Принципы терапии хронического воспаления

При разработке схемы лечения воспаления базируются на этиотропном, патогенетическом, саногенетическом и симптоматическом принципах.

Этиотропная терапия

Этиотропный принцип лечения подразумевает устранение, прекращение, уменьшение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогогенных факторов.

Примеры реализации этиотропного принципа: – извлечение из тканей травмирующих инородных предметов; – нейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений, повреждающих ткани; – уничтожение инфекционных агентов, вызывающих воспаление. В последнем случае применяют антимикробные, противопаразитарные и антигрибковые препараты различных групп (ИФН, антибиотики, сульфаниламиды, производные имидазола, триазола, многие другие группы ЛС).

Патогенетическая терапия

Патогенетический принцип лечения имеет целью блокирование механизма развития воспаления. При этом воздействия направлены на разрыв звеньев патогенеза воспаления, лежащих в основе главным образом процессов альтерации и экссудации.

Примеры: – стимуляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции жидкости с помощью физиотерапевтических процедур; – применение антигистаминных препаратов, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и другие.

Саногенетическая терапия

Саногенетический принцип терапии направлен на активацию общих и местных механизмов компенсации, регенерации, защиты, восстановления и устранения повреждений и изменений в тканях и клетках, вызванных флогогенным агентом, а также — последствий его влияния, например, стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной гиперемии, фагоцитоза и других.

Симптоматическая терапия

Воспаление характеризуется более или менее выраженными изменениями в различных тканях, органах и их физиологических системах. Оно, как правило, сопровождается неприятными и тягостными ощущениями, включая болевые, а также — расстройствами жизнедеятельности организма в целом. В связи с этим проводится специальное лечение, направленное на предупреждение или устранение указанных симптомов (с этой целью применяют, например, болеутоляющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС; вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологических систем).

Глава 7

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ТЕПЛОВОГО ОБМЕНА ОРГАНИЗМА

Температура тела является одним из важных параметров гомеостаза. Оптимум температуры организма – необходимое условие эффективного протекания реакций метаболизма, пластических процессов и обновления структур, функционирования органов, тканей, их физиологических систем и деятельности организма в целом.

Благодаря активному поддержанию необходимого диапазона температуры внутренней среды, гомойотермные организмы (по сравнении с пойкилотермными) обладают, помимо прочих, двумя преимуществами: 1) стабильным уровнем жизнедеятельности в оптимальных условиях существования и 2) эффективным приспособлением к меняющимся условиям, включая экстремальные.

Воздействие различных агентов может привести к изменению теплового баланса организма. В результате развиваются либо гипертермические, либо гипотермические состояния (рис. 7–1).

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 07 01 Типовые нарушения теплового баланса»

Рис.7–1.Типовые нарушения теплового баланса.

Гипертермические состояния характеризуются повышением, а гипотермические – понижением температуры в сравнении с нормальным диапазоном.

Эти отклонения носят обычно временный и обратимый характер. Однако, если патогенный агент обладает высоким повреждающим действием, а адаптивные механизмы организма недостаточны, то указанные состояния могут затянуться или даже привести к смерти организма.

Воспаление (лат. inflammatio) – это сложный процесс реакции организма на внешний или внутренний повреждающий (болезненный) фактор. Воспаление направлено на устранение этого фактора, восстановление поврежденных тканей и защиту от развития заболеваний. 

Таким образом, воспаление выполняет защитную функцию в организме, но только тогда, когда оно острое. Хроническое воспаление перестает быть физиологическим фактором и становится патогеном, ведущим к аутоиммунным заболеваниям и раку.

Воспаление – это естественный процесс, который происходит на определенных этапах. Без воспалительной реакции, которая активирует иммунную систему для борьбы с патогеном, например, вирусом, бактериями, травмированными участками, мы не смогли бы пережить даже самую маленькую инфекцию. 

Сложность воспалительного процесса отражается в часто используемых терминах – состояние, процесс или воспалительная реакция.

Симптомы воспаления

Симптомы острого воспаления были впервые описаны римским ученым и энциклопедистом Аврелием Цельсом (25 г. до н.э. – 50 г. н.э.). в единственной работе «Медицина», которая сохранилась до наших дней, он описал четыре основных симптома острого воспаления, которые иногда называют тетрадой Цельса:

• боль (лат. dolor);
• повышенная температура (лат. calor);
• покраснение (лат. rubor);
• отек (лат. tumor).

Пятый признак воспаления – потеря функции и повреждение органов (лат. Functiolaesa) был добавлен немного позже, возможно, греческим врачом и философом Галеном (129-200 н.э). 

Покраснение кожи является результатом увеличения кровотока в области, пораженной патогенными микроорганизмами, отек – это результат проникновения белка и клеток из сосудов в ткани – все это вызывает боль. Температура также является следствием увеличения кровотока. В свою очередь, «потеря функции» означает, что орган не функционирует должным образом.

В развитии воспалительной реакции участвуют многие физиологические механизмы, связанные как с клетками – гранулоцитами, моноцитами, тромбоцитами, лимфоцитами Т и В, тучными клетками, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, макрофагами, фибробластами, так и с веществами, выделяемыми ими – медиаторами воспаления. Со временем могут быть поражены целые органы и могут возникнуть системные симптомы – повышение температуры тела, потеря веса, мышечная атрофия, чувство общей слабости.

Воспаление при ларингите

Как возникает воспаление?

Чаще всего повреждающий фактор, который инициирует воспалительный процесс, приходит извне. Это может быть:

• физическое повреждение – химическое, тепло или холод, механическая травма;
• биологический агент – бактерии, вирус, чужеродный белок. 

Также бывает, что причиной воспаления является процесс, происходящий внутри организма – эмболия артерии, сердечный приступ или развитие рака.

Изменения в кровеносных сосудах всегда являются корнем воспалительной реакции. Сосуды расширяются, и их проницаемость увеличивается. Это приводит к проникновению медиаторов и воспалительных клеток в окружающие ткани.

Составляющие воспаления

Острое воспаление выполняет важную защитную функцию – оно удаляет возбудителя и восстанавливает нормальную функцию органа. Переход острой фазы в хроническую фазу часто связан с потерей контроля организма над воспалительными механизмами и, следовательно, с функциональными нарушениями и даже повреждением пораженной ткани. Этот процесс можно сравнить с превращением острой боли (защитной функции) в хроническую боль, которая становится самой болезнью.

Патогенез воспалительного процесса

Воспалительная реакция неразрывно связана с иммунным ответом. Начинается с контакта патогена со специализированными клетками иммунной системы, так называемыми антигенпрезентирующие клетки. Когда клетки стимулируются, они продуцируют и высвобождают медиаторы воспаления, которые имеют решающее значение для инициации и поддержания воспалительного процесса. 

Медиаторы оказывают про-и противовоспалительное действие на клетки-мишени, модулируя течение воспаления. Со временем адаптивная иммунная система (специфическая реакция) также участвует в борьбе с повреждающим фактором. Работа этой системы чрезвычайно точна – взаимодействие лимфоцитов Т и В приводит к выработке специфических антител, которые селективно нейтрализуют возбудителя.

Правильно функционирующая иммунная система эффективно распознает патогены и эффективно уничтожает их, не повреждая свои собственные клетки и ткани. Однако в определенных ситуациях иммунорегуляторные механизмы могут работать с дефектом – возникает воспалительная реакция на аутоантигены. 

Это состояние встречается при многих аутоиммунных заболеваниях (диабет 1 типа, ревматоидный артрит, красная волчанка, целиакия, болезнь Хашимото).

Поделиться ссылкой:

Хронические воспалительные заболевания суставов (ХВЗС) включают в себя большое число нозологических форм. Общим и наиболее характерным признаком этих заболеваний является поражение суставов и/или позвоночника воспалительного характера. Основными представителями этой группы заболеваний являются ревматоидный артрит (РА), ювенильный хронический артрит, идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева – ББ) и артриты, сочетающиеся со спондилитом (псориатический (ПА) и реактивные артриты, артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника). Эти заболевания способствуют развитию деструктивных изменений суставов и их анкилозированию, сакроилеита, формированию синдесмофитов, хондроидной метаплазии тканей сустава, вывихам и подвывихам, что, в свою очередь, приводит к стойкой функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата, а нередко и к ранней инвалидизации больных.

При всем многообразии вышеназванных заболеваний с их особенностями патогенеза, патоморфологии, клинической картины, течения и исходов их сближает прежде всего хронический воспалительный характер патологического процесса с его обострениями и ремиссиями. Сегодня не существует метода излечения РА или серонегативных спондилоартритов (ССА), кроме некоторых форм реактивных артритов, поэтому чрезвычайно важным является раннее назначение препаратов, снижающих вероятность необратимого повреждения суставов, позвоночника и внутренних органов, а также постоянный контроль эффективности проводимых мероприятий, возможного развития побочных реакций и своевременной коррекции программы лечения.

Этиотропная терапия ХВЗС, за редким исключением, невозможна, так как у большинства из них до настоящего времени не выявлен этиологический фактор. Именно поэтому основным направлением в лечении ХВЗС является воздействие на хроническое воспаление, лежащее в основе их патогенеза.

Противовоспалительная терапия включает симптом–модифицирующие (СМАРП) и болезнь–модифицирующие (БМАРП) антиревматические препараты. К препаратам первой группы относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС), которые не влияют на развитие и темпы прогрессирования костно–хрящевой деструкции, в то время как препараты второй группы способны активно вмешиваться в течение ХВЗС, задерживать и даже предотвращать эрозирование и анкилозирование суставов, а значит, способствовать сохранению функционального состояния суставов и позвоночника в течение длительного периода.

Симптоматическое лечение ХВЗС предусматривает, в первую очередь, назначение НПВП, которые остаются одними из основных фармакологических агентов при этих заболеваниях. НПВП тормозят синтез провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, прежде всего простагландинов, клеточных медиаторов воспаления, снижают чувствительность кровеносных сосудов к брадикинину и гистамину, тормозят агрегацию тромбоцитов. В настоящее время известен большой арсенал этих препаратов, каждый из которых имеет присущие ему особенности. Так, например, антивоспалительный потенциал производных индолуксусной кислоты у больных спондилитом выше, чем других НПВП. При лечении НПВП возможно появление побочных реакций с развитием симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических осложнений, кровоточивости, медикаментозной нефропатии и гепатопатии, а также повышение артериального давления, появление отеков и симптоматики сердечной недостаточности, церебральные нарушения, аллергические реакции, торможение костно–мозгового кровотворения.

Для снижения частоты и интенсивности побочных реакций при применении НПВП следует придерживаться следующих основных принципов: начинать выбор препарата с наименее токсичного; проводить постепенное титрование доз; регулярно контролировать эффективность терапии; проводить подбор оптимального препарата каждому конкретному больному; назначать НПВП в соответствии с суточным ритмом болей и утренней скованности; учитывать фармакокинетику препаратов; дозировать НПВП с учетом лекарственных взаимодействий, наличия патологии печени, почек, сердечно–сосудистой системы; комбинировать НПВП с простыми анальгетиками, но не назначать одновременно два и более НПВП независимо от пути их введения.

Одним из эффективных НПВП, который используется в терапии ХВЗС, является Раптен рапид. Раптен рапид представляет собой калиевую соль диклофенака. Помимо выраженного антивоспалительного действия, присущего производным арилуксусной кислоты, этот препарат обладает ярким анальгетическим эффектом, в основе которого лежит его центральное опиоидоподобное действие, обусловленное гиперпродукцией b–эндорфинов. Раптен рапид быстро всасывается в кишечнике, что обеспечивает выраженный обезболивающий эффект уже через 20–30 мин после его приема. Этот препарат хорошо зарекомендовал себя как анальгетик не только при лечении ХВЗС, но и других состояниях, сопровождающихся острым или хроническим болевым синдромом. Его применение при РА и других ССА приводит у 30% больных к значительному улучшению и у 50% – к улучшению. При лечении препаратом Раптеном рапид возможно развитие побочных явлений, обусловленных главным образом его гастроэнтерологической токсичностью, но они обычно проходят самостоятельно и крайне редко требуют отмены препарата.

Глюкокортикостероиды (ГКС) применяются обычно при высокой и умеренной активности РА и системных его проявлениях. Они обладают ярко выраженным антивоспалительным потенциалом и поэтому показаны при низкой эффективности НПВП или плохой их переносимости, наличии интенсивных болей в суставах, при утрате способности больных к самообслуживанию, не связанной с необратимыми изменениями в суставах, или в качестве bridge–терапии при назначении БМАРП. Полагают, что длительное применение низких доз преднизолона позволяет затормозить появление деструктивных изменений в суставах. Их следует назначать на начальном этапе развития ревматоидного синовиита, который характеризуется особенно агрессивным течением. При РА начальная доза не должна превышать 20 мг/сут преднизолона, а при длительной терапии – 7,5–10 мг/сут. ГКС также используют при рефрактерном течении ХВЗС, когда БМАРП не способны контролировать заболевание. При ССА ГКС внутрь назначают реже, чем при РА, и обычно при болезни Бехтерева, протекающей с упорным кокситом или артритом другой локализации, при максимальной активности полиартрического варианта ПА и его злокачественном варианте, системных проявлениях болезни Крона и ульцерогенного колита. Широкий спектр нежелательных эффектов при приеме ГКС диктует необходимость как можно быстрее снижать суточную дозу преднизолона или полностью отменять его при достижении положительного эффекта.

К СМАРТ относится также локальное применение ГКС в виде внутрисуставных или периартикулярных инъекций. Такой метод лечения широко применяется при острых и ХВЗС и быстро приводит к выраженному антивоспалительному действию. Локальная терапия особенно показана при локализации воспалительного процесса в ограниченном числе суставов, в частности, при ССА, при которых моно– и олигоартрит выступает в качестве одной из их характерных черт. При энтезит–ассоциированных болезнях, например, при ПА или реактивных артритах, важным аспектом лечения является периартикулярное введение ГКС в воспаленные энтезы, при этом эффективность такого пути введения существенно выше перорального.

БМАРП (препараты, модифицирующие заболевание, медленно действующие препараты, иммунотропные препараты) являются основным и облигатным компонентом фармакотерапии ХВЗС. Они уменьшают выраженность суставного синдрома, включая боли и экссудативный компонент воспаления, снижают лабораторные показатели активности и улучшают функцию пораженных суставов. Но самое важное их свойство заключается в том, что они тормозят иммунологические проявления заболевания и активно влияют на темпы прогрессирования костно–хрящевой деструкции. БМАРП способны вызвать частичную или полную клинико–лабораторную ремиссию заболевания.

Эти препараты обладают кумулятивным действием, и при их приеме лечебный эффект наступает медленно (спустя 1–6 мес. от начала терапии). В то же время при их отмене длительно (на протяжении ряда месяцев и даже лет) сохраняется отчетливое улучшение. БМАРП должны назначаться всем больным с ХВЗС сразу же после верификации диагноза, но в первую очередь при наличии яркой субъективной и объективной симптоматики генерализованного артрита или спондилоартрита, многочисленных системных проявлениях, включая генерализованный васкулит, синдром Фелти или синдром Стилла, высоких значениях реактантов острой фазы.

К БМАРП относятся гидроксихлорохин, соли золота, сульфасалазин, Д–пеницилламин, лефлюномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспоринА. Выбор препарата, как правило, проводится эмпирически. В качестве первой линии используется метотрексат, который рассматривают как «золотой стандарт» БМАРП при РА и ПА. Метотрексат обладает не только базисным, но и прямым антивоспалительным действием, поэтому положительный его эффект наступает быстрее, чем других БМАРП. Ауротерапию обычно назначают при малой эффективности или непереносимости метотрексата. Соли золота показали высокую эффективность при серопозитивном РА, а также при ПА, который протекает с ограниченным или распространенным вульгарным псориазом, но только в стационарной или регрессирующей стадии, реактивных артритах, болезни Стилла взрослых, палиндромном ревматизме. Ауротерапия способна вызвать глубокую и длительную ремиссию заболевания, но ее широкое применение сдерживается высокой частотой побочных реакций на соли золота.

Сульфасалазин показан при умеренном течении РА без выраженных внесуставных проявлений. При ССА сульфасалазин занимает лидирующее положение среди других базисных препаратов. При заболеваниях этой группы он активно влияет на проявления периферического артрита, а его эффективность в плане воздействия на воспалительный процесс в осевом скелете остается спорной. Д–пеницилламин в последнее время назначают редко из–за развития серьезных побочных реакций, в частности, из–за возможности индуцирования аутоиммунных синдромов. ЦиклоспоринА не имеет существенных преимуществ перед метотрексатом, но обладает выраженной нефротоксичностью и часто способствует артериальной гитертензии. У больных ПА он более активен в плане разрешения кожного псориаза по сравнению с другими БМАРП. Гидроксихлорохин в качестве препарата базисной монотерапии в настоящее время применяется редко и в основном при медленно прогрессирующем РА. Оценка клинической эффективности конкретного БМАРП проводится на основании динамики отдельных параметров суставного синдрома или динамики лабораторных показателей воспалительного процесса только через 3–6 мес от начала базисной терапии, а замедление рентгенологического прогрессирования – через 6–12 мес и более. Одним из новых БМАРП является лефлюномид. Показанием к его применению является РА, но в последние два года появились сообщения о возможности его применения при других ХВЗС, включая ССА.

Развитие индуцированной ремиссии на фоне приема БМАРП позволяет снижать суточную дозу ГКС или НПВП вплоть до полной отмены и перейти на поддерживающие дозы базисных препаратов. Однако в подобных ситуациях следует не отменять БМАРП, а продолжать лечение ими неопределенно долго. При неэффективности отдельных БМАРП возможно их комбинированное применение, когда одновременно используют два, три и более препаратов. Повышение эффективности терапии при этом достигается применением препаратов с разным механизмом действия и в то же время с разным спектром побочных эффектов, что не приводит к повышению числа и выраженности таких эффектов. При РА хорошо зарекомендовала себя комбинация метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина, метотрексата и натрия ауротиомалат, а при ССА – метотрексата и сульфасалазина.

При генерализованном ревматоидном васкулите, быстро прогрессирующем течении РА с максимальной активностью заболевания, рефрактерном течении ББ или ПА целесообразно проведение пульс–терапии сверхвысокими дозами метилпреднизолона: по 1000 мг внутривенно капельно в течение трех последующих дней. Для повышения эффективности пульс–терапию глюкокортикостероидами проводят в сочетании с циклофосфамидом или метотрексатом. Обычно вводят 1000 мг циклофосфамида в первый или второй дни проведения пульс–терапии. Метотрексат вводят по 100 мг внутривенно 1 раз в 2 недели вместе с 250 мг или 500 мг метилпреднизолона. Всего проводят 4 таких внутривенных вливания, а затем переводят больных на поддерживающую дозу метотрексата, составляющую 15 мг/нед. Эффективность такой терапии существенно возрастает при ее синхронизации с повторными сеансами плазмафереза или гемосорбции.

Пульс–терапия оказывает отчетливый положительный эффект на проявления артрита или спондилоартрита уже спустя 2–3 дня от начала лечения. Она также эффективна при дигитальном васкулите, синдроме Фелти, ревматоидном гломерулонефрите или полинейропатии. У больных ПА комбинированная пульс–терапия способствует не только обратному развитию тяжелого артрита и спондилоартрита, но и разрешению кожных проявлений псориаза. Применение сверхвысоких доз метилпреднизолона в комбинации с метотрексатом является терапией выбора при злокачественной форме ПА или синдроме «конского хвоста» у больных ББ. В последнее время разработана программная интенсивная терапия, которая предусматривает введение только метилпреднизолона или метилпреднизолона вместе с иммуносупрессантами цитостатического действия и/или экстракорпоральными методами, причем регулярно (например, один раз в месяц или один раз в три месяца).

Последним достижением в терапии ревматических заболеваний явилось внедрение препаратов биологического действия, направленных к цитокинам, антителам и рецепторам клеток и принимающих активное участие в иммунном ответе. Наиболее хорошо известны моноклональные антитела, ингибирующие фактор некроза опухоли (инфликсимаб) или его растворимые рецепторы, а также ингибиторы растворимых рецепторов интерлейкина 1. Как известно, фактор некроза опухоли–a (ФНО–a) и интерлейкин–1 (ИЛ–1) являются ключевыми провоспалительными цитокинами в развитии воспалительного процесса при РА и ССА. Многочисленными контролированными исследованиями показано, что инфликсимаб достоверно уменьшает число воспаленных и болезненных суставов, снижает показатели активности у больных РА и спондилоартритами, но самое главное – предотвращает деструктивные изменения в пораженных суставах. Вполне возможно, что в будущем препараты биологического действия будут назначаться не только при рефрактерном течении вышеназванных заболеваний, но и в ранней стадии ХВЗС с целью изменения прогноза хронического артрита или спондилоартрита.