Негативными реактантами острой фазы воспаления

Какой бы повреждающий фактор ни оказывал воздействие на организм – физическая травма, ожоги, отморожения, опухолевый рост, хирургические операции, влияние повреждающих химических агентов, инфекции – всегда развивается ряд реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление поврежденных функций. Этот комплекс ответных реакций, способствующий восстановлению гомеостаза, характеризует процесс воспаления. Сумма же местных изменений, возникающих в ответ на повреждение, получила наименование острой фазы воспаления. Важнейшую роль в этом процессе играют так называемые белки или реактанты острой фазы воспаления (БОВ), синтезируемые в печени и всегда реагирующие на действие повреждающего фактора. Более того, БОВ проявляют свое действие до развития иммунного ответа.

В понятие БОВ входит около 30 белков плазмы крови, принимающих участие в комплексе реакций воспалительного ответа организма. Им присущи следующие основные функции:

1. Ограничение очага повреждения.

2. Участие в репаративных процессах.

3. Участие в реакции клеточного и гуморального иммунитета.

4. Влияние на неспецифическую резистентность организма, в том числе на фагоцитарную активность лейкоцитов.

5. Влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, процесс свертывания крови и фибринолиз.

6. Блокада процессов перекисного окисления липидов

Следует заметить, что БОВ являются маркерами не только воспаления и повреждения. Как установлено многочисленными исследованиями, в том числе проведенными в нашей академии, концентрация БОВ может значительно изменяться и без наличия видимого воспалительного процесса и, в частности, при физической нагрузке, нормально протекающей беременности, гипертонической болезни, нестабильной стенокардии и других физиологических и патологических состояниях.

Различают положительные БОВ, уровень которых нарастает более чем на 25%, и отрицательные БОВ, концентрация которых снижается при тех же самых условиях. Первую группу составляет церулоплазмин, компонент С3 комплемента, a1-кислый гликопротеин, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин, сывороточный амилоид Р, С-реактивный белок (СРБ) и некоторые другие. К отрицательным БОВ относятся альбумин, преальбумин, трансферрин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, кининоген, прекалликреин, ангиотензиноген.

Ряд авторов выделяют нейтральные БОВ. К ним причисляют антитела или основные классы иммуноглобулинов (А, М и G) и a2-макроглобулин.

Основанием для того, чтобы внести в число БОВ некоторые белки, концентрация которых при воспалении не изменяется или даже падает, послужили следующие факты, обнаруженные в условиях эксперимента: 1. Повышенный синтез этих соединений и еще более сильное их потребление. 2. Выявление части указанных белков в тонких срезах печени, культивируемых в особых условиях, соответствующих повреждающим воздействиям на организм.

Как правило, концентрация положительных БОВ увеличивается в первые 24-48 часов после воздействия повреждающего фактора. В это же время или с небольшим запозданием начинают реагировать и отрицательные БОВ. Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее изменяется содержание БОВ. Тенденция к нормализации БОВ является важным прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении интенсивности патологического процесса.

К главным белкам острой фазы у человека относят СРБ и амилоидный А-белок. Уровень этих белков возрастает очень быстро (в первые 6-8 часов после повреждающего воздействия). Их концентрация увеличивается в 2-100, а иногда и в 1000 раз.

Нет никакого сомнения, что подобные реакции носят защитный характер. Известно, что, С-реактивный белок (СРБ) усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, ибо он необходим для неспецифического опсонирования бактерий. СРБ связывает не только бактерии, но и токсины, а также частицы поврежденных тканей, благодаря чему усиливается фагоцитоз и активируется система комплемента по классическому пути (см. 3.10.3). Более того, СРБ стимулирует продукцию супероксидного аниона в фагоцитах, увеличивает синтез провоспалительных цитокинов IL-1a и b и TNFa, играющих важную роль не только в развитии воспаления, но и в регуляции синтеза БОВ, а также в иммунном ответе. Кроме того, СРБ оказывает влияние на функцию Т-лимфоцитов хелперов, киллеров и натуральных киллеров (NK-лимфоцитов), что неминуемо сказывается на интенсивности иммунного ответа и естественной цитотоксичности.

Вместе с тем, как показывают последние исследования, очищенный СРБ человека ингибирует хемотаксис нейтрофилов в ответ на действие IL-8 (основного хемокина) и бактериального хемотаксического пептида. Инкубация СРБ с активированными нейтрофилами приводит к расщеплению СРБ на полипептидные фрагменты с ММ менее 25 кДа, которые также ингибируют индуцированный хемотаксис нейтрофилов. По всей видимости, подобные реакции проявляются лишь на поздних стадиях заболевания, сопровождающихся ликвидацией воспалительного процесса.

Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться существенно – в 2-5 раз. Сюда входят a1-гликопротеид, a1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.

Кислый a1-гликопротеин (орозомукоид) уменьшает естественную цитотоксичность, ингибирует образование антител и подавляет реакции клеточного иммунитета.

Как известно, фибриноген является одним из основных белков, принимающих участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и свертывании крови. Увеличение уровня фибриногена способствует при воспалении и других заболеваниях ограничению распространения инфекции, что, безусловно, является защитной реакцией. В то же время при свертывании крови от фибриногена отщепляются фибринпептиды А и В, которые обладают выраженным противовоспалительным действием, а также препятствуют распространению тромбов по сосудам. Кроме того, фибриноген, переходя в фибрин, способствует репарации поврежденных тканей.

Гаптоглобин не только связывает гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, что играет не последнюю роль в уничтожении фагоцитируемых объектов. Этот белок эффективно ингибирует катепсины, а также участвует в утилизации некоторых патогенных бактерий.

К третьей группе относятся белки, концентрация которых в течение первых двух суток после воздействия патогенного раздражителя увеличивается незначительно – на 20-60%. К ним причисляют церулоплазмин, С3- и С4-компоненты комплемента, а также комплекс С5С6.

Значение этих белков в течении воспалительного процесса трудно переоценить. Церулоплазмин – транспортный белок, переносящий медь. Кроме того, церулоплазмин является поливалентным окислителем – оксидазой, инактивирующей супероксидные анионные радикалы и защищающей мембраны неповрежденных патологическим процессом клеток. Этот белок проявляет энзиматическую активность, благодаря чему он участвует в окислении железа при переходе последнего из тканевых депо в комплексе с белком переносчиком – трансферрином.

Церулоплазмин поддерживает противовирусный иммунитет, так как ингибирует размножение некоторых вирусов. Он также усиливает продукцию антител и стимулирует активность макрофагов.

О роли компонентов комплемента в неспецифической и специфической защите будет сообщено в разделе 3.10.3.

К нейтральным реактантам острой фазы относятся a2-макроглобулин (a2-Мг) и иммуноглобулины (Ig) классов G, A и M. Концентрация указанных белков при многих заболеваниях изменяется незначительно, так как их усиленный синтез сопровождается не менее сильным расходом.

Как известно, a2-Мг является ингибитором сериновых протеаз и тем самым способствует сохранению мембран неповрежденных клеток. При воспалении и повреждении тканей накапливаются протеолитические ферменты (эластаза, катепсин G и другие протеазы из лейкоцитов), которые нейтрализуются a2-Мг. Этот ингибитор способен также связывать протеолитические ферменты, выделяемые бактериями и паразитами. Он играет не последнюю роль в метаболизме соединительной ткани, так как контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов, зависящих от активности соответствующих протеаз. a2-Мг замедляет свертывание крови и тормозит фибринолиз, что играет немаловажную роль в течении патологического процесса.

Кроме a2-Мг к БОВ относятся и другие антипротеазные ингибиторы – a1-антитрипсин и антихимотрипсин. Их функция заключается в ингибировании активности эластоподобных и химотрипсинподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих повреждение тканей. В начале заболевания характерно снижение концентрации ингибиторов протеаз в результате их активного потребления. Однако вскоре происходит увеличение уровня указанных соединений из-за усиленного их синтеза гепатоцитами. Снижение концентрации ингибиторов протеиназ является плохим прогностическим признаком.

Содержание отдельных классов иммуноглобулинов при различных патологических состояниях может незначительно возрастать или уменьшаться, однако в среднем их концентрация в большинстве случаев мало отличается от нормы. О функции иммуноглобулинов будет сообщено в разделе 3.11.3.

Наконец, к пятой группе относятся отрицательные, или негативные БОВ – альбумин, преальбумин, трансферрин. Их расход при воспалении преобладает над синтезом. Важно отметить, что уменьшение концентрации этих белков компенсирует увеличение положительных БОВ и тем самым способствует сохранению постоянства онкотического давления крови.

Преальбумину и альбумину принадлежит ведущая роль в регуляции водного баланса в организме, что особенно важно при развитии патологического процесса. Эти белки являются основными транспортерами гормонов и витаминов. Установлено также, что преальбумин усиливает реакции клеточного иммунитета.

Трансферрин является не только переносчиком железа. Он обладает антимикробным действием, усиливает фагоцитоз и естественную цитотоксичность, оказывает стимулирующее влияние на реакции клеточного иммунитета.

Чем тяжелее протекает заболевание, тем сильнее падает концентрация отрицательных БОВ.

Содержание БОВ в организме при различных патологических процессах определяется состоянием иммунной реактивности и во многом зависит от продукции провоспалительных цитокинов (см 3.11.7.1).