формой ИБС использовали комбинированный исход: смерть + НС + инфаркт миокарда + острое нарушение мозгового кровообращения.
За время наблюдения у 103 больных возникло 33 осложнения, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На протяжении периода наблюдения умерли 8 пациентов, у 8 развился нефатальный ОИМ, у 1 — острое нарушение мозгового кровообращения и 16 были госпитализированы в связи с развитием НС.
Статистическую обработку данных проводили с использованием статистических программ Statistica 6.1 («StatSoft», США) и MedCalc 12.1.4.0 («MedCalc Software», Бельгия). Гипотезу о нормальности распределения исследуемых показателей проверяли с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для каждой из непрерывных величин в зависимости от их типа распределения определяли либо среднее арифметическое и стандартное отклонение, либо медиану и квартили распределения (верхний квартиль — 75% и нижний квартиль — 25%). Для анализа взаимосвязи нескольких переменных использовали коэффициент корреляции Спирмена. Для сравнения двух независимых выборок применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни, при анализе более двух независимых групп использовали критерий Крускала—Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности 2×2 применяли двусторонний точный критерий Фишера или критерий χ2 с поправкой Йетса. Пороговые значения для количественных переменных устанавливали с помощью построения ROC-кривых с вычислением площади под кривой (AUC). Для сравнения времени наступления неблагоприятных исходов в разных группах применяли кривые Каплана—Майера и логранговый критерий. Для анализа прогностической значимости изучаемых параметров использовали многофакторную регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Cox, 1972). Доверительный интервал (ДИ) для относительного риска (ОР) вычисляли по методу Катца. В качестве уровня статистической значимости было принято значение p=0,05.
Проведенное исследование позволило установить статистически значимые различия при сравнении уровней изучаемых маркеров воспаления у больных с ОКС, хронической формой ИБС и в контрольной группе. Результаты определения уровней маркеров воспаления у обследованных пациентов, представлены в табл. 1.
Выявлено статистически значимое повышение уровней лейкоцитов, СОЭ, СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, sVCAM-1 (р<0,01) и sICAM-1 (р<0,05) в группе ОКС по сравнению с контрольной группой.
Обнаружено также увеличение уровней лейкоцитов (р<0,01), СРБ и ФНО-α (р<0,05) в группе ОКС по сравнению с группой с хронической формой ИБС.
В свою очередь, СОЭ, уровни СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, sVCAM-1 (р<0,01) и sICAM-1 (р<0,05) в группе с хронической формой ИБС были выше, чем в контрольной группе.
Таким образом, степень выраженности воспалительной реакции была статистически значимо выше у больных с ОКС по сравнению с пациентами из группы с хронической формой ИБС (ФНО-α, СРБ, лейкоциты), что подтверждает данные о существенной роли воспаления в дестабилизации атеросклеротической бляшки [1, 10, 11].
Отсутствие различий по некоторым маркерам воспаления (ICAM, VCAM, ИЛ-6, фибриноген и СОЭ) между группой ОКС и группой с хронической формой ИБС предположительно связано с тем, что уровни изучаемых маркеров у больных со стабильным течением ИБС могут существенно варьировать [12]. Вероятно, это может быть связано с непостоянством выраженности воспаления.
При анализе взаимосвязей уровней маркеров воспаления и показателей липидного состава крови (холестерин — ХС, липопротеиды низкой плотности — ЛПНП, триглицериды) были выявлены умеренные положительные корреляции. В группе ОКС: ФНО-α и ХС (R=0,37; p<0,01); ФНО-α и ЛПНП (R=0,39; p<0,01) ИЛ-6 и ХС (R=0,41; p<0,01); ИЛ-6 и ЛПНП (R=0,32; p<0,01); в группе с хронической формой ИБС: ICAM и ХС (R=0,22; p<0,01); ICAM и ЛПНП (R=0,2; p<0,01); в контрольной группе: СРБ и ХС (R=0,17; p<0,01); СРБ и ЛПНП (R=0,17; p<0,01); СРБ и триглицериды (R=0,2; p<0,01).
В настоящее время особый интерес представляет изучение прогностического значения маркеров воспаления у больных с хроническими формами ИБС. До настоящего времени в литературе [13—15] помимо хорошо изученного СРБ были указания на прогностическое значение ФНО-α в основном у больных с острыми формами ИБС.
При построении ROC-кривых были установлены пороговые значения для количественных переменных, которые составили для СРБ >2,9 мг/л (AUC=0,74 при 95% ДИ от 0,65 до 0,82; чувствительность — Se 87,9%; специфичность — Sp 67,1%) и для ФНО-α >8,2 пг/мл (AUC=0,76 при 95% ДИ от 0,67 до 0,84; Se 69,7%; Sp 82,9%).
Кривые, показывающие долю больных без неблагоприятных исходов в каждой точке времени показаны отдельно для тех пациентов, у которых уровень CРБ был выше 2,9 мг/л, и для тех, у кого СРБ был равен 2,9 мг/л или был ниже (см рисунок, а).
Рисунок 1. Кривые наступления неблагоприятных исходов у больных хронической формой ИБС. а — зависимости от уровня С-реактивного белка (СРБ), χ2=4,0; р<0,01; б — в зависимости от уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), χ2=4,2; р<0,01. Кривые, отражающие долю больных без неблагоприятных исходов в каждой точке времени, показаны отдельно для тех пациентов, у которых уровень ФНО-α был выше 8,2 пг/мл, и для тех, у кого ФНО-α был равен 8,2 пг/мл или был ниже (см. рисунок, б).
При анализе прогностической значимости изучаемых параметров использовалась многофакторная регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса (Cox, 1972). Для включения в статистическую модель были рассмотрены 29 переменных, в том числе демографические, клинические и лабораторные показатели.
При анализе влияния изучаемых показателей на объединенный исход было установлено, что уровни СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл независимо и статистически значимо влияли на развитие сердечно-сосудистых осложнений в изучаемый период (табл. 2).
Прогностическая ценность значительно увеличивалась при комбинации таких факторов, как уровни СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 7,9) (см. табл. 2).
1. Воспалительная реакция наблюдается у больных с ОКС и у больных с хронической формой ИБС (статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой по уровням СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, ICAM, VCAM, фибриногена и СОЭ), однако интенсивность воспаления у больных с ОКС выше, чем у больных с хронической формой ИБС (статистически значимые различия по уровням СРБ, ФНО-α, лейкоцитов).
2. У больных с ИБС и в контрольной группе выявлены умеренные положительные корреляции между маркерами воспаления и показателями липидного состава крови: ФНО-α и ХС, ФНО-α и ЛПНП, ИЛ-6 и ХС, ИЛ-6 и ЛПНП (больные с ОКС); ICAM и ХС, ICAM и ЛПНП (больные с хронической формой ИБС); СРБ и ХС, СРБ и триглицериды, СРБ и ЛПНП (контрольная группа).
3. У больных с хронической формой ИБС уровни СРБ >2,9 мг/л (ОР 3,5 при 95% ДИ от 2,6 до 4,8; р=0,03) и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 3,8 при 95% ДИ от 2,4 до 5,9; р<0,01) являлись самыми сильными и независимыми прогностическими факторами развития сердечно-сосудистых осложнений (срок наблюдения 4,8±1,2 года). Прогностическая ценность значительно увеличивается при комбинации СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 7,9 при 95% ДИ от 4,4 до 14,3; р<0,01; Se 69,7%; Sp 88,6%).
Клиническое течение ИБС часто характеризуется непрогнозируемостью, более чем в 60% случаев острый коронарный синдром развивается на фоне гемодинамически незначимого стеноза, не превышающего 50% и не вызывающего ишемических явлений. По данным метаанализа 4 крупных исследований, только в 14% случаев острый ИМ возникал на фоне стеноза выраженностью более 70%, а ангиографически установлено менее интенсивное поражение коронарных артерий у лиц с предшествовавшими острым коронарным синдромом или ИМ, чем у пациентов со стабильной стенокардией.
Данные клинических наблюдений свидетельствуют о том, что причиной развития острого коронарного синдрома является не выраженность стеноза, а нестабильность атеросклеротическойбляшки, поэтому реваскуляризационные вмешательства уменьшают тяжесть симптомов стенокардии, повышают качество жизни больных с ИБС, но мало отражаются на риске развития ИМ. С другой стороны, липидокорригирующая терапия, практически не влияя на тяжесть стеноза, оказывает выраженное предупреждающее действие в отношении конечных точек.
В последние годы накапливается все больше фактов, свидетельствующих о ведущей роли воспаления не только в инициации и прогрессировании атеросклероза, но и развитии его острых клинических проявлений, поскольку не стабильность бляшки определяется прежде всего текущим в ней воспалительным процессом. Во многих случаях развитие острого коронарного синдрома провоцируется инфицированием, ведь известно, что частота развития ИМ и кардиальная смертность значительно возрастают во время и после бактериальных инфекций и эпидемий гриппа.
Большинство исследователей разделяет точку зрения, что активация системно го воспаления у больных с острым коронарным синдромом является первичной и лежит в основе его развития, а не отражает реакцию на повреждение миокарда, хотя сам по себе некроз миокарда — мощный провоспалительный стимул. Повышенное содержание в крови маркеров воспаления является особенно значимым прогностическим признаком коронарных событий у лиц со стабильным или бессимптомным течением ИБС. Это убедительно свидетельствует в пользу того, что воспаление, лежащее в основе дестабилизации ИБС, имеет самостоятельный характер и в значительной мере независимо как от выраженности стенозирующего поражения коронарных сосудов, так и некроза миокарда.
Предпосылкой для развития нестабильности бляшки является и накопление в ней внеклеточных липидов, определяемое интенсивным апоптозом пенистых клеток макрофагальной природы. В бляшке возникает «зона смерти», где цитотоксические со единения типа оксистеролов, входящие в состав модифицированных липопротеинов, захваченных макрофагами, вызывают их дисфункцию и апоптоз.
Гепатоциты секретируют СРБ через 6 ч после специфической стимуляции. Поэтому наличие высокого уровня СРБ в период до 6 ч после появления симптома тики острого коронарного синдрома не может быть связано с некрозом миокарда и отражает уровень локального воспаления в бляшке до ее разрушения. Это подтверждалось и отсутствием у исследованных больных повышенного уровня в плазме крови МВ-фракции КФК или тропонина Т. Проведение секционного исследования погибших от ИМ показало, что уровень СРБ коррелировал с количеством склонных к разрушению тонкостенных бляшек. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень СРБ в первые 6 ч развития острого коронарного синдрома отражает воспалительную активность в разрушенной бляшке.
В то же время высокий уровень белков острой фазы у пациентов с нестабильной стенокардией не коррелирует изолированно ни с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, ни с выраженностью некроза миокарда. Более четкая зависимость отмечена между активностью системного воспаления и характером динамики процесса после острого коронарного синдрома, выраженность острой фазы прямо коррелировала как с коротко-, так и с долговременным прогнозом. У 45% пациентов с нестабильной стенокардией, у которых уровень СРБ остается повышенным на протяжении 3 мес, риск повторных дестабилизаций на протяжении 1 года был более высоким.
Одной из непосредственных причин дестабилизации атеросклеротической бляшки может являться действие окисленных ЛПНП на лектиноподобные рецепторы LOX-1, экспрессируемые гладкомышечными клетками, с развитием их апоптоза. Этот эффект наиболее характерен для краев бляшки, наиболее склонных к разрушению; он полностью воспроизводится в условиях культуры, где окисленные ЛПНП в концентрации >60 мкг/мл вызывали гибель гладкомышечных клеток посредством апоптоза.
Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать заключение, что причиной разрушения бляшки с развитием острого коронарного синдрома является активация текущего в ней локального воспалительного процесса, что приводит к деструкции фиброзной капсулы в сочетании с возрастанием активности клеточных и плазменных факторов свертывающей системы и угнетением фибринолитической системы. Активность локального воспаления в сосудистой стенке может возрастать спонтанно или потенцироваться внешними факторами — системным воспалительным процессом с инфекционным, иммунным или аутоиммунным компонентами, гемодинамическими влияниями, прежде всего повышением АД, оксидантным стрессом. Действие каждого из потенцирующих факторов будет отражаться наличием в крови соответствующих маркеров — белков острой фазы, гидроперекисями липидов, сероположительностью к определенным возбудителям, антителами к модифицированным липопротеинам, HSP (белкам теплового шока). Именно поэтому наличие выраженного системного воспалительного процесса, высокий уровень СРБ в плазме крови существенно повышают риск разрушения атеросклеротической бляшки и развития острых коронарных явлений, но не являются обязательными для них. Острый коронарный синдром может развиваться и без выраженного повышения содержания в крови маркеров воспаления, так как уровень продукции воспалительных медиаторов непосредственно в бляшке не всегда достаточен для того, чтобы существенно отразиться на их содержании в системной циркуляции. Это объясняет, почему примерно в 50% случаев острый ИМ может развиваться на фоне нормального содержания в крови СРБ и других маркеров системного воспалительного процесса.
В эпидемиологических исследованиях даже умеренное повышение содержания в плазме крови СРБ у здоровых лиц сочетается с повышенным риском развития атеросклероза и ИБС. Показано, что у мужчин в верхнем квинтиле содержания СРБ (>2,1 мг/л) риск развития ИМ повышен в 3 раза, мозгового инсульта — в 2 раза по сравнению с лицами в нижнем квинтиле (0,55 мг/л). В проспективном исследовании 144 пациентов, у которых развилось симптоматическое поражение периферических артерий, уровень СРБ оказался на 35% выше (1,34 в сравнении с 0,99 мг/л соответственно), чем у 144 испытуемых, не имевших сосудистых поражений на протяжении 60 мес наблюдения. При этом риск развития поражения возрастал прогрессивно в каждом по следующем квартиле концентрации СРБ.
Независимое прогностическое значение уровня СРБ в определении риска коронарных событий как у пациентов с ИБС, так и у здоровых лиц показано в результатах ряда многоцентровых исследований. У испытуемых с содержа ни ем СРБ в верхнем квартиле риск развития ИМ был выше в 2,9 раза, эта зависимость сохранялась на протяжении 6 лет наблюдения. Среди 936 здоровых испытуемых риск развития основных кардиальных явлений на протяжении 8 лет наблюдения в верхнем квинтиле распределения концентрации СРБ был в 3 раза выше, чем у лиц в нижнем квинтиле.
Помимо этого, уровень СРБ является достоверным показателем исхода дестабилизации клинического течения ИБС — летальный исход был отмечен соответственно в 2,2; 3,6 и 7,5% случаев в каждом последующем тертиле распределения его концентрации в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом. В другом исследовании на протяжении 8 лет наблюдения у лиц в верхнем квартиле содержания СРБ риск развития ИМ был в 2,9, а инсульта — в 1,9 раза выше, чем в нижней. Результаты ряда крупных многоцентровых исследований подтвердили, что повышенный уровень СРБ в крови сочетается с не благоприятным кратко- и долгосрочным прогнозом ИБС, повышенным рис ком раз вития коронарных событий. Установлено, что концентрация СРБ в крови у здоровых лиц и у больных с ИБС коррелирует с риском развития острого коронарного синдрома, инсульта или внезапной смерти и является их достоверным прогностическим признаком. В проспективном исследовании установлено, что содержание СРБ в плазме крови у пациентов с ИБС, у которых развился острый ИМ, было повышено в 4 раза по сравнению с нормой и в 2 раза — по сравнению с содержанием у лиц с неосложненным течением ИБС. У больных с нестабильной стенокардией уровень СРБ >3 мг/л сочетался с более чем двукратным повышением риска развития ИМ, эта зависимость усиливалась при повышении его уровня >10 мг/л. Повышенный уровень СРБ является достоверным предиктором повышенного риска развития ИМ, инсульта и необходимости коронарной реваскуляризации даже у лиц с содержанием ХС ЛПНП <130 мг/дл.
Уровень СРБ в крови у пациентов с нестабильной стенокардией не менее информативен в прогнозировании риска развития кардиальной смерти, чем уровень маркеров не к роза миокарда. Показано, что среди пациентов с уровнем тропонина Т <0,06 мкг/л летальный исход на протяжении 37 мес наблюдения возникал в 1,2% случаев, до 0,6 мкг/л — в 8,7% случаев и с уровнем, превышающим 0,6 мкг/л, — в 15,4%. Среди пациентов с уровнем СРБ <2 мг/л смертность составила 5,7%, до 10 мг/л — 7,8%, >10 мг/л — 16,5%. Среди пациентов с содержанием фибриногена в крови <3,4 г/лкардиальная смерть отмечена в 5,4% случаев, с уровнем <3,9 г/л — в 12%, >4,0 г/л — в 12,9%. Между содержанием в крови СРБ и фибриногена, с одной стороны, и тропонина Т — с другой, не отмечено достоверной зависимости, что свидетельствует о том, что системное воспаление в большей степени является причиной развития острого ИМ, чем его следствием.
Установлено также наличие корреляции между риском развития тяжелых клинических исходов после проведения коронарной ангиопластики и исходным уровнем СРБ: к 30-му дню — в нижнем квартиле его содержания частота развития осложнений составила 3,9%, в верхнем — 14,2%. В то же время сама ангиопластика и имплантация стента также приводят к развитию воспаления и значительному возрастанию содержания в крови СРБ через 48–72 ч после вмешательства.
Трансформация стабильной стенокардии в нестабильную oбычно сочетается с повышением уровня СРБ, сывороточного амилоида А (SAA) и интерлейкина-6 в плазме крови, что свидетельствует об активации локального и развитии системного воспалительного процесса.
У больных, перенесших нестабильную стенокардию, повышенный уровень СРБ (>3 мг/л) является пред вестником повторной дестабилизации.
В то же время несмотря на отмечаемое у большинства пациентов с острым коронарным синдромом повышение содержания в крови маркеров воспаления и высокую значимость уровня СРБ как предиктора кардиальных событий у здоровых лиц, лиц группы высокого риска и пациентов со стабильной стенокардией, вопрос о том, в какой степени воспаление является причиной дестабилизации процесса, а в какой оно возникает как следствие повреждения миокарда, остается спорным. Некроз миокарда может являться мощным стимулом для продукции СРБ, и по тому его уровень в крови рассматривается не только как предвестник, но и маркер повреждения сердца. Показано, что концентрация СРБ возрастает через 4–6 ч после развития ИМ и, удваиваясь каждые 6 ч, повышается через 24–96 ч в ≥100 раз.
В ряде исследований установлена корреляция между уровнем СРБ в крови, высвобождением КФК, размером зоны некроза, риском развития недостаточности ЛЖ и разрывов его стенки. На протяжении 1 года после перенесенного ИМ концентрация СРБ >20 мг/л являлась показателем высокого риска развития аневризмы желудочка, СН и кардиальной смерти.
Однако в других работах установлено, что уровень СРБ до с то верно повышен у больных с острым ИМ преимущественно в тех случаях, где его развитию предшествовал достаточно длительный период нестабильной стенокардии, тогда как острое развитие ИМ может не сопровождаться повышением содержания в крови СРБ. Высокий уровень СРБ при остром коронарном синдроме отмечен и у пациентов без биохимических признаков некроза миокарда (тропонинотрицательных) и по этому может быть отражением активации хронического воспалительного состояния, характерного для атеросклероза и предрасполагающего к разрушению бляшки. У лиц с острым коронарным синдромом, но без признаков повреждения миокарда и повышения уровня тропонина I со держание СРБ <5 мг/л не сопровождалось повторным развитием кардиальных событий, >5 мг/л — в 11% случаев. Кроме того, у здоровых испытуемых прием ацетилсалициловой кислоты и статинов предотвращал развитие кардиальных событий только при высоких показателях СРБ. Помимо этого, выживаемость лиц с острым коронарным синдромом максимальна при нормальном уровне СРБ и тропонина и минимальна при возрастании уровня обо их, а повышенное значение каждого из показателей — тропонина, СРБ и интерлейкина-6 является достоверным предвестником тяжелого исхода. Наибольший риск развития повторных коронарных событий на протяжении 6 мес у лиц с острым коронарным синдромом отмечен при одновременном повышении уровня СРБ и тропонина I, тогда как при отсутствии этих изменений повторные кардиальные события не наблюдались. Эти данные также свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении уровня СРБ в крови, не зависящем от наличия некроза миокарда.
Прогностическая значимость уровня СРБ в плазме крови у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состояния бляшки. Так, при постмортальном исследовании 302 случаев внезапной смерти сред нее значение СРБ составляло 3,2 мг/л при остромразрыве бляшки, 2,9 мг/л — при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в контроле, состояние бляшки коррелировало с уровнем СРБ независимо от возраста, пола, курения и ИМТ. Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРБ была достоверно более высокой в случаях повышенного его содержания в плазме крови, что означает наличие у лиц с ИБС пря мой связи содержания СРБ в плазме крови и атеросклеротической бляшке. Существование этой связи патогенетически обусловлено тем, что СРБ может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано, что в бляшках СРБ локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками комплемента.
Приведенные данные означают, что СРБ прямо участвует в развитии воспали тельного компонента атеросклероза, ИБС и ее острых форм и может являться как показателем активности процесса, так и одной из мишеней при проведении ангиопротекторных вмешательств.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что воспаление играет определяющую роль не только в возникновении, но также в прогрессировании и раз рушении атеросклеротической бляшки, а высокий уровень СРБ и ряда других маркеров активности воспаления прямо коррелирует с риском развития тяжелых коронарных событий.
М.И. Лутай, А.Н. Пархоменко, В.А. Шумаков, И.К. Следзевская «Ишемическая болезнь сердца»