Общие проявления воспаления литвицкий

Термин «патофизиология» («патологическая физиология») и основы дисциплины сформировались в конце XVIII века. Патофизиология изучает сущность, природу болезней. Именно это и отражено в этимологии термина «патофизиология» (греч. pathos — страдание, болезнь; physis — природа, сущность; logos — учение).

Предмет патофизиологии

Патофизиология изучает: ❖ типовые патологические процессы;

❖ типовые формы патологии тканей, органов и их систем; ❖ синдромы, болезни и болезненные состояния.

•  Типовые патологические процессы —
компоненты различных болезней. Так, «воспаление» — компонент менингита,
пневмонии, гастрита, панариция, гепатита, дерматита и др. Характерные признаки типового патологического процесса: полиэтиологичность, монопатогеничность, комплексность и стандартность проявлений.

♦ Полиэтиологичность. Существует
множество причин, вызывающих конкретный типовой патологический процесс.
Например, причинами воспаления могут быть микроорганизмы, механическая
травма, воздействие тепла или холода, различных химических веществ и
многие другие.

♦ Монопатогенетичность. Типовой
патологический процесс имеет более или менее стандартный (стереотипный)
механизм развития. Например, патогенез воспаления включает компоненты
альтерации (повреждения), экссудации и пролиферации.

♦ Комплексность. Любой типовой патологический процесс всегда является комплексом адаптивных и патологических изменений.

♦ Стандартность проявлений. Типовой
патологический процесс имеет характерные (стандартные) проявления. Так,
любое острое воспаление характеризуется как общими (лейкоцитоз,
лихорадка, диспротеинемия), так и местными (боль, краснота, отёк ткани,
повышение её температуры и расстройство функции) признаками.

•  Типовые формы патологии. Совокупность
патологических процессов, характерных для патологии отдельных тканей и
органов — типовая форма патологии ткани или органа. Например, анемию как
типовую форму патологии системы эритроцитов могут вызвать различные
причины, но все анемии проявляются уменьшением содержания гемоглобина
(Hb) в единице объёма крови. Как и типовые патологические процессы,
типовые формы патологии имеют те же характерные признаки
(полиэтиологичность, монопатогенетичность, комплексность, стандартность
проявлений).

•  Синдромы, болезни и болезненные состояния. Совокупность
типовых патологических процессов и типовых форм патологии,
развивающихся при конкретном повреждении в организме, характеризуют
синдром, болезнь или болезненное состояние.

Задачи патофизиологии

Болезни,
синдромы, типовые патологические процессы и типовые формы патологии
рассматриваются в патофизиологии с позиций этиологии и патогенеза,
проявлений и механизмов развития, принципов их диагностики, лечения и
профилактики.

•  Этиология — учение о причинах и условиях возникновения болезней, болезненных состояний и патологических процессов. Знание этих факторов позволяет ответить на вопрос «почему возникает?» болезнь или патологический процесс.

•  Патогенез — учение о механизмах развития болезней и патологических процессов и механизмы их проявлений. Это даёт возможность ответить на вопрос «как развивается?» болезнь или патологический процесс.

•  Диагностика — совокупность принципов и методов выявления болезней и патологических процессов.

•  Лечение и профилактика. Патофизиология
формулирует и аргументирует принципы и методы лечения, а также
профилактики болезней и патологических процессов, т.е. отвечает на
вопрос «как лечить и предупредить?» болезнь.

Методы патофизиологии

Патофизиология
применяет ряд методов: моделирование, теоретический анализ и
клинические исследования. Основным из них является моделирование.

•  Моделирование заключается
в воспроизведении отдельных болезней, патологических процессов или
реакций, методов диагностики, лечения и профилактики, а также пациента в
целом на «искусственных копиях» (моделях) с целью изучения механизмов
возникновения, развития и завершения болезней. Возможно моделирование на
физических объектах и моделирование формализованное.

♦ Моделирование на физических объектах (материальное), т.е. на животных, их органах, тканях, клетках и отдельных компонентах клеток.

♦ Моделирование формализованное (нематериальное): логическое, интеллектуальное, математическое и компьютерное.

•  Теоретический анализ и разработка на этой основе концепций, гипотез и теорий обеспечивает развитие фундаментальной и прикладной медицины.

•  Методы клинического исследования позволяют
проводить целенаправленное изучение функционирования различных органов и
их систем, жизнедеятельности организма пациента в целом.

Врачебное мышление. Патофизиология
(наряду с другими фундаментальными медицинскими специальностями) —
интеллектуальная база медицины и основа решения её актуальных проблем. Формирование у студентов основ врачебного мышления —
важнейшая задача патофизиологии. Достигается эта задача в ходе
патофизиологического анализа конкретных экспериментальных или
клинических данных при решении профессиональных задач врача на занятиях.
Это имитирует поведение врача, моделирующего болезнь и пациента в
целом, формулирующего методы диагностики болезни и составляющего схемы
лечения пациента.

Разделы патофизиологии. Патофизиология включает три основных раздела: общую нозологию (учение о болезни), учение о типовых патологических процессах и учение о типовых формах патологии тканей, органов и их систем. Общую нозологию и учение о типовых патологических процессах изучает «общая патофизиология» (главы 1-20), а учение о типовых формах патологии и отдельных нозологических формах — «частная патофизиология» (главы 21-28).

Воспаления© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

СТОМАТИТ. КРАЕВОЙ ГИНГИВИТ. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

Streptococcal erysipelas © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ОСТРЫЙ РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ (при хламидиозе. C индром Рейтера)© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ВОСПАЛЕНИЕ (лат. — inflammatio ; греч. — phlogosis) * Направлен на локализацию, уничтожение и удаление из организма флогогенного агента, а также — на ликвидацию последствий его действий* ТПП. * Возникает в ответ на действие патогенного (флогогенного) фактора. * Характеризуется развитием как патогенных так и адаптивных реакций организма© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

Характеристика зон первичной и вторичной альтерации очага воспаления 1 Причина флогогенный агент 2 Механизмы формирования повреждение и разрушение структур тканей, нарушения метаболизма ( преобладание катаболизма), значительные физико- химические нарушения метаболические и физико-химические изменения в зоне первичной альтерации, образование медиаторов воспаления расстройства: нервной регуляции аксонального тока трофических и пластических факторов тонуса стенок сосудов и кровообращения действие БАВ – медиаторов воспаления флогогенный агент, № Критерии Зона первичной альтерации Зона вторичной альтерации© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

Характеристика зон первичной и вторичной альтерации очага воспаления 3 Локализация зона непосредственного действия флогогенного агента периферия зоны действия флогогенного агента, регион вокруг зоны первичной альтерации 4 Время начала формирования сразу после действия флогогенного фактора через несколько секунд/ минут после действия флогогенного фактора 5 Проявления: изменения структуры, метаболизма физико- химических свойств, функции тканей и органов • • грубые, часто необратимые • • разной степени выраженности, как правило, обратимые№ Критерии Зона первичной альтерации Зона вторичной альтерации© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ФЭК * — форменные элементы крови. АЛЬТЕРАЦИЯ СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ, ИЗМЕНЕНИЕ КРОВО- И ЛИМФООБРАЩЕНИЯ ФАГОЦИТОЗ ПРОЛИФЕРАЦИЯКОМПОНЕНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004 ЭКССУДАЦИЯ ЖИДКОСТИ, ВЫХОД ФЭК* В ТКАНЬ

АЛЬТЕРАЦИЯ КАК КОМПОНЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ И З М Е Н И Е (от лат. alteratio – изменение) в очаге воспаления СТРУКТУР МЕТАБОЛИЗМА СПЕКТРА БАВ (ОБРАЗОВАНИЕ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ) ФУНКЦИИ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004 ФИЗИКО-ХИМИЧЕС КИХ СВОЙСТВ

АЦИДОЗ ГИПЕРОСМИЯ ГИПЕРОНКИЯ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004 АЛЬТЕРАЦИЯ КАК КОМПОНЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЕ КОЛЛОИДНОГО СОСТОЯНИЯ ГИАЛОПЛАЗМЫФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ СНИЖЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО НАТЯЖЕНИЯ МЕМБРАН КЛЕТОКИЗМЕНЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО ЗАРЯДА И ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ПОТЕНЦИАЛОВ КЛЕТКИ

ЭФФЕКТЫ АЦИДОЗА В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ увеличение проницаемости мембран клеток, набухание их усиление гидролиза веществ гиперосмия активация ферментов лизосомповышение проницаемости стенок сосудов, отек усиление гидролиза мицелл белка гиперонкия формирование ощущения боли изменение чувствительности рецепторов к БАВ* – биологически активные вещества© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД, 2004 А Ц И Д О З

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ * Биологически активные вещества. * Образуются при воспалении. * Обеспечивают закономерный характер его развития и исходов, * формирование общих и местных признаков. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ВИДЫ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПО ИХ ПРОИСХОЖДЕНИЮ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ Синтезируются в клетках Высвобождаются в активированном состоянии Синтезируются в клетках Высвобождаются в плазму крови и/или межклеточную жидкость в неактивном состоянии Активируются в очаге воспаления. КЛЕТОЧНЫЕ ПЛАЗМЕННЫЕ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ: КЛЕТОЧНЫЕ БИОГЕННЫЕ АМИНЫ: ГИСТАМИН СЕРОТОНИН ПРОИЗВОДНЫЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ЛИПИДОВ: ПРОСТАГЛАНДИНЫ ЛЕЙКОТРИЕНЫ ЛИПОПЕРОКСИДЫ НЕЙРОМЕДИАТОРЫ: • НОРАДРЕНАЛИН АЦЕТИЛХОЛИН АКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ: ЛЕЙКОКИНЫ ФЕРМЕНТЫ КЕЙЛОНЫ НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕОЗИДЫ: АДЕНИННУКЛЕ- ОЗИДЫ ЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОТИДЫ СВОБОДНЫЕ НУКЛЕОТИДЫ Закономерная динамика процесса воспаления, формирование его местных и общих признаков НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕОЗИДЫ : • АДЕНИН- НУКЛЕОЗИДЫ • ЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОТИДЫ • СВОБОДНЫЕ НУКЛЕОТИДЫ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ ПЛАЗМЕННЫХ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ: ПЛАЗМЕННЫЕ Закономерная динамика процесса воспаления, формирование его местных и общих признаков кинины: брадикинин, каллидин, метил-каллидин, вещество-Р, лейкокинины факторы системы комплемента факторы системы гемостаза: прокоагулянты, антикоагулянты, фибринолитики© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

И З М Е Н И ЯСОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ, ИЗМЕНЕНИЯ КРОВО- И ЛИМФООБРАЩЕНИЯ КАК КОМПОНЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ ТОНУСА СТЕНОК СОСУДОВ ПРОСВЕТА СОСУДОВ КРОВО — И ЛИМФООБРАЩЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ СТЕНОК СОСУДОВ * Стадии: Ишемии Артериальной гиперемии Венозной гиперемии Стаза © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ СТЕНОК МИКРОСОСУДОВ ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ НЕФЕРМЕНТНЫЙ ГИДРОЛИЗ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ В УСЛОВИЯХ АЦИДОЗА РАЗРУШЕНИЕ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ ГИДРОЛАЗАМИ ИСТОНЧЕНИЕ СТЕНОК МИКРОСОСУДОВ В СВЯЗИ С ИХ ПОЛНОКРОВИЕМ АКТИВАЦИЯ ПРОЦЕССА МИКРОВЕЗИКУЛЯЦИИ СОКРАЩЕНИЕ АКТОМИОЗИНА КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ РАЗРУШЕНИЕ ЦИТОСКЕЛЕТА КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ ДЕСТРУКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ЦИТОЛИТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ ЛЕЙКОЦИТОВ, ЭКССУДАТА ОБРАЗОВАНИЕ ЩЕЛЕЙ МЕЖДУ ЭНДОТЕЛИОЦИТАМИ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

АЛЬТЕРАЦИЯ КАК КОМПОНЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ (лат. functio laesa) Местного иммунитета Терморегуляции Опорной … нарушение неспецифических функцийнарушение специфической функции© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЭКССУДАТ * Жидкость, * выходящая из микрососудов. * Содержит большое количество белка и, как правило, форменные элементы крови. * Накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕССА ЭКССУДАЦИИ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ АДАПТИВНОЕ ПАТОГЕННОЕ ТРАНСПОРТ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ДОСТАВКА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ УДАЛЕНИЕ ИЗ КРОВИ МЕТАБОЛИТОВ И ТОКСИНОВ ЗАДЕРЖКА И/ИЛИ ФИКСАЦИЯ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ ФЛОГОГЕНА И ПРОДУКТОВ ЕГО ДЕЙСТВИЯ НА ТКАНЬ СДАВЛЕНИЕ, СМЕЩЕНИЕ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ЭКССУДАТОМ ВОЗМОЖНОСТЬ ИЗЛИЯНИЯ ЭКССУДАТА В ПОЛОСТИ ТЕЛА И СОСУДЫ АБСЦЕССОВ, РАЗВИТИЕ ФЛЕГМОНФОРМИРОВАНИЕ АБСЦЕССОВ, РАЗВИТИЕ ФЛЕГМОН© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ВЫХОД ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ ЭМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ ВЫХОД ЭРИТРОЦИТОВ ВЫХОД ТРОМБОЦИТОВ * Стадии: • “ Краевого стояния ” ( маргинации) у стенки сосуда, “ Rolling’a”. • Устойчивой адгезии лейкоцитов и проникновения их через стенки сосуда ( “ экстравации ” ). • Миграции в очаге воспаления. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЭМИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ ( лат. emigro, -atum переселяться, выселяться, уходить) * активный процесс выхода лейкоцитов * из микрососудов в ткань. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЭТАПЫ СТАДИИ КРАЕВОГО СТОЯНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФАКТОРЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ИХ ЭТАПЫ Высокая концентрация хемотаксинов в очаге воспаления Замедление тока крови Медиаторы воспаления Селектины эндотелия и тромбоцитов Медиаторы воспаления Селектины Хемотаксины *БАВ — биологически активные вещества. СТИМУЛИ- РУЮЩИЕ ФАКТОРЫ медленное движение лейкоцитов по поверхности клеток эндотелия ( англ. rolling)2 выход лейкоцитов из осевого цилиндра 1 активация лейкоцитов, выделение ими БАВ *, включая селектины 3 обратимая (“ мягкая”) адгезия лейкоцитов к стенке микрососуда 4© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

Мягкая адгезия лейкоцитов к стенке микрососуда (схема)© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

устойчивая (“плотная”) адгезия лейкоцитов к эндотелию 1 ЭТАПЫ СТАДИИ УСТОЙЧИВОЙ АДГЕЗИИ И ПРОХОЖДЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ ЧЕРЕЗ СТЕНКУ МИКРОСОСУДА, ФАКТОРЫ СТИМУЛИРУЮЩИЕ ИХ Медиаторы воспаления Интегрины ( (например, LFA-1, MAC-1, VLA-4) Адгезивные иммуноглобулины ( например, ICAM-1, VCAM-1) Медиаторы воспаления Взаимодействие интегринов и адгезивных иммуноглобулинов: LFA-1/ICAM-1, MAC-1/ICAM-1, VLA-4/VCAM-1 или PECAM Коллагеназа Эластаза прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда (“экстравазация”) 2 ЭТАПЫ СТИМУЛИ- РУЮЩИЕ ФАКТОРЫ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ВАЗОДИЛАТАЦИЯ макрофагэндотелий. АКТИВАЦИЯ/ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ АКТИВАЦИЯ/ ПОВРЕЖДЕНИЕ МАКРОФАГАNONO Са 2+ NOC активности РОЛЬ NO и АФК В ДЕСТРУКЦИИ ОБЪЕКТА ФАГОЦИТОЗА© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЗНАЧЕНИЕ ЭМИГРАЦИИ ЛЕЙКОЦИТОВ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ ПОГЛОЩЕНИЕ И ДЕСТРУКЦИЯ ФЛОГОГЕННОГО ФАКТОРА ПОГЛОЩЕНИЕ И ДЕСТРУКЦИЯ ПОВРЕЖДЕННЫХ КЛЕТОК И НЕКЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР СИНТЕЗ И ВЫДЕЛЕНИЕ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПОГЛОЩЕНИЕ И ПРОЦЕССИНГ АНТИГЕНОВ ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНОВ ЛИМФОЦИТАМ РАЗВИТИЕ ИММУНИТЕТА И/ИЛИ АЛЛЕРГИИ© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ЭТАПЫ СТАДИИ РАСПОЗНАВАНИЯ И ПРИКЛЕИВАНИЯ ЛЕЙКОЦИТА К ОБЪЕКТУ ФАГОЦИТОЗА распознавание объекта фагоцитоза, обычно — рецепторное опсонизация объекта фагоцитоза ( как правило) контакт F с γ – рецептора лейкоцита с объектом фагоцитоза активация в фагоците процессов: * метаболизма, * экспрессии на цитолемме: адгезивных молекул, белков главного комплекса гистосовместимости * дегрануляции 1 2 3 4© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ФАГОЦИТОЗ * Активный биологический процесс. * Заключается в поглощении и, как правило, внутриклеточной деструкции * живых и неживых клеток, их фрагментов и инородных частиц, * специализированными клетками организма — фагоцитами. © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЗАВЕРШЕННОГО ФАГОЦИТОЗА ДЕФИЦИТ И/ИЛИ ДЕФЕКТ МИЕЛОПЕРОКСИДАЗЫ МЕМБРАН О- И/ИЛИ ФЕРМЕНТОПАТИИ ЛИЗОСОМ ДЕФИЦИТ И/ИЛИ НЕДОСТАТОЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ АДГЕЗИВНЫХ МОЛЕКУЛ НА ЦИТОЛЕММЕ НИЗКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОПСОНИЗАЦИИ ОБЪЕКТА ФАГОЦИТОЗА НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЭФФЕКТОВ ГОРМОНОВ-РЕГУЛЯТОРОВ ПРОЦЕССА ФАГОЦИТОЗА© П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

ПРОЛИФЕРАЦИЯ * Компонент воспаления. * Характеризуется увеличением числа стромальных и паренхиматозных клеток, образованием межклеточного вещества. * Направлена на восстановление поврежденных и замещение разрушенных тканевых элементов © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,

Примеры факторов или состояний: ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ Персистенция в организме микробов и/или грибко в с развитием аллергии замедленного типа пролонгированное действие на ткань эндо — и/ или экзогенных повреждающих факторов факторы иммунной аутоагрессии хроническое повышение в крови уровней катехоламинов и/или глюкокортикоидов микоплазмы спирохеты риккетсии хламидии бактерии простейшие органические и неорганические компоненты п ыли инородное тело в ткани ревматоидный артрит системная красная волчанка фагоцитарная недостаточность хронический повторный стресс наследственная врожденная приобретенная © П. Ф. Литвицкий, 2004 © ГЭОТАР-МЕД,