Основные цитокины участвующие в воспалении

Цитокины, являясь медиаторами межклеточных взаимоотношений, играют Центральную роль в регуляции воспалительного ответа. Цитокиновая сеть представлена множеством протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых преимущественно активированными лимфоцитами и моноцитарно-макрофа-гальной системой, а также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими клетками, в том числе клетками эндометрия и трофобласта.

Первыми представителями этого класса явились ИФН, впервые описанные в 1957 г. A.Isaacs и J.Lindemann. В 1960-х годах были обнаружены новые белко­вые регуляторные молекулы, способные управлять процессами активации,

54Глава I

Таблица 1.10 Участие цитокинов в реакции воспаления

пролиферации и дифференцировки лимфоцитов и гемопоэтических клеток. L.A.Aarden в 1979 г. предложил термин «интерлейкин», подчеркивая способ­ность цитокинов служить коммуникационными сигналами для клеток различ­ных популяций лейкоцитов.

Цитокины представляют собой обширное семейство биологически активных пептидов, оказывающих гормоноподобное действие и обеспечивающих взаимо­действие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Цитокины объединяют следующие общие свойства: 1) они служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций; 2) проявляют свою активность при кон­центрациях порядка 10—11 моль/л; 3) действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток; 4) образуют регуляторную сеть; 5) обладают плейо-тропной активностью и перекрывающимися функциями. Хотя цитокины и назы­вают иногда гормонами иммунной системы, от гормонов их отличает способ передачи сигнала клетке. Так, если гормоны вступают во взаимодействие с цито-зольными рецепторами, которые встраиваются затем в ДНК, то цитокины специ­фически связываются с поверхностным рецептором, через который происходит передача сигнала внутрь клетки с помощью системы вторичных мессенджеров. Как правило, рецептор для цитокина состоит из нескольких полипептидных цепей. Последние могут отличаться по своей специфичности, аффинности и спо­собности передавать сигнал. Существует два принципиально различных механиз­ма торможения биологической активности цитокинов. Один — быстрый, за счет связывания цитокина растворимыми рецепторами или специфическими антаго­нистами. Другой механизм торможения (медленный) обеспечивается гормонами (например, глюкокортикоидами) или другими цитокинами, воздействие которых тормозит синтез цитокинов клеткой. В зависимости от выполняемой функции принято различать провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины (табл. 1.10). С учетом такого важного свойства цитокинов, как плейо-тропность, это разделение носит в достаточной мере условный характер.

Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в разви­тии реакции воспаления. Так, на месте внедрения инфекции обычно имеет место массивный выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а). При превышении в крови пороговых концентраций эти цитокины способны преодолевать в преоптической области гематоэнцефалический барьер и стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона, который, в свою очередь, стимулирует продукцию АКТГ гипофизом.

Следующим этапом является усиление синтеза кортизола надпочечниками. Одновременно происходит активация симпатической нервной системы, что сопровождается повышенным высвобождением катехоламинов (адреналина и норадреналина). Как глюкокортикоиды, так и катехоламины активно вмеши­ваются в течение воспалительного процесса. Основными мишенями кортизола и норадреналина являются моноциты/макрофаги и Тh1-лимфоциты. В резуль-

Генитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе

воспалительных заболеваний женских половых органов 55

тате происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Последний вместе с кортизолом и норадреналином снижает продукцию ИЛ-2 и ИФН-у Тh1-лимфоцитами. Таким образом, активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и симпатической нервной системы сни­жает интенсивность воспалительного процесса, предотвращая тем самым пов­реждение внутренних органов медиаторами воспаления. Однако в ряде случа­ев, например при хронической инфекции, подавить реакцию воспаления не удается. В очаг воспаления продолжается рекрутирование лимфоцитов, и син­тез цитокинов остается достаточно высоким. Это приводит к формированию порочного круга, при котором равновесие между про- и противовоспалитель­ными цитокинами оказывается нарушенным. При этом противовоспалитель­ные агенты (глюкокортикоиды, катехоламины), не будучи в состоянии ликви­дировать очаг воспаления, существенно угнетают Тh1 -лимфоциты, практиче­ски не влияя при этом на Тh2-клетки. В результате образовавшегося сдвига в пользу Тh2 имеет место повышение продукции таких цитокинов, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые являются медиаторами синтеза низкоаффинных IgE-антител В-лимфоцитами (Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., 2004).

Воспалительный процесс может проявляться в виде как локальных, так и системных изменений, свидетелями которых могут быть различные маркеры воспаления, включая цитокины (Pukhalsky A.L., Shmarina G.V. et al., 2004). Для получения объективной картины патологического процесса при воспалитель­ных заболеваниях женских половых органов необходимо исследовать маркеры воспаления в крови и цервикальной слизи.

Наиболее информативными маркерами воспаления при исследовании цер­викальной слизи являются ФНО-а, ИЛ-4, ИФН-у, ИЛ-10 и ТФР-р. Эти показа­тели не только могут дать представление об интенсивности местного воспали­тельного процесса, но и укажут на сдвиги равновесия между Тh1- и Тh2-компо-нентами иммунного ответа, а также о преобладании про- или противовоспали­тельных механизмов его реализации. Однако многие цитокины (ФНО-а и ИЛ-10) могут присутствовать в биологических жидкостях не только в виде сво­бодных биологически активных молекул, но и в связанном виде — в виде ком­плекса, состоящего из цитокина и его ингибитора. Исходя из этого целесооб­разно использовать соответствующие диагностические наборы, способные определять как свободный цитокин, так и общий (свободный + связанный). Так, например, обнаружение высокого содержания общего ФНО-а при низком или нулевом содержании свободного цитокина, с одной стороны, свидетель­ствует об активации клеток — продуцентов ФНО-а, что может быть связано с наличием хронического источника инфекции, а с другой стороны — указывает на активную роль противовоспалительных механизмов. Исследование соотно­шения между уровнем ИФН-у и ИЛ-4 позволяет судить о развитии иммунного ответа по ТЫ- или Тп2-типу.

Исследование сыворотки крови позволяет судить о наличии системных изменений у данного пациента в условиях наличия локального очага воспале­ния. При этом, помимо исследования содержания цитокинов, может быть использован метод оценки индивидуальной чувствительности лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию глюкокортикоид-ных гормонов. Производят определение параметра Ah, который характеризует количество активированных лимфоцитов в кровотоке и может иметь как отри­цательное, так и положительное значение (Pukhalsky A.L., Kapranov N.I. et al., 1999; Pukhalsky A.L., Kalashnikova E.A. et al., 1990). Если величина <0, это

56 Глава I

свидетельствует о том, что большую часть лимфоцитов периферической крови составляют покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуля­цию фитогемагглютинином (ФГА) может быть заблокирован глюкокортикои-дами. Положительные значения свидетельствуют о наличии в перифериче­ской крови большого количества активированных лимфоцитов, резистентных к антипролиферативному действию гормона. Такого рода резистентность свя­зана с тем, что в активированных лимфоцитах уже произошло образование мРНК для ИЛ-2, и глюкокортикоиды не могут подавить синтез этого цитоки-на. Если средние значения величины Дп существенно превышают ноль, это можно рассматривать как свидетельство персистенции в крови большого коли­чества клеток, активированных в очаге воспаления. В результате успешной антибактериальной терапии воспалительная реакция затухает и количество активированных лимфоцитов в крови уменьшается. Отражением этого процес­са является повышение чувствительности лимфоцитов к антипролифератив­ному действию глюкокортикоидных гормонов. Важным элементом монито­ринга реакции воспаления является определение высоты пролиферативного ответа лимфоцитов на Т-клеточные митогены (ФГА). Обычно при хронизации воспалительного процесса в результате сдвига иммунного ответа в направлении Th2 ответ лимфоцитов на ФГА оказывается сниженным. Напротив, при поло­жительной динамике заболевания происходит переключение иммунного ответа на Thl-тип, что сопровождается существенным повышением высоты пролифе­ративного ответа лимфоцитов периферической крови на стимуляцию ФГА.

Таким образом, исследование маркеров воспаления при заболеваниях женских половых органов позволяют ответить на ряд важных вопросов, существенных для выбора тактики дальнейшей терапии. Прежде всего можно установить, в какой мере затронуты центральные механизмы иммунорегуля-ции. Существенный сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 требует назначе­ния адекватной иммунокорригирующей терапии. При обнаружении призна­ков центральной иммуносупрессии следует попытаться разорвать сложив­шийся порочный круг, воздействуя на различные его звенья.

Цитокины – это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

В зависимос­ти от клеток-продуцентов различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Анти­генная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» — фак­тора некроза опухоли α, интерлейкинов -1 β и — δ, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона (цитокинов второго поколения). В свою очередь цитокины второго поколения влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперы и макрофаги.

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им­мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс­прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп­торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо­бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

• синтезируются в процессе иммунного ответа;
• регулируют процесс иммунною ответа;
• проявляют активность при очень низких концентрациях;
• являются факторами роста и дифференцировки клеток;
• способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле­ток (плейотропный эффект);
• способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли­рования);
• могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

• интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
• интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек­ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
• колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле­ние предшественников лейкоцитов);
• хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
• факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо­средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
• факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

см. Интерлейкины

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под­держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы. Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми­грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду­центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоциты, моноциты, фибро­бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы. Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро­фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли­ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от­ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки­на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга­ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь­ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте­лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки­ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид­ности молекул:

• α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
• β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
• фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
• хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу­ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало­гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто­щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны­ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил­леры (ЕК).

Лимфотоксин

Лимфотоксин (ЛТ, ФНО-β) является одним из первых описанных цито­кинов. Спектры биологической активности ЛТ и ФНО-α идентичны. Цито­кин может играть роль в противоопухолевом, противовирусном иммунитете и иммунорегуляции. Клетками-продуцентами ЛТ являются активированные Т-лимфоциты. Материал с сайта https://wiki-med.com

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти­вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками почек и плаценты. Ингибирует образование цитотоксических Т-лимфоцитов и активацию макрофагов. В отношении полиморфноядерных лейкоцитов он выступает как антагонист провоспалительных цитокинов. Таким образом, он является элементом отрицательной обратной регуляции иммунного ответа и прежде всего воспалительной реакции. В то же время он важен для разви­тия гуморального ответа, а именно — для переключения биосинтеза иммуно­глобулинов на IgA. Также этот цитокин вызывает рост сосудов (стимулирует процесс ангиогенеза). Попытки терапевтического применения ТФР-β связаны в первую очередь с его способностью ускорять заживление ран.

Цитокины и воспаление

см. Цитокины и воспаление

Цитокины рассматриваются как перспективные терапевтические препара­ты. Многие из них успешно прошли клинические испытания в качестве про­тивоопухолевых средств (ИЛ-2), стимуляторов гемопоэза (GM-CSF), средств для лечения атопических заболеваний (γ -ИФН).