Нейтрофилы и хроническое воспаление
Одним из подвидов гранулоцитарных лейкоцитов являются нейтрофилы. Созревают они в красном костном мозге. Как связаны между собой нейтрофилы и воспаление, какую роль они играют в защите организма?
Коротко о нейтрофильных гранулоцитах
Эти клетки белой крови достаточно крупные, имеют диаметр около 10 мкм. Свое название они получили из-за наличия в цитоплазме клетки зернистых гранул. Гранулы содержат особые антибактериальные ферменты, способные разрушать оболочку бактерий, внедрившихся при воспалении. При лабораторных исследованиях для определения количества клеток, мелкие зерна в виде пыли обрабатывают красителями, они окрашиваются в фиолетово-розовый цвет.
Зрелые нейтрофилы – большая группа, составляющая 2/3 от количества всех клеток лейкоцитов. При этом большее их количество находится в костном мозге, остальные распределяются по другим органам. И только небольшая часть (1%), достигая периферической крови, через несколько часов проникает в ткани. Продолжительность их жизни зависит от количества микроорганизмов в очаге воспаления.
Процесс образования нейтрофильных клеток лейкоцитов в костном мозге составляет примерно 5 суток. Затем они перемещаются по сосудистому руслу в течение 8–10 часов. За это время клетки, при столкновении с чужеродным агентом, уничтожают вредоносные частицы в очаге поражения.
Функции нейтрофилов при заболевании
Основная функция – защита организма при инфицировании. Нейтрофильные гранулоциты крови очень подвижны. В очаге поражения они выделяют особые ферменты, которые способствуют рассасыванию отмирающих тканей. Передвигаясь по сосудам, они находят инфицированное место, проникают сквозь стенки капилляров, поглощают и растворяют патогенные бактерии.
Для работы нейтрофилы, используют энергию, а получать ее могут даже без участия кислорода. Это дает Клетки крови возможность выполнять функции в очаге, где нарушено кровообращение. Нейтрофильные клетки лейкоцитов выделяют фермент лизосом, который способствует размягчению тканей в инфицированном очаге. Клетки захватывают вредоносные частицы и «переваривают» их.
Кроме того, они способны оказывать влияние на иммунитет. Гранулы выделяют в кровь регуляторное вещество, которое другие клетки воспринимают как сигнал для защиты организма. А также нейтрофилы содержат особые вещества, которые влияют на процесс свертывания крови.
Работа нейтрофильных лейкоцитов более всего распространяется на бактерии и грибки, на вирусы они реагируют слабо. Один нейтрофил способен уничтожить около семи микробов. Жизнь клеток продолжается от нескольких часов до нескольких суток, затем они нейтрализуются печенью и селезенкой.
Классификация нейтрофильных гранулоцитов
Исходя из формы ядра, нейтрофилы состоят из трех видов гранулоцитарных клеток: сегментоядерные, палочкоядерные и юные. В костном мозге всегда есть некоторое количество нейтрофилов. При патологических изменениях и по требованию организма происходит их выброс в кровь.
Начиная с зарождения и до полного созревания, нейтрофилы проходят шесть стадий развития. Одновременно организм может иметь клетки разных стадий созревания. Для постановки диагноза важным показателем есть соотношение четырех видов друг с другом в результатах анализов крови. По степени зрелости можно назвать следующие группы: миелоциты → метамиелоциты → палочкоядерные → сегментоядерные.
При наличии воспаления первыми начинают борьбу самые старшие клетки. Обычно их количества достаточно для нейтрализации бактерий в очаге. При серьезном воспалении функцию могут выполнять палочкоядерные, и даже совсем несозревшие клетки.
Образование полностью созревших клеток происходит только в костном мозге. Юные клетки у человека здорового в крови не присутствуют. Если болезнь приобретает осложненную форму, прежде всего, гибнут сегментоядерные клетки. При этом новые формы не успевают созревать, кровь наполняют незрелые нейтрофилы, изменяется формула лейкоцитов. Учитывая соотношение старших и молодых клеток, происходит сдвиг формулы в ту или другую сторону.
Нормы и аномалии нейтрофилов
Допустимый уровень нейтрофильных клеток у взрослых варьируют от 45 до 70% от уровня лейкоцитов. Для женщин и мужчин значения нормы практически одинаковы. Показатели отличаются у разных возрастных групп. В процессе роста у детей содержание нейтрофильных клеток изменяется. После шести лет лейкоцитарная формула у детей сравнивается с данными анализов у взрослых.
Состояние, когда нейтрофилы повышены, именуют нейтрофилией или нейтрофилез. Показатели умеренны, если литр крови содержит не более 10 миллиардов клеток, повышены, если их от 10 миллиардов до 20. Цифры от 20 до 60 свидетельствуют о тяжелой нейтрофилии. Нарушения формулы крови могут быть вызваны некоторыми патологиями:
- образование гнойного воспаления – ангина, перитонит, аппендицит, пиелонефрит, сепсис;
- отравление алкоголем или другими токсинами, действующими на костный мозг;
- разложение тканей в очаге новообразований;
- некрозы при ожоге, а также патология тканей во время инсульта или инфаркта.
Количество нейтрофилов держится выше нормы, какое-то время после патологического процесса. Чуть повышены нейтрофилы могут быть у беременных, после тяжелой физической нагрузки, а также после сытной трапезы.
Нейтропения свидетельствует о сниженном уровне нейтрофилов. Численность их колеблется от 1,5 до 0,5 миллиарда в зависимости от степени нейтропении. Такое положение наблюдается при недостаточной выработке клеток костным мозгом, гибели клеток при наличии тяжелого воспаления. Понижение нейтрофилов может быть связано с лучевой и химиотерапией, анемией или недостатком витаминов.
Некоторые рекомендации
Нейтрофилия и нейтропения не рассматриваются как заболевание. Но сдвиг формулы в одну или другую сторону, важный показатель для постановки диагноза. Лекарства для нормализации уровня нейтрофилов в крови нет. Врач должен установить причину нарушений, принять меры и назначить лечение для устранения обнаруженной патологии.
После лечения воспаления показатели сами приходят к нормальным цифрам. Если причина кроется в приеме лекарств, врач должен пересмотреть назначения, отменить неэффективные препараты или заменить другими. При недостаточном поступлении или усваивании питательных веществ, витаминов, минералов следует сбалансировать питание, начать прием витаминных и минеральных комплексов.
Воспаление
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение. Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического повреждения.
Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического.
При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того, персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма.
В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.
Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени — другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов — прилипание, хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и др.
Нейтрофилы
На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса.
Существует 3 основных класса Fc. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.
Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации, определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул, способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50 субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988).
Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение собственных клеток.
Основные секреторные продукты нейтрофилов:
- Протеиназы
- Супероксидные анионы
- Окись азота
- Цитокины
- Антагонисты цитокинов
- Растворимые цитокиновые рецепторы
- Н+ лактат
- Эйкозаноиды
- Катионные белки
- Гликозидаза, липаза, сульфаты
- ФАТ
Е.Л. Насонов
Опубликовал Константин Моканов
Участие нейтрофилов в возникновении и поддержании воспалительного процесса по существу является отражением их основной физиологической функции — фагоцитоза, в ходе которого высвобождаются вещества, способные вызвать воспалительную реакцию окружающих тканей, особенно если фагоцитоз по условиям патологического процесса протекает длительно, и факторы, вызывающие фагоцитоз, не могут быть устранены.
Поскольку при таких ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит или СКВ, существует хроническая гиперпродукция фагоцитируемого материала — иммунных комплексов и продуктов воспалительной деструкции тканей, роль нейтрофилов в усугублении и дальнейшем поддержании хронического воспаления особенно велика.
Процесс фагоцитоза начинается со связывания фагоцитируемого вещества с поверхностыми рецепторами нейтрофила, в результате чего происходит гиперполяризация мембраны клетки и местная» потеря ею ионов кальция. Вслед за этим происходит продукция нейтрофилами ранее малоизвестных активных дериватов кислорода, в том числе супероксидного аниона кислорода (O•) и особенно гидроксильного радикала (ОН•). Указанные продукты являются токсичными для микробов, что объясняет биологическую целесообразность их выработки в процессе фагоцитоза.
Однако при увеличенной продукции они способны вызывать также повреждение окружающих тканей организма. Следующим этапом является освобождение из фосфолипидов клеточной мембраны (под действием фермента фосфолипазы) арахидо новой кислоты, которая под влиянием циклооксигеназы окисляется в простагландины и другие химически близкие им вещества.
Одновременно совершается и собственно фагоцитирование, которое можно наблюдать под микроскопом: в нейтрофиле образуются выпячивания, охватывающие фагоцитируемый материал и погружающие его в цитоплазму, благодаря чему он оказывается лежащим внутриклеточно — в полости, называемой фагосомой.
В то же время происходят изменения в так называемой цитоскелетной системе («микромускулатура» клетки). Находящиеся в нейтрофиле микронити актина и миозина взаимодействуют с расположенным под плазмолеммой актинсвязывающим белком, после чего они конденсируются и контактируют с микротубулярной системой клетки. Лишь вслед за этим с фагосомой сливаются постоянно находящиеся в цитоплазме нейтрофилов специфические и азурофильные гранулы, а содержащиеся в них деструктивные ферменты приходят в соприкосновение с фагоцитированным веществом и начинается его внутриклеточное «переваривание».
Все описанные процессы происходят весьма быстро. В частности, освобождение ферментов из азурофильных гранул в фагосому может произойти через несколько секунд после взаимодействия с веществом, подвергающимся фагоцитозу.
Таким образом, нейтрофилы продуцируют 3 группы активных медиаторов воспаления.
1. Токсичные дериваты кислорода, активно взаимодействующие с тканями организма.
2. Производные арахидоновой кислоты, среди которых наиболее активны эндопероксиды (нестабильные простагландины Ga и Н2), тромбоксан А2, простациклин и гидроксигептадекатриеновая кислота. Эти вещества, являющиеся химически нестабильными и, следовательно, весьма активными, способны вызывать многие кардинальные признаки воспаления, в том числе накопление новых нейтрофилов (из-за присущих данным веществам хемотаксических свойств)[1].
Аккумуляция нейтрофилов вновь ведет к выработке нестабильных простагландинов, благодаря этому может возникать своеобразный порочный круг, ведущий к хронизации воспаления. Продукция нестабильных простагландинов сопроводи ется также дополнительным образованием из молекулярнс кислорода свободных кислородных радикалов, способствующ тканевой деструкции, а тем самым и поддержанию воспалительно процесса. В то же время стабильные простагландины (Е2 и F, тромбоксан Вз), в которые быстро превращаются их нестабильные предшественники, вопреки прежнему мнению, не являются первиными медиаторами воспаления.
В. Samuelsson и соавт. (1979) описали новый класс медиан ров воспаления, являющихся также метаболитами арахидоновой кислоты, — так называемые лейкотриены. Один из них (лейкотриен С), по-видимому, химически идентичен описанному ранее SRSA.
3. Деструктивные ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и поступающие в процессе фагоцитоза не только в фагосому, но и внеклеточно. Возможно их повреждающее влияние и ткани организма. К таким ферментам относятся содержащиес в азурофильных гранулах нейтральные протеазы, миелопероксида за, а также собственно лизосомные ферменты — кислые гидрола зы, которым особенно свойственно повреждающее влияние н ткани. К ферментам, характерным для специфических нейтро фильных гранул, относятся лизоцим и лактоферрин.
Обилие медиаторов воспаления в нейтрофилах и их взаимно усиливающее влияние во многом объясняют важнейшую роль этих клеток при большинстве воспалительных процессов, в том числе у больных ревматическими болезнями. Не случайно G. Weissmanr (1979) назвал нейтрофилы секреторными органами ревматоидного воспаления.
В организме существуют антагонисты некоторых рассмотренных медиаторов, с помощью которых, по-видимому, ограничивается возможный поврежденный эффект фагоцитоза на окружающие ткани. Так, активность протеаз угнетается азмакроглобулином и a1-антитрипсином, а активность свободных радикалов кислорода — медьсодержащим белком церулоплазмином и особенно широко распространенным в организме ферментом супероксиддисмутазой, уничтожающей свободные супероксидные анионы кислорода и тем самым препятствующей образованию еще более токсичного гидроксильного радикала.
Оценивая роль нейтрофилов в развитии воспаления, следует иметь в виду их высокое содержание в периферической крови, откуда они могут быстро и в больших количествах поступать в зону воспаления. Эти клетки являются короткоживущими — они распадаются через несколько часов. Поэтому при выраженных.
[1] Нейтрофилы являются важным, но отнюдь не единственным источником простагландинов. Последние синтезируются также макрофагами, тромбоцитами, синовиальными клетками. воспалительных процессах повышенная потребность в нейтрофилах вследствие их усиленного распада в очагах воспаления приводит к увеличению продукции нейтрофилов в костном мозге, что проявляется увеличением соотношения лейко: эритро и индекса сдвига нейтрофилов при анализе миелограммы. Отражением этого процесса в периферической крови иногда бывает нейтрофильный лейкоцитоз.
Опубликовал Константин Моканов
Нейтрофилы. Роль нейтрофилов при воспалении легких.В отсутствие воспалительного процесса нейтрофилы, в основном, находятся в кровеносном русле, где они составляют большую часть циркулирующих лейкоцитов. Однако в ответ на воспалительный стимул происходит быстрое и часто массивное перераспределение неитрофилов в поврежденные ткани. Этот процесс имеет исключительно важное значение для развития патологического процесса в легких, где транспорт нейтрофилов облегчен благодаря тонкослойному барьеру, отделяющему альвеолы от капилляров, а также секвестрации нейтрофилов в сосудах легких. Небольшая часть этих нейтрофилов уже в нормальных условиях связана с эндотелием капилляров, образуя пул быстро рекрутируемых клеток. Нейтрофилы рассматриваются как основные эффекторные клетки при остром воспалении, и их роль в противобактериальной и противогрибковой защите организма хорошо изучена. Лучше всего это может быть иллюстрировано развитием частых и тяжелых инфекций при нейтропении. Относительно недавно определено участие нейтрофилов в патогенезе хронического воспаления тканей легких, обычно приводящее к фиброзу. Период жизни нейтрофилов составляет примерно 6-8 часов в периферической крови и это, вероятно, объясняет их продукцию с удивительно высокой скоростью — 2,5 биллиона клеток в час. Так же, как другие лейкоциты, нейтрофилы происходят из общей полипотентной стволовой клетки в костном мозге. В костном мозге у взрослых содержится 2 • 1011 миелоидных предшественников, а резерв гранулоцитов составляет 6* 1011. Предшественники активно пролиферируют, а в резерв входят неделящиеся, созревающие гранулоциты. Через стадию предшественника они проходят за 4 дня (3-5 делений), а морфологическое и функциональное созревание в резерве занимает еще 5 дней. Покидая костный мозг, нейтрофилы являются полностью дифференцированными клетками, имеющими полный спектр поверхностных рецепторов и цитоплазматических гранул с продуктами секреции. Ежедневный выход из костного мозга в норме составляет 1011 гранулоцитов, но он может повышаться в несколько раз под влиянием воспалительных стимулов, которые заставляют выходить из резерва менее зрелые клетки, что проявляется «сдвигом влево», который расценивается как признак острой инфекции. Такой усиленный выход гранулоцитов из резерва могут индуцировать бактериальные липополисахариды, провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-a), СЗа или кортикостероиды.
В сосудистом русле 5* 1011 гранулоцитов (средняя норма у взрослых) делятся на два почти равных пула: циркулирующих и пристеночных, которые временно секвестрированы в состоянии прилипания к поверхности эндотелия венул. При заборе венозной крови сосчитывается только циркулирующий пул. Динамическое равновесие двух пулов регулируется: — агентами, усиливающими пристеночное стояние путем усиления экспрессии адгезионных молекул (ICAMs), к которым относятся хемокины, IL-1, TNF-a, IFNy; Пристеночное стояние — это первый шаг к выходу из сосудов в ткани, в очаг инфекции или воспаления. Гранулоциты недолгое время проводят в крови: средний полупериод жизни 6-7 дней, а после выхода в ткани — не более двух дней. В связи с этим любое нарушение продукции гранулоцитов в костном мозге ведет к снижению уровня циркулирующих в крови гранулоцитов. Наряду с продукцией неитрофилов, крайне важным для организма является процесс удаления неитрофилов из тканей и кровотока. Среди механизмов, вовлеченных в процесс удаления неитрофилов, апоптоз, или запрограммированная гибель клетки, играет ключевую роль. Недавно было обнаружено, что старые нейтрофилы могут быть специфически обнаружены и фагоцитированы интактными альвеолярными макрофагами. Это является одним из механизмов удаления стареющих неитрофилов из респираторного тракта, которые в результате лизиса могут высвободить большое количество токсических продуктов секреции. Различные группы мембранных рецепторов были обнаружены на поверхности неитрофилов. Эти рецепторы осуществляют связь неитрофилов с их микроокружением и регулируют функциональную активность неитрофилов: адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию и поглощение. — Также рекомендуем «Адгезия и миграция нейтрофилов при воспалении в легких.» Оглавление темы «Роль нейтрофилов и эозинофилов в воспалении легких.»: |