Пересадка костного мозга после воспаления легких

Осложнения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение первой недели у пациента отмечается низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

В связи с этим необходимо назначение антибиотиков для предупреждения инфекций (антибиотикопрофилактика), обычно в комбинации с антибактериальными, антивирусными и противогрибковыми препаратами.

Такая терапия проводится до восстановления нормального уровня лейкоцитов.

Многие пациенты с высокой лихорадкой требуют длительной терапии. Трансфузии эритроцитов и тромбоцитов необходимы до восстановления работы костного мозга; при этом компоненты крови должны облучаться в суммарной общей дозе 24 Грей. Тромбоконцентрат обязательно применяют при количестве тромбоцитов ниже 20,0х107л.

За исключением реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая бывает только при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), побочные реакции идентичны при всех типах ТГСК. Могут быть поражения желудочно-кишечного тракта, полости рта, сердца, легких, печени, почек. Имеют место депрессия, снижение аппетита, стресс-синдром, психоэмоциональные нарушения, что может потребовать изоляции пациентов.

Побочные эффекты при трансфузии стволовых клеток бывают крайне редко и в основном обусловлены наличием диметилсульфоксида, который применяется при замораживании стволовых клеток. При применении стволовых клеток без предварительного замораживания таких реакций не бывает.

Другие реакции непосредственно после ТГСК могут быть следующими: повышение температуры тела, затруднение дыхания, чувство сдавления и боли в грудной клетке, снижение артериального давления (АД), кашель, гипоанурия, диаррея. Обычно эти реакции слабо выражены и бывают редко.

В течение года или более длительного периода после ТГСК могут возникать поздние побочные реакции: РТПХ (после алло-ТГСК), инфекционные осложнения, пневмония и пульмониты, нарушения со стороны почек, печени и сердца, снижение функции щитовидной железы, ожирение, снижение толерантости к физнагрузкам, эмоциональный стресс, потеря памяти и снижение концентрации внимания, изменения отношений с окружающими, нарушения роста и развития, катаракта, репродуктивные и сексуальные проблемы, развитие вторичных опухолей.

В  течение  6  недель  после  ТГСК  могут развиваться серьезные инфекции, поскольку пациент находится в состоянии нейтропении. Более часто это бактериальные инфекции, однако могут активизироваться и вирусные инфекции, которые контролировались иммунной системой, а также грибковые инфекции.

Часто бывают пневмонии, обусловленные Pneumocysta Carinii и цитомегаловирусом. В большинстве случаев пациенты были вирусоносителями до ТГСК, однако возможна и передача вируса от донора. После приживления трансплантата риск инфекционных осложнений меньше, однако он более высок при наличии РТПХ.

Антимикробная терапия при наличии инфекции приведена ниже (табл. 39).

Таблица 39. Алгоритм антимикробной терапии при ТГСК

В течение первых 100 дней после ТГСК могут развиться пневмониты (абактериальные воспаления легких), но они могут возникать и позже — в течение двух лет после ТГСК и позже. Их причиной может быть лучевая терапия, РТПХ или химиотерапия; диагноз устанавливается при рентгенографии легких.

РТПХ развивается вследствие того, что при алло-ТГСК иммунные клетки донора относятся к клеткам пациента как чужеродным. Поскольку иммунная система пациента разрушена при кондиционировании, иммунная система после ТГСК представлена стволовыми клетками донора. РТПХ бывает острой (развивается у 30-50% пациентов в течение 10-90 дней после ТГСК) или хронической (развивается в течение 100-400 дней после ТГСК и тянется длительно).

Острая РТПХ реже бывает у молодых пациентов при полной HLA-совместимости между донором и реципиентом. Ее признаками являются тошота, рвота, спазм пищевода, диаррея, потеря аппетита, желтушность кожи и склер, абдоминальные боли, потеря веса.

Риск острой РТПХ снижен при деплеции Т-лимфоцитов в стволовых клетках донора перед выполнением ТГСК. Предупреждение острой РТПХ проводится стероидами, метотрексатом, циклоспорином, такролимусом с целью снижения иммунного ответа. Однако это повышает риск вирусных инфекций, частоту рецидива и отторжения трансплантата. Разрабатывается метод очистки донорского трансплантата от алло-активированных Т-лимфоцитов, что может снизить тяжесть РТПХ и оставить возможность Т-лимфоцитам донора уничтожать любые опухолевые клетки.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина» I-II стадий:

— Циклоспорин 3 мг/кг/сут в/венно.
— Метилпреднизолон 2 мг/кг в/венно ежедневно с 50% редукцией дозы каждые 5 дней при хорошем ответе.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина» III-IV стадий:

— Циклоспорин 3 мг/кг/сут в/венно;
— Метилпреднизолон 5 мг/кг в/венно ежедневно с 40% редукцией дозы каждые 5 дней при хорошем ответе;
— АТГ в/венно ежедневно в суточной дозе 20мг/кг — при неполном ответе или при прогрессировании до получения эффекта;
— Мофетила микофенолат- перорально 1 г 2 раза/сут.
— Такролимус — в/венно постоянной инфузией в суточной дозе 0,05-0,1 мг/кг.

Первыми признаками хронической РТПХ являются зуд и шелушение кожи ладоней и подошв, которые быстро распространяются. В тяжелых случаях появляются пузыри, как при ожогах; может   быть лихорадка.  

Другие симптомы хронической РТПХ включают снижение аппетита, спазм кишечника, диаррею, потерю массы тела, желтушность кожи и склер, увеличение печени, боли в правом подреберье, повышенный уровень печеночных ферментов, уплотнения кожи, сухость склер, язвенный стоматит, бактериальные инфекции, бронхиолит.

Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина» проводится иммуносупрессорами, как и при острой РТПХ. Используется монотерапия или сочетание лекарственных средств в индивидуально подобранной дозе: мофетила микофенолат, даклизумаб, такролимус, метилпреднизолон, циклоспорин, азатиоприн. Эти препараты повышают риск инфекции на протяжении всего периода терапии РТПХ.

Вено-окклюзионная болезнь (ВОБ) печени обусловлена блокадой внутри- и внепеченочных кровеносных сосудов. Она развивается спустя 3 недели после алло-ТГСК чаще у пациентов, которые получали перорально бусульфан или мельфалан в процессе кондиционирования, а также у пациентов, которые имели проблемы с состоянием печени до ТГСК и при острой реакции «трансплантат против хозяина».

Начальными проявлениями являются желтушность кожи и склер, темный цвет мочи, напряжение мышц в правом подреберье, и быстрое увеличение веса за счет развития асцита. Снижает риск развития ВОБ печени применение бусульфана внутривенно в процессе кондиционирования.

Отторжение трансплантата происходит, если в организме пациента нет приживления трансплантированных стволовых клеток. Чаще это бывает при частичной HLA-совместимости донора и реципиента, при сохранении Т-лимфоцитов в организме реципиента, а также при малом количестве трансплантированных стволовых клеток.

Заподозрить отторжение трансплантата можно, если нет восстановления костномозгового кроветворения в течение 3-4 недель после ТГСК костного мозга или периферической крови, а также в течение 7 недель после ТГСК пуповинной крови. В таких случаях показано введение второй дозы стволовых клеток.

После ТГСК необходимо исключить контакт с растениями и цветами, аквариумными рыбками, экзотическими животными, рептилиями, употреблять только термически обработанные фрукты и овощи, поскольку они могут содержать бактерии и грибки.

Осложнения после ТГСК зависят от многих факторов, таких как тип трансплантата, режим кондиционирования, общее состояние здоровья пациента, возраст пациента во время ТГСК, длительность и степень иммуносупрессии, наличия хронической РТПХ. Возможные отсроченные риски ТГСК включают поражение органов (печени, почек, легких, сердца, костей и суставов), рецидив лейкоза, вторичные опухоли, аномальный рост лимфоидной ткани, стерильность, гормональные изменения (поражения щитовидной и других желез), катаракту.

Наблюдение пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Кратность осмотров после алло-ТГСК: до + 100 дней — 1 раз в неделю; до + 180 дней — 1 раз в 2 недели; до 1 года — 1 раз в месяц.

— анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ретикулоцитов, СОЭ;
— биохимическое исследование крови: определение концентрации глюкозы, общего белка и белковых фракций, мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, кальция, магния; определение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ГГТП, гемоглобина плазмы, гаптоглобина;
— уровень циклоспорина или такролимуса крови;
— исследование показателей гемостаза;

— общий анализ мочи;
— протеинограмма + иммуноглобулины крови;
— по показаниям — определение наличия вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр и других методом ПЦР;
— рентгенограмма органов грудной полости;

— УЗИ органов брюшной полости — 1 раз в месяц;
— диагностическая костно-мозговая пункция (день +100 -далее по показаниям);
— диагностическая люмбальная пункция (по показаниям);
— исследование крови на эритроцитарный и/или лейкоцитарный химеризм;
— вирусологическое обследование: гепатиты В, С; герпес; ЦМВ; ЭБВ — 1 раз в месяц;
— ЭКГ + УЗИ сердца — по показаниям;
— иммунологические исследования.

Одним из важных разделов проблемы ТГСК является лабораторный контроль функционирования трансплантата в организме реципиента. С целью контроля приживления трансплантата и выбора групповой принадлежности трансфузируемых компонентов крови (в случаях несовместимой по системе АВО ТГСК) проводится динамическое исследование эритроцитарных антигенов, титров изогемагглютининов и цитогенетический анализ лейкоцитов периферической крови реципиентов по следующей схеме:

— Контроль «эритроцитарной химеры»: по предварительно выбранному антигенному маркеру (с целью выбора маркера для контроля посттрансплантационного химеризма) 1 раз в 1-2 недели, начиная со дня +14, в течение периода восстановления основных показателей гемопоэза. Затем 1 раз в месяц в течение полугода, 1 раз в 3 месяца до года и 1 раз в 6 месяцев в течение долгосрочного наблюдения. По показаниям — контроль «лейкоцитарной химеры» методом ПЦР.

— Контроль «цитогенетической химеры» (половой хроматин), при разнополых ТГСК — 1 раз в 1-2 недели, начиная со дня +14, в течение периода восстановления основных показателей гемопоэза, затем 1 раз в месяц в течение полугода, 1 раз в 3 месяца до года и 1 раз в 6 месяцев в течение долгосрочного наблюдения.

Рецидивы могут развиться в период от нескольких месяцев до нескольких лет и значительно реже спустя 5 лет после ТГСК. При рецидиве возможности терапии ограничены. Многое зависит от состояния здоровья пациента и типа рецидива. Терапия включает химиотерапию или таргетную терапию.

У части пациентов хороший эффект оказывает инфузия донорских лимфоцитов в связи с развитием эффекта «трансплантат против лейкоза». Не исключается и выполнение второй ТГСК, если это возможно. Но в большинстве случаев такая терапия представляет большой риск и поэтому другим вариантом является проведение паллиативной терапии. При выборе метода терапии необходимо взвесить все за и против.

Хотя есть возможность рецидива первичного варианта лейкоза после ТГСК, у пациентов нередко развиваются вторичные опухоли. Риск их развития в 4-11 раз выше, чем в среднем в популяции; пациенты после алло-ТГСК имеют больший риск развития вторичных опухолей, чем при других вариантах ТГСК.

Спустя 1-6 месяцев после ТГСК чаще развиваются В-клеточные лимфомы; в их развитии большое значение придается вирусу Эпштейн-Барр. В норме такая вирусемия контролируется иммунной системой пациента, которая супрессирована при кондиционировании. Другой патологией гемопоэтической системы является развитие миелодиспластических синдромов (МДС), который может у части пациентов трансформироваться в острый лейкоз.

Вторичные опухоли, развивающиеся спустя много лет после ТГСК, включают солидные опухоли, часто опухоли кожи, полости рта, головного мозга, печени, гортани, молочных желез, щитовидной железы и костей. Факторами риска для развития вторичных опухолей являются лучевая терапия или высокодозная химиотерапия как часть режима кондиционирования; предыдущая химио- или лучевая терапия, не связанная с ТГСК; нарушения иммунной системы (РТПХ, иммуносупрессивная терапия, HLA-несовместимость); возраст старше 40 лет во время выполнения ТГСК; вирусные инфекции (вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус, вирусы гепатитов В и С).

Эти заболевания вообще после алло-ТГСК бывают редко и чаще возникают при деплеции Т-лимфоцитов, при HLA-несовместимости или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров, а также у пациентов, которые получали антитимоцитарный глобулин (лошадиный) или анти-CD3 моноклональные антитела для лечения острой РТПХ. Пациенты, которые получали стволовые клетки от пожилых доноров или имели тяжелую иммунную патологию перед ТГСК, также имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных новообразований.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клетоки проблемы репродукции

Многие пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток неспособны к деторождению. Причиной этого не является сама ТГСК как таковая, но, скорее всего, применение высокодозной химио- и лучевой терапии. Такая терапия повреждает как клетки опухоли, так и здоровые клетки, в том числе клетки репродуктивных органов.

У женщин после проведенной терапии возможны нерегулярные месячные или наступает менопауза, у мужчин нарушается сперматогенез, что делает навозможным наступление беременности во время и после выполнения ТГСК. Поэтому у мужчин рекомендуется забор спермы до ТГСК, ее замораживание и хранение в банке спермы. У женщин также рекомендуется забор яйцеклеток до ТГСК, их замораживание и использование в дальнейшем для деторождения, возможно, с вариантом суррогатного материнства.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Опубликовал Константин Моканов