Миграция нейтрофилов при воспалении
Адгезия и миграция нейтрофилов при воспалении в легких.Быстрый выход неитрофилов из сосудистого русла по направлению к очагу воспаления или инфицированным тканям является ключевым этапом в системе защиты организма от внедрения микроорганизмов. В легких 2/3 неитрофилов, находящихся в сосудистом русле, прилипают к эндотелию, образуя пристеночный пул неитрофилов. В последних исследованиях охарактеризованы молекулы, участвующие в адгезии неитрофилов к эндотелиальным клеткам. Молекулы адгезии (адгезины) неитрофилов представлены р,-интегринами (LFA-1, Мас-1, р150,95) и L-селектином]. Исключительно важная роль интегринов может быть проиллюстрирована повышенной частотой развития инфекции у больных с дефицитом интегринов. У этих больных наблюдается нейтропения и нарушение адгезии и хемотаксиса неитрофилов. Будучи иммобилизованными на каких-либо клетках, нейтрофилы переходят в состояние поляризации, с чего начинается процесс трансмиграции (проникновение неитрофилов из кровотока в ткани). В индукции трансмиграции неитрофилов участие L-селектина представляется крайне важным, так как его шеддинг обязателен для начала этого процесса. Большинство медиаторов, участвующих в адгезии неитрофилов, также вовлечены в регуляцию их миграции. Однако от концентрации этих медиаторов зависит то, на какую из двух активностей неитрофилов (адгезию или миграцию) будет оказано воздействие. Так, С5а в высоких концентрациях повышает адгезию неитрофилов и снижает их миграцию, в то время как обратная закономерность наблюдается при его концентрации менее 1 пМ. Более того, миграция нейтрофилов в ответ на С5а, связанный с субстратом, реализуется благодаря механизму, получившему название haptotaxis. С его помощью нейтрофилы проникают через эндотелиальный барьер, интерстициатьную ткань и, возможно, через эпителиальный слой. Различные структуры, встречающиеся на пути нейтрофилов, могут влиять на их миграционную способность. Эффективность различных хемоаттрактантов различна в условиях in vitro, a in vivo зависит от особенностей и состояния барьеров. Так, LTB4 лучше индуцирует миграцию нейтрофилов через эндотелий, нежели FMLP, в то время как последний, наоборот, индуцирует прежде всего миграцию через эпителиальный слой. Основная роль в адгезии нейтрофилов к эпителиальным клеткам отводится экспрессированным на их мембране молекулам ICAM-1. Показано, что эта активность эпителиальных клеток повышается после их инкубации в атмосфере сигаретного дыма или после инфицирования клеток респираторными вирусами, например, вирусом парагриппа типа 2. Модуляция взаимодействия нейтрофила с эпителиальной клеткой может иметь практическое значение при респираторной инфекции, когда адгезия нейтрофилов облегчает их микробицидную активность. Наоборот, при хроническом бронхите повышенная адгезия нейтрофилов к активированным эпителиальным клеткам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной нейтрофилами, и приводящей к повреждению эпителиального слоя.
Среди медиаторов воспаления следующие факторы признаны основными хемоаттрактантами для нейтрофилов, по крайней мере in vitro: С5а, NAP-l/IL-8, PAF, метаболиты арахидоновой кислоты LTB4 и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-НЕТЕ). TNF-a и IL-1 тоже индуцируют выход нейтрофилов из кровотока, но только in vivo. Эта активность, вероятно, связана с повышением адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, как было обсуждено выше, и со способностью стимулировать другие воспалительные клетки к продукции хемоаттрактантов. Альвеолярные макрофаги играют центральную роль в миграции нейтрофилов в альвеолы и в дистальные отделы дыхательных путей. Так, альвеолярные макрофаги очищают нижние отделы дыхательных путей от микроорганизмов и мелких инородных частичек. Этот процесс не требует значительной активации клеток и сопровождается лишь небольшой активацией вспомогательных клеток и иммунным ответом, постоянно наблюдаемым в легких. Однако, когда альвеолярные макрофаги поглощают микроорганизмы или какие-либо частички, они могут привлекать нейтрофилы при помощи выше перечисленных факторов: С5а, NAP-l/IL-8, PAF, LTB4, 5-НЕТЕ, TNF-a и IL-1. Наряду с этими хемоаттрактантами, альвеолярные макрофаги выделяют, по крайней мере, один низкомолекулярный ингибитор миграции нейтрофилов и их респираторного взрыва. Недавно было показано, что этот фактор представлен в секретах дыхательного тракта и его содержание находится в обратной зависимости от выраженности бронхоспазма, индуцированного ингаляцией аллергена, что подтверждает потенциальную защитную роль этого фактора при гиперреактивности бронхов. Также описаны и другие ингибиторы миграции нейтрофилов: 1) факторы сыворотки крови, угнетающие С5а-индуцированный хемотаксис нейтрофилов; 2) белок изначально выделенный из супернатантов культуры лимфоцитов, названный фактором ингибиции нейтрофилов, а в настоящее время идентифицированный как GM-CSF; 3) липоксин А4 (LXA4), метаболит арахидоновой кислоты лейкотриен А4 (LTA4). Ингибитор С5а и LXA4 обнаруживаются в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ), a GM-CSF может продуцироваться альвеолярными макрофагами. Когда процесс трансмиграции необходимо приостановить, ингибиторы нейтрофилов должны быстро блокировать активаторы, для того чтобы предупредить дальнейшую активацию клеток. В связи с этим достаточно демонстративным является пример NAP-1/IL-8 — цитокина, действующего, прежде всего, на неитрофилы. Когда неитрофилы внутри сосудистого русла испытывают воздействие IL-8, на их поверхности происходит экспрессия L-селектина с последующим его шеддингом еще до контакта с эндотелиальной клеткой. В результате этого такие неитрофилы теряют способность начать трансмиграцию. Кроме того, было показано, что эритроциты с помощью высокоаффинных специфических рецепторов связывают большую часть биологически активного IL-8, содержащегося в крови. Наконец, последними исследованиями показано наличие в периферической крови антител к NAP-1/IL-8. Вместе все эти факты иллюстрируют сложность механизмов регуляции адгезии и миграции нейтрофилов. — Также рекомендуем «Продукты секреции нейтрофилов и их биологические функции.» Оглавление темы «Роль нейтрофилов и эозинофилов в воспалении легких.»: |
Вследствие высвобождения доиммунных цитокинов и продукции хемоаттрактантов фагоциты активируются и направляются в очаг инфекции. В спокойном состоянии нейтрофилы покоятся в пристеночном слое плазмы. При активации они начинают катиться вдоль стенки сосуда по направлению к воспалительному очагу. При этом поверхностные молекулы адгезии, экспрессия которых в активированных клетках резко возрастает, постоянно «сканируют» эндотелиоциты с целью идентификации зоны функционально активного эндотелия, соответствующей проекции воспалительного очага. В таких зонах созданы благоприятные условия для экстравазации фагоцита путем диапедеза (трансэндотелиальной миграции) — протискивания между эндотелиоцитами и фибриллами базальной мембраны за счет динамического изменения формы клетки. Речь вдет о наличии адгезионных молекул (селектинов, интегринов), останавливающих качение нейтрофила, и о повышенной сосудистой проницаемости, способствующей выходу клетки за пределы сосуда в воспалительный очаг.
Миграция лейкоцитов из плазмы крови в очаг пребывания патогена является одним из ключевых процессов при воспалении. В ходе миграции выделяют два этапа:
- Этап трансэндотелиальной миграции, состоящий в фиксации лейкоцитов на эндотелии и последующем протискивании между клетками сосуда во внесосудистое пространство.
- Этап миграции по внеклеточному матриксу внесосудистого пространства.
Трансэндотелиальная миграция
На миграцию лейкоцитов через эндотелий сосудов влияет по крайней мере 3 основных фактора:
- Величина поверхностного заряда взаимодействующих клеток. Чем ниже такой заряд, тем эффективнее миграция, так как менее выражено электростатическое отталкивание одноименно заряженных клеток
- Сила гемодинамического смыва в сосуде, которая определяется объемной скоростью кровотока. При этом чем больше сила гемодинамического смыва, тем менее эффективна миграция клеток.
- Экспрессия комплементарных молекул адгезии на мигрирующих лейкоцитах и эндотелии.
Исходя из этих требований, наиболее удобными для миграции являются посткапиллярные венулы, где поверхностный заряд эндотелиоцитов низок, сила гемодинамического смыва невысока, а степень экспрессии адгезионных молекул достаточна.
Рассмотрим механизм миграции лейкоцитов при воспалении на примере наиболее мобильной клетки — нейтрофила. Миграцию нейтрофилов опосредуют адгезионные молекулы двух типов — селектины (на ранних стадиях) и интегрины (на более поздних). Движущей силой миграции нейтрофилов, как и других лейкоцитов, является продукция клетками очага воспаления хемоаттрактантов, воздействующих непосредственно на мигрирующие клетки, и доиммунных цитокинов, обеспечивающих повышенную экспрессию адгезионных молекул на эндотелии венул очага (формирование зоны так называемого функционально активного эндотелия).
Краевое стояние
Первая стадия трансэндотелиальной миграции нейтрофилов называется краевым стоянием. При этом мигрирующая клетка начинает катиться по поверхности эндотелиоцитов венулы. Качение обеспечивается взаимодействием селектинов с углеводными молекулами. Нейтрофилы и эндотелиоциты экспрессируют оба типа адгезионных молекул, поэтому подобное взаимодействие является перекрестным. Каждое связывание селектина с остатками углеводов замедляет скорость качения нейтрофила, поэтому в центре функционально активного эндотелия венулы, где экспрессия адгезионных молекул наиболее высока, нейтрофил останавливается.
Активация нейтрофилов
Второй стадией трансэндотелиальной миграции является активация неподвижного нейтрофила под действием хемоаттрактантов (ЛтВ4, C5b и др. ), хемокинов (ИЛ-8, RANTES и др.), компонентов поверхности эндотелиоцитов. Суть активации состоит во включении генетической программы миграции нейтрофила.
Диапедез лейкоцитов
Затем происходит собственно акт миграции, которому способствует взаимодействие β-интегринов нейтрофила (CRIII, CR1V, LFA-1 и др.) и адгезионных молекул эндотелия (ICAM-1). Если речь идет об эозинофилах и базофилах, то со стороны эндотелия в качестве адгезионных молекул выступают VCAM-I. Протискивание нейтрофила между эндотелиоцитами завершается продукцией гидролитических ферментов, вызывающих локальное повреждение базальной мембраны (стадия лизиса). Материал с сайта https://wiki-med.com
Механизм диапедеза фагоцитов (протискивания между эндотелиоцитами) состоит в следующем. Эндотелиоциты сосудистой стенки фиксированы друг с другом боковыми поверхностями за счет специфических адгезионных молекул (CD31). На цитолемме псевдоподии фагоцита, пытающегося совершить диапедез, появляются точно такие же молекулы, т.е. по специфике поверхностных структур он идентифицируется эндотелиоцитами как родственная клетка и принимается в состав эндотелиального слоя. Затем цитоплазма и ядро фагоцита перетекают по вмонтированной псевдоподии в экстравазальное пространство. Когда этот процесс завершается, на псевдоподии прекращается экспрессия указанных молекул, силы взаимодействия с соседними эндотелиоцитами ослабевают и фагоцит изымает цитоплазматический отросток из стенки сосуда, перемещаясь в экстравазальное пространство. Дальнейшее перемещение клетки обусловлено как растворимыми хемоаттрактантами, так и мембранными адгезионными молекулами, которые появляются на клетках поврежденной ткани и указывают путь перемещения мигрирующим фагоцитам.
Этап миграции во внеклеточном матриксе
Покинув сосуд, нейтрофил продолжает миграцию в межклеточном матриксе поврежденной ткани. Для приспособления к новым условиям перемещения изменяется набор поверхностных молекул нейтрофила. При этом на его поверхности появляются так называемые очень поздние антигены (англ. very late antigem, VLA). VLA (β-интегрины) обеспечивают прикрепление к элементам межклеточного матрикса (фибронектину, коллагену и др.). Они получили свое название в связи с поздним временем экспрессии (в завершающей фазе миграции).
На этой странице материал по темам:
роллинг иммунология
ингибирование миграции лейкоцитов как это
механизм ммграции ейкцитов
миграция нейтрофилов в сосуды
стадии миграции лейкоциты
Небольшое перемещение лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани – диапедез или так называемая эмиграция лейкоцитов – нормальное явление. Однако при воспалительных условиях этот процесс идет интенсивно и активно – лейкоциты используют в процессе эмиграции АТФ. И этот процесс уже выходит за пределы нормы.
Почему происходит эмиграция лейкоцитов
Основной фактор, вызывающий эмиграцию лейкоцитов, – положительная гемотаксия в очаге воспаления. Эмиграции способствует повышенная проницаемость сосудистой стенки, замедление кровообращения и экссудации.
Эмиграция лейкоцитов следует за экссудацией, она начинается при артериальной гиперемии, но достигает пика при венозной гиперемии и застое. Экссудация происходит в основном из капилляров и вен, тогда как эмиграция лейкоцитов происходит из капилляров, вен и мелких вен.
Венозный застой
Эндотелиальные клетки сосудов прикрепляются к непрерывной базальной мембране, состоящей из коллагеновых волокон и гомогенного вещества, богатого комплексами белковых полисахаридов. В нормальных условиях эндотелиальная поверхность покрыта тонким слоем фибринового вещества, примыкающего к фиксированному слою плазмы крови, который, в свою очередь, граничит с движущейся частью плазмы.
Как протекает эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления
Эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления можно разделить на три периода:
- Адгезия лейкоцитов. Так называемое крайнее положение. Которая длится от нескольких минут до одного часа,
- Прохождение лейкоцитов через эндотелий сосудов – длится несколько минут.
- Лейкоциты перемещаются к очагу воспаления и в тканях очага воспаления – длится много часов и даже дней.
Миграция лейкоцитов к месту повреждения
С адгезией лейкоцитов меняется расположение этих элементов на поверхности венозного эндотелия. В нормальных условиях лейкоциты не касаются слоя фибрина, но в случае воспаления структура фибринового цемента изменяется, и внутренняя поверхность сосуда выстлана чешуйчатым материалом, содержащим кислые мукополисахариды, мукопротеины и соляную кислоту. Нити фибрилл могут пересекать просвет даже мелких кровеносных сосудов.
Когда скорость кровообращения снижается, эти нити захватывают белые кровяные тельца, и они контактируют с измененным слоем фибринового цемента. Прежде чем прикрепиться к эндотелию сосудов, лейкоциты часто совершают очень сложные траектории движения – даже против кровотока.
Считается, что адгезия лейкоцитов к эндотелию определяется электрохимическими силами – потерей отрицательного заряда лейкоцитов и специфических химических связей между мембранами контактирующих клеток.
После адгезии к эндотелию сосудов нейтрофил развивает цитоплазматическое расширение, которое проникает между эндотелиальными клетками и образует отверстие в базальной мембране. Важную роль в изменении молекулярной структуры базальной мембраны и повышении ее проницаемости играют ферменты лейкоцитарных гранул (эластаза, коллагеназа).
Гранулы лейкоцитов также содержат катионные белки, которые также действуют на стенку кровеносных сосудов и способствуют эмиграции.
Первоначально в изгнании эмигрирующей клетки органелл нет. Затем за удлинением следует остальная масса гранулоцитов с ядром и гранулами. Эти клетки перемещаются к месту воспаления со скоростью от 6 до 12 микрон в минуту.
Разновидности гранулоцитов
На эмиграцию гранулоцитов влияет тип воспаления. Например, в случае бактериального воспаления эмигрируют в основном нейтрофилы, но в экссудате аллергического воспаления много лимфоцитов и эозинофилов. Гранулы этих лейкоцитов содержат вещества, инактивирующие гистамин, серотонин и, возможно, хинины, которых много в тканях в условиях гиперчувствительности.
Эмиграция моноцитов и лимфоцитов немного отличается от эмиграции нейтрофилов. Нейтрофилы мигрируют через эндотелиальную щель, а моноциты и лимфоциты мигрируют через эндотелий. После попадания в эндотелиальную клетку вокруг них образуется большая вакуоль. Попадая в него, моноцит и гимфоцит проходят через эндотелиальную клетку.
Эмиграция лимфоцитов и моноцитов – более медленный процесс, эти клетки позже появляются в воспаленных тканях и образуют второй слой или лейкоциты.
Хемотаксис
Хемотаксис – это активное движение лейкоцитов либо в направлении определенных химических раздражителей, либо от них.
В первом случае речь идет о положительной хемотаксии, а во втором – об отрицательной. Положительный хемотаксис играет роль на всех стадиях эмиграции лейкоцитов, особенно когда эти клетки уже покинули кровеносный сосуд и мигрируют во внесосудистое пространство.
И. Мечников первым наблюдал активное движение лейкоцитов к очагу воспаления и описал так называемый закон эмиграции лейкоцитов. Согласно ему, гранулоциты очень чувствительны к раздражителям хемотаксиса – так называемым гемоаттрактантам, поэтому они первыми эмигрируют к очагу воспаления. Хемотаксис моноцитов и лимфоцитов против этих раздражителей ниже. За гранулоцитами следуют моноциты и, наконец, лимфоциты.
Химические раздражители, вызывающие положительный гемотаксис, изучены достаточно подробно. Они делятся на две группы – хемотаксины и хемотаксигены.
- Хемотаксины – это вещества, которые могут привлекать лейкоциты.
- Хемотаксигены сами по себе не вызывают хемотаксии, но способствуют образованию хемотаксинов.
Примерами нейтрофильных хемотаксинов являются денатурированные белки, калихреин, компоненты комплемента (C3, C5), бактериальные токсины и гемотаксигены – трипсин, плазмин, коллагеназа, крахмал, гликоген, комплексы антиген-антитело. Хемотаксис подавляется гидрокортизоном. простагландины Ei и E2, цАМФ, колхицин.
Хемотаксины макрофагов представляют собой бактериальные культуры (Streptococcus pneumoniae, Corynebacteria) фильтрат белковых фракций, компонента С5а комплемента и др., кроме хемотаксигенов – липополисахаридов кишечных микробов, микобактерий, фракций лизосом лейкоцитов, протеиназ макрофагов.
Лейкоциты эозинофилов являются факторами хемотаксиса эозинофилов (высвобождаемых аллергеном и IgE из легких и гладких мышц), лимфокинов и других, но хемотаксигены представляют собой различные иммунные комплексы, а также продукты агрегации IgG и IgM.
Хемотаксис и активация лейкоцитов
В настоящее время считается, что реципиенты различных хемоаттрактантов присутствуют на поверхности эмигрирующих клеток (макрофагов). Например, были изучены рецепторы на поверхности макрофагов на Fc-фрагменте иммуноглобулинов, компоненте C3 комплемента и лимфокинах. Контакт клеточной мембраны с хемоаттрактантом изменяет мембранный потенциал, увеличивает проницаемость мембраны, увеличивает транспорт ионов Ca и Mg в клетке. Эти ионы контролируют функцию сокращения актомиозина. Активация микрофибрилл и внутриклеточной канальцевой системы способствует гематокриту и эмиграции лейкоцитов.
Отток экссудата способствует прохождению лейкоцитов через эндотелиальную щель. Кроме того, движение лейкоцитов также связано с некоторыми физико-химическими факторами. Воспалительные сурфактанты (аминокислоты, полипептиды) уменьшают поверхностное натяжение поверхности лейкоцитов и образование цитоплазматического объема на их поверхности, но положительно заряженные тканевые макромолекулы снижают отрицательный заряд лейкоцитов, нарушая электростатическую стабильность лейкоцитарной мембраны. Однако основную роль играют активные движения лейкоцитов, использующие энергию мацергических соединений.
Эмигрантские лейкоциты играют важную роль в дальнейшем развитии воспаления. Эти клетки являются источником биологически активных веществ. Однако главная из них – фагоцитарная функция лейкоцитов.
Продолжение статьи
- Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
- Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
- Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
- Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
- Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
- Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
- Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
- Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.