Нарушение фагоцитоза фактор хронизации воспаления
· Уменьшение количества фагоцитов.
· Структурно-функциональные изменения фагоцитов.
· Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие.
Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС.
Виды фагоцитарной недостаточности:
По происхождению ФН делится на:
(а) первичную, т.е. наследственную, врожденную;
(б) вторичную – приобретенную в процессе онтогенеза.
Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже – сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой).
Вторичная (приобретенная) ФН чаще всего является результатом:
· инфекционно-токсических заболеваний и состояний;
· нарушения функций печени и почек;
· системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит);
2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы:
· Лейкопенические;
· Дисфункциональные;
· Дизрегуляторные;
Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролиферации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей радиации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференцировки.
Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и монобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недостаточности – синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций.
Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно:
· подвижности фагоцита;
· адгезивных свойств лейкоцитов;
· поглощения объекта фагоцитоза;
· переработки объекта (эндоцитолиза).
В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты:
· а) мембран – мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом);
· б) энзимов – энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза, прооксидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы);
· в) соотношения белковых фракций плазмы крови – дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов;
· г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);
· д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объекта фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);
· е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса;
· ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния – ацидоз или алкалоз приводят к ослаблению фагоцитарной активности.
Дизрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами:
· нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза.
· гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает процессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток.
· лейкокинами – физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов;
· высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биогенные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов.
Значение недостаточности фагоцитоза. Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных, так и неинфекционных патогенных факторов.
При ФН возникает значимое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии.
Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25 % от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках ФН существуют и другие не менее серьезные нарушения, обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фагоцитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов.
Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Хорошо известно, что мембрана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины, получившие наименование интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизированными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие структуры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента комплемента (CR3).
Каждый CR3 состоит из a- и b-полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11 и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в b-цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в a-цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток.
В результате дефекта в АЛ-1 (a-цепь интегрина) или в b-цепи интегрина фагоциты пациентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формирования эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ – это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефектом НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O-). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов.
В ферментативных окислительно-восстановительных реакциях с образованием супероксидного аниона и пероксидного катиона водорода самое существенное значение имеет цитохром мембраны фагоцита B558, который состоит из двух цепей протеинов, кодируемых генами 16-ой и X-хромосомами. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой – несколько разновидностей ХГБ, развивающейся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p 47 или p 67 фагоцитарных оксидаз.
Что такое воспаление?
Воспаление — это способ борьбы нашего тела с вредными для него воздействиями, такими как инфекции, травмы и токсины, в попытке излечить себя. Когда что-то повреждает наши клетки, наш организм выделяет химические вещества, которые вызывают реакцию иммунной системы .
Это в свою очередь вызывает высвобождение антител и белков и усиление кровотока в поврежденной области. В случае острого воспаления весь этот процесс обычно длится несколько часов или дней.
Хроническое же воспаление возникает, когда этот процесс затягивается, сохраняя наше тело в состоянии постоянной «боевой готовности». С течением времени хроническое воспаление может оказывать негативное влияние на наши ткани и органы.
По данным исследований, хроническое воспаление может играть ключевую роль в развитии многих серьезных заболеваний, таких как рак и астма.
Каковы симптомы хронического воспаления?
Симптомы острого воспаления сложно не заметить, оно вызывает такие симптомы, такие как боль, покраснение или отеки. Но симптомы хронического воспаления обычно не так ярко выражены, поэтому вы можете их не заметить или не придать этому значения.
Симптомы хронического воспаления могут включать в себя:
усталость
температура
язвы во рту
высыпания на коже
боль в животе
боль в груди
Эти симптомы могут варьироваться по степени интенсивности и длиться в течение нескольких месяцев или лет.
Что вызывает хроническое воспаление?
Не до конца вылеченные инфекции или старые травмы
аутоиммунное расстройство, которое заставляет вашу иммунную систему ошибочно атаковать здоровые ткани
длительное воздействие вредных веществ, таких как промышленные химикаты или загрязненный воздух
Согласно исследованиям, развитию хронического воспаления обычно способствует наличие следующих факторов:
Курение
Ожирение
Алкоголь
Хронический стресс
Как хроническое воспаление влияет на организм?
При хроническом воспалении противовоспалительная реакция вашего организма может в конечном итоге привести к повреждению здоровых клеток, тканей и органов. Со временем это может привести к повреждению ДНК, гибели тканей и образованию рубцов.
Все это приводит к развитию таких заболеваний, как:
рак
заболевания сердца
ревматоидный артрит
диабет 2 типа
ожирение
астма
нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера
Как диета влияет на развитие хронического воспаления?
То, что вы едите, может играть как положительную, так и отрицательную роль в развитии хронического воспаления.
Полезные продукты
Многие продукты имеют противовоспалительные свойства. К ним относятся продукты с высоким содержанием антиоксидантов и полифенолов, такие как:
оливковое масло
листовая зелень, такая как капуста и шпинат
помидоры
жирная рыба, такая как лосось, сардины и скумбрия
орехи
фрукты и ягоды, особенно вишня, черника и апельсины
для борьбы с хроническим воспалением и не только очень полезна средиземноморская диета.
Пищевые добавки и специи:
Рыбий жир
Куркумин
Липоевая кислота
Имбирь
Чесок
Кайенский перец
Продукты, которых следует избегать
Следующие продукты могут увеличить уровень хронического воспаления:
рафинированные углеводы, такие как белый хлеб и выпечка
жареные продукты, такие как картофель фри
красное мясо
продукты мясной переработки, такое как гамбургеры и колбаса
Как установил еще
И.И. Мечников, фагоцитоз является самой
древней формой защиты организма. Под
фагоцитозом понимается разновидность
клеточного иммунитета, активный
биологический процесс захватывания и
внутриклеточного переваривания живых
и неживых частиц, клеток и их ферментов
специализированными клетками организма
– фагоцитами.
Классификация
фагоцитов.
А. По морфологическим
и функциональным особенностям их
классифицируют на две категории:
1. Микрофаги (клетки
крови – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы)
2. Макрофаги:
а) моноциты крови
и костного мозга;
б) тканевые макрофаги
(гистиоциты, купферовские клетки,
макрофаги селезенки, лимфатических
узлов, костного мозга, альвеол,
микроглиальные макрофаги и прочие);
Б. По способности
к активному передвижению:
1. Фиксированные
и полуфиксированные макрофаги
(купферовские клетки печени, гистиоциты
соединительной ткани, макрофаги костного
мозга, лимфатических узлов, ЦНС и другие);
2. Подвижные
(макрофаги серозных полостей, воспалительных
экссудатов, альвеолярные макрофаги,
моноциты и другие).
Тканевые макрофаги
во всех органах и тканях занимают
стратегические позиции, располагаясь
между паренхимой того или иного органа
и клетками, выстилающими изнутри
кровеносные сосуды и полости, например,
альвеолярные макрофаги в легких или
купферовские клетки в синусах печени.
При оценке роли фагоцитарных клеток в
противоинфекционной защите необходимо
учитывать различия в степени элиминации
из организма внеклеточных (гноеродных)
и внутриклеточных паразитов. В удалении
внеклеточных микроорганизмов главная
роль принадлежит нейтрофилам,
иммуноглобулинам и комплементу. В
элиминации внутриклеточных паразитов
(грибов, простейших, вирусов, микобактерий
и т.п.) решающее значение имеют Т-лимфоциты
и макрофаги. В первом случае функцию
«усилителя» фагоцитарного процесса
выполняют опсонины – иммуноглобулины
и комплемент. Давно известно, что
опсонированные микроорганизмы интенсивнее
поглощаются и перевариваются фагоцитами.
Во втором случае роль такого «усилителя»
фагоцитоза берут на себя цитокины –
-ИФН,
ИЛ-2, гранулоцитарно-макрофагальный
колониенстимулирующий фактор, ФНО и
другие. Основными источниками цитокинов
являются клетки иммунной системы
(Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги).
Последние активируют фагоцитарную
активность клеток-мишеней, которые
приобретают способность осуществлять
бактериостатическое и бактерицидное
действие
Стадии фагоцитоза
Процесс фагоцитоза
состоит из ряда последовательных,
взаимосвязанных и взаимообусловленных
стадий:
Приближение
фагоцита к объекту фагоцитоза;Прилипание фагоцита
к объекту;Поглощение объекта
фагоцитом;Киллинг –
умерщвление жизнеспособного объекта
фагоцитоза;Внутриклеточное
переваривание убитых или мертвых
объектов.
Исследование
перечисленных стадий имеет определенное
значение для оценки фагоцитарного
процесса, так как позволяет выяснять
нарушения фагоцитоза на определенных
его стадиях (например, при различных
ИДС).
1. Сближение фагоцита
с объектом фагоцитоза может быть
результатом случайного столкновения
в жидкой среде или хемотаксиса –
направленного активного движения
фагоцита к объекту. Положительный
хемотаксис вызывается продуктами
жизнедеятельности микробов. Фагоциты
перемещаются также к поврежденным
участкам тканей, причем особенно сильные
хемотропные продукты (хемоаттрактанты)
образуются при контакте разрушенных
клеток с плазмой крови. Полагают, что
они образуются под действием ферментов
крови, компонентов системы комплемента
(С3а, С567, С5а).
Продукты распада
белков – полипептиды – более хемотропны,
чем крупные коллоидные белки. Для
положительного хемотаксиса необходимы
адекватная доза хемоаттрактантов и
специфические рецепторы мембран
фагоцитов к ним, источники энергии
(АТФ), а так же другие факторы, стимулирующие
способности фагоцитов к активному
передвижению.
Нарушения хемотаксиса
встречается при некоторых врожденных
заболеваниях фагоцитарной системы
(например, при синдромах Хигаши-Чедиака,
Вискотта-Олдрича, тяжелом комбинированном
ИДС, вторичных приобретенных ИДС, которые
развиваются при ожоговой болезни,
сахарном диабете, опухолевом росте,
хронических вирусных, бактериальных и
грибковых инфекциях и т.п.). Кратковременное
транзиторное нарушение хемотаксиса
наблюдается у новорожденных в первые
10 дней жизни, что связывают со слабой
способностью нейтрофилов реагировать
на наличие хемоаттрактантов и,
следовательно, накапливаться в очаге
воспаления.
2. Стадия прилипания
включает опсонизацию, распознавание и
прикрепление фагоцита к объекту
фагоцитоза. Опсонизация – процесс
адсорбции на поверхности чужеродного
объекта опсонинов – веществ, являющихся
молекулярными посредниками при
взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым
объектом. Опсонины облегчают распознавание
и повышают интенсивность фагоцитоза.
Так же, как и для случаев расстройств
хемотаксиса, снижение адгезивных свойств
нейтрофилов наблюдается при врожденных
и приобретенных нарушениях фагоцитарной
системы (многие хронические инфекции
вирусной и бактериальной природы).
3. Стадия поглощения
– активный энергозависимый процесс.
Суть его заключается в охвате частицы
псевдоподиями и погружении ее в цитоплазму
фагоцита. Результатом стадии поглощения
является формирование фагосомы,
содержащей чужеродную частицу. Значительно
интенсивнее фагоциты поглощают объекты
фагоцитоза, обработанные сывороткой
плазмы, содержащей опсонины – Ig G,
комплемент, С-реактивный белок и другие.
Врожденные формы нарушений этой стадии
фагоцитоза остаются неизвестны.
Поглощение может нарушаться при некоторых
острых и хронических инфекциях и
аутоиммунных процессах. В ряде случаев
снижение поглотительной способности
может быть связано не с фагоцитозом, а
с опсонинизацией. Подобное состояние
может иметь место при септических
поражениях.
4. Стадия киллинга
(умерщвление) обеспечивается наличием
в фагоцитах бактерицидных факторов,
которые выделяются в фагосому или
окружающей объект среду (дистантный
бактерицидный эффект). Киллинг
жизнеспособных микроорганизмов
осуществляется с помощью кислородзависимых
и кислороднезависимых механизмов.
Кислородзависимые
механизмы связаны с образованием
активных форм кислорода, оказывающих
микробоцидное действие. К кислородзависимым
факторам относят:
продукты
«респираторного взрыва»: супероксидный
анион-радикал, гидроксильный радикал,
синглетная форма кислорода, галогены
и другие;миелопероксидаза;
кислороднезависимые
механизмы – гибель и разрушение микробов
происходит под влиянием следующих
факторов:кислой среды
фаголизосомы (значение pH до 4,5 ед.);гидролитических
ферментов – лизоцима, щелочной фосфатазы;микробоцидных
белков и пептидов – катионных белков,
лактоферрина, лизоцима.
5. Стадия переваривания
возможна только тогда, когда фагоцитируемый
объект утратил свою жизнеспособность.
Она осуществляется лизосомальными
ферментами (их около 60), которые изливаются
в образовавшуюся фаголизосому. Сюда же
выделяются факторы бактерицидности
(лизоцим, катионные белки, миелопероксидаза
и т.д.) и гидролазы (протеазы, липазы,
фосфолипазы, амилаза и т.п.) и другие
вещества. Здесь устанавливается кислая
среда – рН до 4,5 ед. В результате
ферментативного переваривания происходит
окончательная деградация компонентов
чужеродного объекта. В этом случае
говорят о завершенном фагоцитозе.
Причины нарушения
киллинга классифицируются на экзогенные
и эндогенные. Среди экзогенных выделяют
факторы, связанные с нарушениями в
системе цитокинов и опсонинов, среди
эндогенных – расстройство микробоцидных
систем фагоцитов. Дефекты данной стадии
фагоцитоза могут быть врожденными и
приобретенными и, как правило, ведут к
развитию гноеродных инфекций различной
степени тяжести с преимущественным
поражением слизистых оболочек и кожи.
Ослабление киллинга
наблюдается при некоторых врожденных
нарушениях фагоцитарной системы,
например, хронической грануломатозной
болезни, синдроме Хигаши-Чедиака,
дефектах фермента миелопероксидазы.
Приобретенные формы снижения киллинга
наблюдаются при ослаблении специфической
реактивности под влиянием ионизирующего
облучения, приема цитостатиков, стероидных
и нестероидных противовоспалительных
препаратов, а также при таких заболеваниях,
как сахарный диабет, уремия, лейкозы,
сепсис. Ослабление киллинга возможно
при недостаточности белкового питания,
временно наблюдается у новорожденных.
Способность нейтрофилов осуществлять
киллинг существенно снижется при
стафилококковых инфекциях, хроническом
пиелонефрите, хронических заболеваниях
дыхательной системы и других.
Регуляция функции
фагоцитов. В целостном организме фагоциты
обладают известной автономностью. Это
имеет большое значение, поскольку
фагоциты способны функционировать там,
где другие клетки погибают. Фагоцитоз
происходит в широком интервале рН от
6,5 до 8 ед.
К факторам,
стимулирующим фагоцитоз, относятся
опсонины, тироксин, половые гормоны,
цГМФ, ацетилхолин и холинергические
препараты; к факторам, ингибирующим
процесс фагоцитоза – лейкотоксины,
антифагины, цАМФ, глюкокортикоиды.
Некоторые
гормональные и гуморальные вещества
оказывают двойственный эффект на
активность и эффективность фагоцитарного
процесса. Так, известно, что адреналин
активирует АМФ-циклазу и создает условия
для накопления цАМФ в клетках. Однако
физиологические дозы адреналина могут
повышать интенсивность фагоцитоза за
счет:
а) выброса лейкоцитов
из депо и развития перераспределительного
лейкоцитоза;б) усиления
выработки лейкопоэтинов, под влиянием
которых возникает абсолютный лейкоцитоз;в) активации
фосфорилаз, повышения интенсивности
гликолиза, что обеспечивает активацию
всех энергозависимых процессов в
фагоцитах.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #