Препараты подавляющие синтез медиаторов воспаления
Лекарственные средства, угнетающие процессы воспаления и аллергии
Глава 24. Противовоспалительные средства
К противовоспалительным средствам относят лекарственные препараты, ослабляющие проявления воспаления.
Воспаление — патологический процесс, участвующий в патогенезе очень многих заболеваний. Воспаление развивается в тканях в ответ на воздействие различных повреждающих факторов физической (травма, ожог) И биологической (микроорганизмы и их токсины, продукты распада тканей и др.) природы. В ряде случаев (например, при ревматических заболеваниях, коллагенозах) роль повреждающих факторов играют аллергические процессы. Под влиянием повреждающих факторов в тканях происходят образование, выделение и активация так называемых медиаторов воспаления, т. е. биологически активных веществ, которые вызывают местные (тканевые) и общие (системные) признаки воспаления.
Наиболее активными медиаторами воспаления являются простагландины (см. главу 10, 2). Свойствами медиаторов воспаления обладают также брадикинин и некоторые биогенные амины (гистамин, серотонин).
Непосредственно в тканях медиаторы воспаления вызывают прежде всего гиперемию (расширение сосудов) и повышение проницаемости капилляров, что сопровождается выходом плазмы крови из капилляров в окружающую ткань и развитием отека в очаге воспаления. Кроме того, при повышении проницаемости наблюдается также иммиграция (перемещение) лейкоцитов из капилляров в очаг воспаления, где лейкоциты осуществляют фагоцитоз поврежденных клеток и микроорганизмов.
Действуя на чувствительные нервные окончания, брадикинин вызывает боль, а простагландины усиливают его действие на эти окончания. Возникновению боли в очаге воспаления способствует также сдавление нервных окончаний вследствие отека тканей.
Таким образом, наиболее типичными местными признаками воспаления являются гиперемия, повышение проницаемости капилляров, иммиграция лейкоцитов и боль. Вместе с тем всасываясь в кровь и попадая с ней в разные органы, медиаторы воспаления могут вызывать ряд расстройств деятельности организма (лихорадка, лейкоцитоз и др.), которые являются системными признаками воспаления.
Противовоспалительные средства делят на две группы: стероидные и нестероидные. К стероидным противовоспалительным средствам относят препараты глюкокортикоидов (см. главу 19, 7, б) — гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др. В группу нестероидных противовоспалительных средств включают препараты ненаркотических анальгетиков с выраженной противовоспалительной активностью (см. главу 10,2) — салицилаты (кислота ацетилсалициловая, натрия салицилат), производные пиразолона (анальгин, амидопирин, бутадион). К числу современных нестероидных противовоспалительных средств относят также препараты разного химического строения — индометацин (метиндол), диклофенак-натрий (вольтарен), ибупрофен (бруфен), напроксен (напросин) и др. Подобно салицилатам и производным пиразолона эти препараты оказывают не только противовоспалительное, но также анальгетическое и жаропонижающее действие. Однако по противовоспалительной активности они значительно превосходят салицилаты и производные пиразолона.
Механизм противовоспалительного действия стероидных и нестероидных средств связывают с их способностью угнетать образование простагландинов. Стероидные препараты угнетают активность фермента фосфолипазы и за счет этого нарушают образование арахидоновой кислоты. Нестероидные препараты блокируют циклооксигеназу, с помощью которой из арахидоновой кислоты образуются простагландины. Таким образом, стероидные и нестероидные противовоспалительные средства препятствуют образованию простагландинов на разных этапах их синтеза (рис. 26).
Рис. 26. Схема образования простагландинов и направленность действия стероидных и нестероидных противовоспалительных средств на их биосинтез
При ряде заболеваний (ревматические болезни, коллагенозы и др.), при которых воспаление обусловлено и поддерживается аллергическими процессами, в механизме действия стероидных средств имеют значение также их иммунодепрессивные и противоаллергические свойства, т. е. способность подавлять процессы иммунитета и аллергии.
Блокируя образование медиаторов воспаления (простагландинов), противовоспалительные средства тем самым препятствуют развитию признаков воспалительной реакции (гиперемия, отек, иммиграция лейкоцитов, боль, лихорадка, лейкоцитоз).
Стероидные и нестероидные противовоспалительные средства находят широкое применение при лечении многих воспалительных заболеваний. Особенно важное значение эти средства имеют для лечения тяжелых прогрессирующих болезней воспалительного характера, например ревматических заболеваний (ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит и др.), коллагенозов.
По активности и эффективности при воспалительных заболеваниях стероидные средства (препараты глюкокортикоидов) превосходят нестероидные противовоспалительные средства. Однако побочное действие глюкокортикоидов (см. главу 19, 7, б) имеет более тяжелый характер и проявляется чаще, чем при лечении нестероидными средствами. Поэтому глюкокортикоиды применяются под строгим врачебным контролем только при наиболее тяжелых формах воспалительных заболеваний и в случаях, когда нестероидные средства недостаточно эффективны.
Нестероидные противовоспалительные средства менее опасны, поэтому сфера их практического применения значительно шире, чем у глюкокортикоидов. Так, нестероидные противовоспалительные средства могут быть использованы при различных заболеваниях мышц, суставов и нервных стволов, т. е. миозитах, артритах, невритах, и при многих других болезнях, протекающих с воспалительными поражениями тканей.
Для лечения воспалительных заболеваний инфекционного происхождения в первую очередь следует использовать антибиотики и другие химиотерапевтические средства, которые не обладают собственно противовоспалительными свойствами, но оказывают губительное действие на возбудителей инфекционных заболеваний и тем самым устраняют причины воспаления. Противовоспалительные средства в этих случаях не устраняют причин воспаления (действуют симптоматически), поэтому при инфекционных заболеваниях как стероидные, так и нестероидные противовоспалительные средства можно использовать только в дополнение к лечению химиотерапевтическими препаратами.
При воспалительных поражениях слизистых оболочек противовоспалительное действие оказывают вяжущие и обволакивающие средства.
Появление воспалительных процессов в ответ на действие патологического фактора является адекватной реакцией организма. Воспаление – комплексный процесс, который развивается на местном или общем уровне, возникающий в ответ на действие чужеродных агентов. Основная задача развития воспалительной реакции направлена на устранение патологического влияния и восстановление организма. Медиаторы воспаления являются посредниками, принимающими непосредственное участие в этих процессах.
Кратко о принципах воспалительных реакций
Иммунная система – охранник человеческого здоровья. При появлении необходимости она вступает в бой и уничтожает бактерии, вирусы, грибы. Однако при усиленной активизации работы процесс борьбы с микроорганизмами можно увидеть визуально или прочувствовать появление клинической картины. Именно в подобных случаях развивается воспаление как защитный ответ организма.
Различают острый процесс воспалительной реакции и хроническое ее течение. Первый возникает в результате внезапного действия раздражающего фактора (травма, повреждение, аллергическое влияние, инфекция). Хроническое воспаление имеет затяжной характер и не столь выраженные клинические признаки.
В случае местного ответа иммунной системы в зоне травмы или ранения появляются следующие признаки воспалительной реакции:
- болезненность;
- припухлость, отечность;
- гиперемия кожи;
- нарушение функционального состояния;
- гипертермия (подъем температуры).
Стадии развития воспаления
Процесс воспаления основан на одновременном взаимодействии защитных факторов кожи, крови и иммунных клеток. Сразу после контакта с чужеродным агентом организм отвечает местным расширением сосудов в зоне непосредственной травматизации. Происходит увеличение проницаемости их стенок и усиление местной микроциркуляции. Вместе с током крови сюда поступают клетки гуморальной защиты.
Во второй стадии иммунные клетки начинают борьбу с микроорганизмами, оказавшимися в месте повреждения. Начинается процесс, имеющий название фагоцитоз. Клетки-нейтрофилы изменяют свою форму и поглощают патологических агентов. Далее выделяются специальные вещества, направленные на уничтожение бактерий и вирусов.
Параллельно с микроорганизмами нейтрофилы уничтожают и старые мертвые клетки, располагающиеся в зоне воспаления. Таким образом, начинается развитие третьей фазы реакции организма. Очаг воспаления как бы ограждается от всего организма. Иногда в этом месте может ощущаться пульсация. Клеточные медиаторы воспаления начинают продуцироваться тучными клетками, что позволяет очистить травмированную область от токсинов, шлаков и других веществ.
Общие понятия о медиаторах
Медиаторы воспаления – это активные вещества биологического происхождения, выделением которых сопровождаются основные фазы альтерации. Они отвечают за возникновение проявления воспалительных реакций. Например, усиление проницаемости стенок сосудов или местное повышение температуры в зоне травматизации.
Основные медиаторы воспаления выделяются не только при развитии патологического процесса. Их выработка происходит постоянно. Она направлена на регуляцию функций организма на тканевом и клеточном уровнях. В зависимости от направленности действия, модуляторы оказывают эффект:
- аддитивный (добавочный);
- синергетический (потенцирующий);
- антагонический (ослабляющий).
При появлении повреждения или в месте действия микроорганизмов медиаторное звено контролирует процессы взаимодействия воспалительных эффекторов и смену характерных фаз процесса.
Виды медиаторов воспаления
Все воспалительные модуляторы разделяются на две большие группы, в зависимости от их происхождения:
- Гуморальные: кинины, производные комплемента, факторы свертывающей системы крови.
- Клеточные: вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, лизосомальные факторы, активные метаболиты кислорода, нейропептиды.
Гуморальные медиаторы воспаления находятся в организме человека до воздействия патологического фактора, то есть организм имеет запас этих веществ. Их депонирование происходит в клетках в неактивном виде.
Вазоактивные амины, нейропептиды и лизосомальные факторы также являются предсуществующими модуляторами. Остальные вещества, относящие к группе клеточных медиаторов, вырабатываются непосредственно в процессе развития воспалительной реакции.
Производные комплемента
К медиаторам воспаления относятся производные комплимента. Эта группа биологически активных веществ считается самой важной среди гуморальных модуляторов. К производным относятся 22 различных белка, образование которых происходит при активации комплемента (образовании иммунного комплекса или иммуноглобулинов).
- Модуляторы С5а и С3а отвечают за острую фазу воспаления и являются либераторами гистамина, продуцируемого тучными клетками. Их действие направлено на усиление уровня проницаемости клеток сосудов, что осуществляется прямым способом или опосредственно через гистамин.
- Модулятор С5а des Arg повышает проницаемость венул в месте воспалительной реакции и привлекает нейтрофильные клетки.
- С3Ь способствует фагоцитозу.
- Комплекс С5Ь-С9 отвечает за лизис микроорганизмов и патологических клеток.
Эта группа медиаторов продуцируется из плазмы и тканевой жидкости. Благодаря поступлению в патологическую зону, происходят процессы экссудации. При помощи производных комплемента высвобождаются интерлейкин, нейромедиаторы, лейкотриены, простагландины и факторы, активирующие тромбоциты.
Кинины
Эта группа веществ является вазодилататорами. Они образуются в тканевой жидкости и плазме из специфических глобулинов. Основными представителями группы являются брадикинин и каллидин, эффект действия которых проявляется следующим образом:
- участвуют в сокращении мускулатуры гладких групп;
- за счет сокращения сосудистого эндотелия усиливают процессы проницаемости стенки;
- способствуют увеличению артериального и венозного давления;
- расширяют мелкие сосуды;
- вызывают появление боли и зуда;
- способствуют ускорению регенерации и коллагенового синтеза.
Действие брадикинина направлено на открытие доступа плазмы крови к очагу воспаления. Кинины – медиаторы боли воспаления. Они раздражающе действуют на местные рецепторы, вызывая дискомфорт, болезненное ощущение, зуд.
Простагландины
Клеточными медиаторами воспаления являются простагландины. Эта группа веществ относится к производным арахидоновой кислоты. Источниками простагландинов являются макрофаги, тромбоциты, гранулоциты и моноциты.
Простагландины – медиаторы воспаления, проявляющие следующую активность:
- раздражение болевых рецепторов;
- расширение сосудов;
- увеличение экссудативных процессов;
- усиление гипертермии в очаге поражения;
- ускорение передвижение лейкоцитов в патологическую зону;
- увеличение отечности.
Лейкотриены
Биологически активные вещества, относящиеся к вновь образующимся медиаторам. То есть в организме в состоянии покоя иммунной системы их количество недостаточно для немедленного ответа раздражающему фактору.
Лейкотриены провоцируют усиление проницаемости сосудистой стенки и открывают доступ лейкоцитам в зону патологии. Имеют значение в генезе воспалительной боли. Вещества способны синтезироваться во всех кровяных клетках, кроме эритроцитов, а также в адвентиции клеток легких, сосудов и тучных клетках.
В случае развития воспалительного процесса в ответ на бактерии, вирусы или аллергические факторы лейкотриены вызывают спазм бронхов, провоцируя развитие отечности. Эффект схожий с действием гистамина, однако более длительный. Орган-мишень для активных веществ – сердце. Выделяясь в большом количестве, они действуют на сердечную мышцу, замедляют коронарный кровоток и усиливают уровень воспалительной реакции.
Тромбоксаны
Эта группа активных модуляторов образуется в тканях селезенки, мозговых клетках, легких и кровяных клетках тромбоцитах. Оказывают спастическое воздействие на сосуды, усиливают процессы тромбообразования при ишемии сердца, способствуют процессам агрегации и адгезии тромбоцитов.
Биогенные амины
Первичные медиаторы воспаления — гистамин и серотонин. Вещества являются провокаторами первоначальных нарушений микроциркуляции в зоне патологии. Серотонин – нейромедиатор, который вырабатывается в тучных клетках, энтерохромаффинах и тромбоцитах.
Действие серотонина меняется в зависимости от его уровня в организме. В обычных условиях, когда количество медиатора является физиологическим, он усиливает спазмированность сосудов и повышает их тонус. При развитии воспалительных реакций количество резко увеличивается. Серотонин становится вазодилататором, повышая проницаемость сосудистой стенки и расширяя сосуды. Причем его действие в сотню раз эффективнее второго нейромедиатора биогенных аминов.
Гистамин – медиатор воспаления, имеющий разностороннее действие на сосуды и клетки. Действуя на одну группу гистаминчувствительных рецепторов, вещество расширяет артерии и угнетает передвижение лейкоцитов. При воздействии на другую – сужает вены, вызывает повышение внутрикапеллярного давления и, наоборот, стимулирует движение лейкоцитов.
Действуя на нейтрофильные рецепторы, гистамин ограничивает их функциональность, на рецепторы моноцитов – стимулирует последние. Таким образом, нейромедиатор может оказывать воспалительное противовоспалительное действие одновременно.
Сосудорасширяющий эффект гистамина усиливается под влиянием комплекса с ацетилхолином, брадикинином и серотонином.
Лизосомальные ферменты
Медиаторы иммунного воспаления вырабатываются моноцитами и гранулоцитами в месте патологического процесса в ходе стимуляции, эмиграции, фагоцитоза, повреждения и смерти клеток. Протеиназы, которые являются основным компонентом лизосомальных ферментов, обладают действием противомикробной защиты, лизируя чужеродные уничтоженные патологические микроорганизмы.
Кроме того, активные вещества способствуют повышению проницаемости сосудистых стенок, модулируют инфильтрацию лейкоцитов. В зависимости от количества выделенных ферментов, они могут усилить или ослаблять процессы миграции лейкоцитарных клеток.
Воспалительная реакция развивается и держится на протяжении долгого времени за счет того, что лизосомальные ферменты активируют систему комплемента, высвобождают цитокины и лимокины, активируют свертывание и фибринолиз.
Катионные белки
К медиаторам воспаления относятся белки, содержащиеся в нейтрофильных гранулах и имеющие высокую микробицидность. Эти вещества действуют непосредственно на чужеродную клетку, нарушая ее структурную мембрану. Это вызывает гибель патологического агента. Далее происходит процесс уничтожения и расщепления лизосомальными протеиназами.
Катионные белки способствуют высвобождению нейромедиатора гистамина, повышают проницаемость сосудов, ускоряют адгезию и миграцию лейкоцитарных клеток.
Цитокины
Это клеточные медиаторы воспаления, продуцируемые следующими клетками:
- моноцитами;
- макрофагами;
- нейтрофилами;
- лимфоцитами;
- эндотелиальными клетками.
Действуя на нейтрофилы, цитокины повышают уровень проницаемости сосудистой стенки. Также они стимулируют лейкоцитарные клетки к умерщвлению, поглощению и уничтожению чужеродные поселившихся микроорганизмов, усиливают процесс фагоцитоза.
После умерщвления патологических агентов цитокины стимулируют восстановление и пролиферацию новых клеток. Вещества взаимодействуют с представителями из своей группы медиаторов, простагландинами, нейропептидами.
Активные метаболиты кислорода
Группа свободных радикалов, которые вследствие наличия у себя непарных электронов, способны вступать во взаимосвязь с другими молекулами, принимая непосредственное участие в развитии воспалительного процесса. К метаболитам кислорода, которые входят в состав медиаторов, относятся:
- гидроксильный радикал;
- гидроперекисный радикал;
- супероксидный анион-радикал.
Источником этих активных вещества служат внешний слой арахидоновой кислоты, фагоцитозный взрыв при их стимуляции, а также окисление малых молекул.
Метаболиты кислорода повышают способность фагоцитозных клеток к уничтожению чужеродных агентов, вызывают окисление жиров, повреждение аминокислот, нуклеиновых кислот, углеводов, что усиливает сосудистую проницаемость. В качестве модуляторов метаболиты способны увеличивать воспалительные явления или оказывать противовоспалительное действие. Большое значение имеют при развитии хронических заболеваний.
Нейропептиды
К этой группе относятся кальцитонин, нейрокинин А и вещество Р. Это наиболее известные модуляторы из нейропептидов. Эффект действия веществ основывается на следующих процессах:
- привлечение нейтрофилов в очаг воспаления;
- повышение проницаемости сосудов;
- помощь при воздействии других групп нейромедиаторов на чувствительные рецепторы;
- усиление чувствительности нейтрофилов к венозному эндотелию;
- участие в формировании болевых ощущений в процессе воспалительной реакции.
Помимо всех перечисленных, к активным медиаторам также относятся ацетилхолин, адреналин и норадреналин. Ацетилхолин принимает участие в процессе формирования артериальной гиперемии, расширяет сосуды в очаге патологии.
Норадреналин и адреналин выступают в роли модуляторов воспаления, угнетая рост уровня сосудистой проницаемости.
Развитие воспалительной реакции не является нарушением со стороны организма. Наоборот, это показатель того, что иммунная система справляется с поставленными задачами.