Медиаторы воспаления активирующие клеточную пролиферацию
ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления.
Медиаторывоспаления по происхождению делятся на гуморальные(образующиеся в жидких средах — плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные.
Все гуморальные медиаторы являются предсуществующими,т.е. имеются в виде предшественников до активации последних; к ним относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови.
Среди клеточных медиаторов выделяют предсуществующие(депонированные в клетках в неактивном состоянии) — вазоактивные амины, лизосомальные ферменты, нейропептиды, и вновь образующиеся(т.е. продуцируемые клетками при стимуляции) — эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.
Основными источниками клеточных медиаторов являются:
1. Нейтрофилы,которые выделяют катионные белки, стимулируют высвобождение биогенных аминов из тромбоцитов и тучных клеток, содержат ингибитор высвобождения гистамина и гистаминазу. Протеазы нейтрофилов участвуют в образовании кининов и активных фрагментов комплемента (С3а, С3Ь). Нейтрофилы образуют простагландин (PG) E2 и другие эйкозаноиды. Ферменты нейтрофилов активируют как свертывание крови, так и фибринолиз.
2. Макрофагивыделяют ангиотензин-конвертазу, которая инактивирует брадикинин, превращает ангиотензин-I в ангиотензин-П. Они синтезируют PGE2, а также тромбоксаны и лейкотриены (LT). Поскольку PGE2 препятствует высвобождению клеточных медиаторов воспаления и подавляет агрегацию тромбоцитов, макрофаги, помимо провоспалительной, обладают и противовоспалительной функцией. Макрофаги синтезируют различные компоненты комплемента, обладают свертывающей и фибринолитической активностью.
3. Эозинофилыслужат отрицательными модуляторами воспаления. Они содержат гистаминазу, кининазу, ферменты, расщепляющие лейкотриены С и D (лизофосфалипазу, арилсульфатазу В, фосфолипазу D), главный щелочной белок, осуществляющий цитотоксическую функцию и нейтрализующий гепарин. Таким образом, ферменты эозинофилов нейтрализуют продукты тучных клеток, способствуют уничтожению клеточных остатков. Эозинофилы фагоцитируют секретируемые тучными клетками гранулы и подавляют высвобождение гистамина. Особый интерес представляет присутствие в эозинофилах лизофосфолипазы. Ее субстратом являются частично деградированные фосфолипиды, содержащиеся в мембранах погибших клеток. Высвобождая из фосфолипидов свободные жирные кислоты, лизофосфолипаза способствует образованию арахидоновой кислоты.
4. Тучные клетки и базофилывыделяют гистамин и серотонин, гепарин, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, фактор активации тромбоцитов, протеолитические ферменты, они продуцируют пероксидазу, супероксид и пероксид водорода, а также протеазу, превращающую кининоген в кинин.
5. Тромбоцитысекретируют факторы роста и свертывания, вазоактивные амины и липиды, нейтральные и кислые гидролазы.
Производные комплемента(рис. 10-5) являются наиболее важными из гуморальных медиаторов воспаления. Среди почти 20 различных белков, образующихся при активации комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, С3а, С3Ь и комплекс С5Ь-С9:
• С5а и С3а являются медиаторами острого воспаления и анафилатоксинами (т.е. либераторами гистамина из тучных клеток), таким образом, они повышают проницаемость капилляров как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 10-6);
• С5а des Arg и С3а образуются из С5а в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Эффект С5а des Arg не связан с гистамином, но является нейтрофилзависимым, т.е. осуществляется за счет факторов проницаемости, высвобождаемых из полиморфно-ядерных гранулоцитов, — лизосомальных ферментов и неферментных катионных белков, активных метаболитов кислорода. Кроме того, С5а и С5а des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них С3а практически не обладает хемотаксическими свойствами;
• С3Ь опсонизирует патогенный агент и, соответственно, способствует иммунной адгезии и фагоцитозу;
• комплекс С5Ь-С9 ответствен за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток.
Источником комплемента служат плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленное поступление плазменного комплемента в ткань является одним из важных назначений экссудации. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин, но и интерлейкин (IL) 1, простагландины, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простагландинами и веществом Р.
6.Кинины— вазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов (а2-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (брадикинин) и в тканевой жидкости (каллидин). Пусковым фактором активации калликреин-кининовой системы является активация при повреждении ткани фактора Хагемана (XII), превращающего прекалликреины в калликреины. Фактор XII присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно заряженным поверхностям. В жидкой фазе крови он спонтанно диссоциирует на два фрагмента: ХПа — ферментативно активный фрагмент и ХПб. ХIIa адсорбируется на поверхности чужеродного агента (флогогена), где стабилизируется. Он обладает протеолитической активностью, субстратом которой являются сам фактор ХП и другой белок — прекаллекреин. Далее прекалликреин под действием ХПа превращается в протеазу калликреин. Калликреин резко усиливает образование ХНа из фактора ХП и одновременно действует на новый субстрат — так называемый высокомолекулярный кининоген (ВМК). Под действием калликреина из ВМК образуется брадикинин, являющийся одним из главных медиаторов воспаления. Брадикинин действует на эндотелий сосудов, вызывая «размыкание» краев клеток сосудистого эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Таким образом, данная система обнаруживает чужеродное тело по его отрицательно заряженной поверхности. Поверхности же собственных клеток устроены так, что они не адсорбируют ХПа, не стабилизируют его и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь событий. Это самый простой и примитивный способ отличать «свое» от «несвоего».
Кинины опосредуют расширение артериол и повышают проницаемость венул путем контракции эндотелиальных клеток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное давление, угнетают эмиграцию нейтрофилов, модулируют распределение макрофагов, стимулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Кроме того, они усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и, следовательно, имеют значение в репаративных явлениях при хроническом воспалении. Одним из важнейших эффектов кининов является присущая им способность раздражать окончания чувствительных нервов, обусловливая возникновение воспалительной боли. Кинины усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов — вазодилатация, сокращение гладкой мускулатуры, боль — связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.
7.Эйкозаноидыявляются важным медиаторным звеном воспалительной реакции, о чем свидетельствуют их продолжительная продукция в очаге и тесная связь с ключевым событием воспаления — лейкоцитарной инфильтрацией, а также мощный противовоспалительный эффект ингибиторов их синтеза. В очаге воспаления основными продуцентами эйкозаноидов являются моноциты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления оказываются простагландины(PGE2), лейкотриены(LTB4) и 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота(5-HPETE). Образуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан A1(TхA2), PGF2a, PGD2, простациклин (PGI2), LTC4, LTD4, LTE4, другие HPETE. Главным эффектом эйкозаноидов является их влияние на лейкоциты; как мощные хематтрактанты они играют важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации.
8.Простагландинысами не повышают сосудистую проницаемость, но, будучи сильными вазодилататорами, усиливают гиперемию и, следовательно, экссудацию. Простагландины и лейкотриены имеют значение в генезе воспалительной боли.
9.Лейкотриены(синтезируются во всех клетках крови, кроме эритроцитов, а также в адвентиции сосудов, тучных клетках, легких) способствуют сокращению гладкой мускулатуры желудочнокишечного тракта, оказывают сосудосуживающее действие (в том числе коронарных артерий). LTC4, LTD4, LTE4 повышают проницаемость сосудов путем прямой контракции эндотелиальных клеток, а LTB4 — как нейтрофилзависимый медиатор. Лейкотриены приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов (эффект бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но является более продолжительным), развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта. Органом-мишенью для лейкотриенов является сердце. Выделяясь в избытке, они ингибируют (на 60%) сократимость сердечной мышцы, уменьшая коронарный кровоток и усиливая воспалительную реакцию.
10.Тромбоксаны(образуются в ткани мозга, селезенки, легких и в тромбоцитах, клетках воспалительной гранулемы) вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов, способствуют развитию тромбоза при ишемической болезни сердца, оказывают вазоспастическое действие.
11.Биогенные амины — гистамин и серотонинсчитаются основными медиаторами первоначальных микроциркуляторных нарушений в очаге острого воспаления и немедленной фазы повышения проницаемости сосудов.
Незначительное количество нейромедиатора серотонинасодержится в тучных и энтерохромаффинных клетках, но главным его источником являются тромбоциты. Эффекты серотонина неоднозначны и меняются в зависимости от количества.
12.Гистаминдействует двояко в отношении сосудов и клеток. Через Н1-рецепторы он расширяет артериолы и угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а через H1-рецепторы суживает венулы, повышая таким образом внутрикапиллярное давление, и стимулирует эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов. При обычном течении воспаления гистамин действует преимущественно через Н1-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Н1-рецепторы на моноцитах, стимулируя их. Таким образом, наряду с провоспалительными сосудистыми эффектами он оказывает противовоспалительное действие. Обладая способностью к регуляции пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов, гистамин участвует в процессах репарации. Модуляторные эффекты гистамина также опосредуются циклическими нуклеотидами.
13.Лизосомальные ферментывысвобождаются в очаге воспаления из гранулоцитов и моноцитов-макрофагов в ходе их хемотаксической стимуляции, миграции, фагоцитоза, повреждения, гибели. В гранулах нейтрофилов содержатся протеиназы — эластаза, катепсин G и коллагеназы, которые обеспечивают противомикробную защиту, лизируя убитые микроорганизмы. Они обладают медиаторным и модуляторным эффектами в отношении сосудистой проницаемости, эмиграции, фагоцитоза.
Повышение проницаемости сосудов под влиянием лизосомальных ферментов происходит за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток и сопровождается геморрагией и тромбозом. Образуя или расщепляя важнейшие хемотаксины, лизосомальные ферменты модулируют лейкоцитарную инфильтрацию. В зависимости от концентрации они могут и сами усиливать или угнетать миграцию нейтрофилов. Нейтральные протеиназы способны модулировать фагоцитоз. Например, эластаза образует опсонин С3Ь, необходимый для адгезии частиц к поверхности нейтрофила. Следовательно, нейтрофил сам обеспечивает себе механизм усиления фагоцитоза. Как катепсин G, так и эластаза повышают сродство Fc-рецептора мембраны нейтрофила к комплексам иммуноглобулинов и, соответственно, усиливают эффективность поглощения частиц.
Благодаря способности лизосомальных ферментов активировать системы комплемента, калликреин-кининовую, свертывания и фибринолиза, высвобождать цитокины и лимфокины, воспаление развертывается и самоподдерживается в течение длительного времени.
14.Неферментные кат ионные белки,содержащиеся в азурофильных и в специфических гранулах нейтрофилов, обладают таким важным свойством, как высокая микробицидность. В этом отношении они находятся в синергистическом взаимодействии с системой миелопероксидаза — перекись водорода. Катионные белки сорбируются на отрицательно заряженной мембране бактериальной клетки путем электростатического взаимодействия, нарушая проницаемость и структуру ее оболочки. Затем наступает гибель микроорганизма с последующим эффективным лизисом его лизосомальными протеиназами. Кроме того, высвободившиеся катионные белки опосредуют повышение проницаемости сосудов (способствуя дегрануляции тучных клеток и высвобождению гистамина), а также адгезию и эмиграцию лейкоцитов.
14.Цитокиныпри воспалении продуцируются главным образом стимулированными моноцитами и макрофагами (монокины), а также нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Цитокины повышают сосудистую проницаемость (нейтрофилзависимым путем), адгезию и эмиграцию лейкоцитов. Наряду с провоспалительными свойствами цитокины важны и для непосредственной защиты организма, поскольку стимулируют нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливают фагоцитоз путем опсонизации патогенного агента. Стимулируя раневое очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы. Наряду с этим они могут опосредовать тканевую деструкцию (деградацию хрящевого матрикса и резорбцию кости) и, таким образом, играть роль в патогенезе заболеваний соединительной ткани, в частности ревматоидного артрита. Действие цитокинов вызывает также ряд метаболических эффектов, лежащих в основе общих проявлений воспаления — лихорадки, сонливости, анорексии, изменения обмена веществ, стимуляции гепатоцитов к усиленному синтезу белков острой фазы, активации системы крови и т.д. Цитокины взаимодействуют между собой, с простагландинами, нейропептидами и другими медиаторами.
15.Активные метаболиты кислорода,прежде всего свободные радикалы — супероксидный анион-радикал (О*-) , гидроксильный радикал (НО*), гидроперекисный радикал (НО*,), вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непарных электронов обладают повышенной реактивностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом, который имеет значение в патогенезе воспаления (рис. 10-8).
Источником активных форм кислорода — кислородных радикалов, перекиси водорода (Н1О1), синглетного кислорода (1О1), гипохлорита (HOCl) и др. — служат: респираторный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты в процессе образования эйкозаноидов, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксисомах, митохондриях, цитозоле, а также самоокисление малых молекул, таких как гидрохиноны, лейкофлавины, катехоламины и др.
Радикалы кислорода повышают бактерицидную способность фагоцитов, а также имеют медиаторную и модуляторную функ-
ции. Будучи медиаторами воспаления, активные метаболиты кислорода вызывают перекисное окисление липидов, повреждение белков, углеводов, нуклеиновых кислот, что повышает проницаемость сосудов (вследствие повреждения эндотелиальных клеток) и способствует стимуляции фагоцитов.
К медиаторам и модуляторам воспаления относят также нейропептиды— вещества, высвобождаемые С-волокнами в результате активации воспалительным агентом полимодальных ноцицепторов, играющих важную роль в возникновении аксон-рефлексов в конечных разветвлениях первичных афферентных (чувствительных) нейронов. Наиболее изученными являются вещество Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А. Нейропептиды повышают проницаемость сосудов, и эта их способность во многом опосредована медиаторами, происходящими из тучных клеток. Между немиелиновыми нервами и тучными клетками имеются мембранные контакты, которые обеспечивают сообщение центральной нервной системы с очагом воспаления. Нейропептиды синергистически взаимодействуют в повышении проницаемости сосудов как между собой, так и с гистамином, брадикинином, С5а, фактором, активирующим тромбоциты, лейкотриеном В4; антагонистически — с АТФ и аденозином. Они оказывают также потенцирующее воздействие на привлечение и цитотоксическую функцию нейтрофилов, усиливают адгезию нейтрофилов к эндотелию венул. Кроме того, нейропептиды повышают чувствительность ноцицепторов к действию различных медиаторов, в частности простагландина E1 и простациклина, участвуя таким образом в формировании боли при воспалении.
Кроме вышеперечисленных веществ, к медиаторам воспаления относятся также ацетилхолин и катехоламины,высвобождающиеся при возбуждении холин- и адренергических структур. Ацетилхолин вызывает расширение сосудов и играет роль в аксон-рефлекторном механизме артериальной гиперемии при воспалении. Норадреналин и адреналин тормозят рост сосудистой проницаемости, выступая главным образом как модуляторы воспаления.
Клеточные и субклеточные механизмы регуляции пролиферативных процессов при воспалении
Заключительная стадия воспаления связана с активированием пролиферации, которая включает взаимодействия, повышающие функциональную активность соединительной ткани. Ее клеточной основой являются фибробласты, а наиболее представленным гликопротеидом — фибронектин — димер с пептидными цепями молекулярной массой 22 кДа, соединенными дисульфидными мостиками.
Фибронектин опсонизирует объекты фагоцитоза, тем самым влияя на фагоцитарную активность макрофагов. Он продуцируется фибробластами и макрофагами. При тяжелых инфекционных процессах, генерализации воспаления, вплоть до возникновения септимеции, при которых практически все стадии воспалительного процесса приобретают исключительно патологический характер, отмечается снижение содержания этого соединения в крови. В этих условиях концентрация фибронектина в плазме может снижаться до 300 мкг/мл. В ходе репаративных процессов он выполняет роль первичной тканевой структуры, вокруг которой определенным образом ориентируются фибробласты и коллагеновые волокна.
При воспалении активированные макрофаги стимулируют пролиферацию фибробластов и способствуют их скоплению в очаге воспаления, активно влияя на ход синтеза ими коллагена. Выделяемый макрофагами фактор роста играет ключевую роль в индукции пролиферативных процессов. Однако следует заметить, что в начале пролиферативной стадии воспаления немаловажное значение имеет фактор пролиферации, синтезируемый тромбоцитами.
В зоне пролиферации паралелльно с фиброгенезом протекают процессы разрушения коллагеновых волокон. Сами фибробласты выделяют факторы, разрушающие коллаген за счет секреции коллагеназы. Фибробласты такого типа принято называть фиброкластами. Оптимальное соотношение различных клеточных элементов способствует нормальному протеканию заживления. Неоправданно высокая пролиферация приводит к образованию грубых рубцов, деформирующих орган.
Основой восстановления функциональных свойств ткани при завершении воспаления является размножение клеток паренхимы. Этот процесс происходит при межклеточном взаимодействии соединительной ткани и делящихся клеток органа [4]. Значительную роль в пространственной ориентации растущих паренхиматозных клеток органа принято отводить коллагену. Следует отметить, что описываемые в литературе механизмы влияния соединительной ткани на морфогенез имеют во многом гипотетический характер. В последнее десятилетие появились работы, в которых изучено влияние макрофагов на рост и дифференцировку паренхимы органа.
При этом показано, что макрофаги выделяют фактор-стимулятор пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных элементов. Размножающиеся клетки паренхимы по механизму отрицательной обратной связи влияют на свойства макрофагов. Данное обстоятельство имеет важное значение в регуляции темпов и объема пролиферации. Делящиеся специализированные клетки органа выделяют факторы, разрушающие соединительную ткань, что препятствует рубцовой деформации органа. Благоприятным исходом пролиферативных процессов является восстановление структуры ткани без нарушения ее функции.
Это возможно только в том случае, если воспаление захватывает анатомические образования, специализированные клетки которого способны пролиферировать, и в ходе пролиферативной фазы воспаления наблюдаются процессы оптимального межклеточного взаимодействия. Воспалительный процесс в высокодифференцированной ткани всегда заканчивается ее замещением соединительной тканью с образованием рубца.
— Также рекомендуем «Превращение при воспалении защитных клеточных механизмов в патологические.»
Оглавление темы «Регуляция бронхиальной проходимости.»:
1. Клеточные и субклеточные механизмы регуляции пролиферативных процессов при воспалении
2. Превращение при воспалении защитных клеточных механизмов в патологические.
3. Системные медиаториые воздействия на клетку при воспалении.
4. Метаболиты арахидоновой кислоты в патогенезе воспаления легких и бронхов.
5. Легочный контроль за образованием и инактивацией эйкозаноидов.
6. Участие простагландинов в воспалительном процессе легких.
7. Аспириновая бронхиальная астма. Механизмы развития аспириновой астмы.
8. Кальций как регулятор бронхиальной проходимости.
9. Роль натрия и калия в регуляции бронхиальной проводимости.
10. Магний в регуляции бронхиальной проходимости.