Пролиферация и пролиферативное воспаление

Лекция 15
ПРОДУКТИВНОЕВОСПАЛЕНИЕ
• Продуктивное, или пролиферативное, воспаление характе­ризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов. Главными признаками продуктивного воспаления являются: ин­фильтрация мононуклеарами, особенно макрофагами, лимфоци­тами и плазматическими клетками, пролиферация фибробластов, во многих случаях — нарастающий фиброз и выраженная в той или иной степени деструкция (альтерация) ткани. При этом Процессы экссудации также имеют место, но они отходят на второй план.
Этиология. Причины продуктивного воспаления разнообраз­ны — биологические факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, грибы, паразиты), физические и химиче­ские факторы (чаще имеет место пролонгированная экс­позиция неповреждающими, но потенциально токсичными суб­станциями типа асбеста, оксида кремния (IV) и т.п.; инородные тела и др.)» иммунные реакции, в частности такие, кото­рые возникают, например, против собственных тканей при ауто­иммунных болезнях. Иногда непосредственно этиологический фактор вызывает продуктивную реакцию, что особенно типично для вирусов и риккетсии. Учитывая часто наблюдаемую персистенцию этиологического фактора, основными особенностями продуктивного воспаления считают длительное воздействие па­тогенного раздражителя и хроническое течение (только в редких случаях оно протекает остро). Длительная антигенная стимуля­ция, развивающаяся зачастую на фоне измененной реактивности организма, приводит к развитию реакций гиперчувствитель­ности.
Для продуктивного воспаления характерны пролиферация клеток гематогенного и гистиогенного происхождения, дифференцировка их и клеточные трансформации (схема 21). В очагах продуктивного воспаления отмечается выраженная пролифера­ция моноцитов. Моноциты начинают эмигрировать относи­тельно рано и в пределах 48 ч становятся преобладающими. Дос­тигнув экстраваскулярных тканей, моноциты трансформируются в макрофаги. Появление макрофагов осуществляется тре­мя механизмами. Во-первых, из циркулирующей крови. Это наи­более важный источник. Стимулом для появления моноцитов служат фибриноген, пептиды, катионные белки нейтрофилов, лимфокины, некоторые факторы роста (трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), а также фрагмен­ты разрушающегося коллагена и фибронектин. Каждый из них играет роль при определенных обстоятельствах. Например, лим­фокины появляются во время иммунных реакций типа ГЗТ. Во-вторых, местная пролиферация — путем митотического деления макрофагов после эмиграции их из крови. В-третьих, пролонги­рованное выживание («бессмертные клетки») и иммобилизация макрофагов в зоне воспаления. Этот вариант типичен для медленных вирусных инфекций или в случаях отложения малото­ксичных веществ типа инертных липидов, угольной пыли.
Макрофаг является центральной фигурой при продуктивном воспалении благодаря большому количеству биологически ак­тивных продуктов, которые он может производить. Одни из этих продуктов токсичны по отношению к тканям (например, метабо­литы кислорода, протеазы), другие вызывают приток клеток иных типов (лимфоцитов, нейтрофилов, фибробластов), каждая из которых вносит свою лепту в широкую палитру изменений при хроническом воспалении, для которого характерны прогрес­сирующее повреждение тканей и последующие функциональные Нарушения.
Макрофаг — основной представитель системы моноцитарных фагоцитов (СМФ), его нередко называют профессиональным фагоцитом, так как основной его функцией является эндоцитоз, а еще точнее, фагоцитоз. Для осуществления этой функции на поверхности макрофага имеются десятки специфических рецеп­торов, в частности развитая и сложная система Fc-рецепторов к различным иммуноглобулинам, лектиноподобные рецепторы для захвата бактерий, грибов и т.д.
Фагоцитоз — характерная черта продуктивного воспаления, однако он далеко не всегда завершается полным переваривани­ем чужеродного агента. Во многих случаях живые агенты, об­ладая защитными механизмами, выживают внутри макрофа­гов (эндоцитобиоз), и процесс приобретает хронический харак­тер.
Являясь самой распространенной клеткой среди других кле­ток воспалительного инфильтрата, макрофаг в то же время зани­мает ключевую позицию в клеточных кооперациях при продук­тивном воспалении (схема 22). Важнейшими продуктами секре­ции макрофагов являются цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), с помощью которых осуществляются прежде все­го активация лимфоцитов и межклеточные взаимоотношения, и факторы роста (ФРФ, ТцФР, КСФ, ТФР), стимулирую­щие клеточную пролиферацию, в частности, Т- и В-лимфоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов и клеток-предшественников миелоидного ряда в костном мозге. Влияние на эндотелий заключа­ется в том, что, с одной стороны, происходит его пролиферация, с другой — усиливается адгезия тромбоцитов. Кроме того, к сек­реторным продуктам макрофага относится огромное количество ферментов (кислые фосфатазы — гидролазы, липазы; эстераза, нейтральные протеазы — эластаза, коллагеназа и др.), ре­активные метаболиты кислорода (пероксид во­дорода, супероксидный анион-радикал), биоактивные л-и -п и д ы , например производные арахидоновой кислоты (простаг-ландины, лейкотриены, ФАТ), фибронектин, цАМФ, оксид азота (II) и др.
Схема 21. Пролиферация, дифференцировка, трансформация клетоквочагевоспаления

Схема 22. Взаимоотношениемакрофагасклеткамив очагевоспаления

Клеточные кооперации, т.е. взаимодействие макрофага и дру­гих клеток воспалительного инфильтрата между собой, с одной стороны, и взаимодействие клеток с волокнистыми структурами и различными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, с другой, осуществляются с помощью комплекса интегриновых рецепторов. Например, кооперация макрофаг —■ лимфоцит осуществляется с помощью интрацеллюлярных адгезивных молекул (ICAM-1). При этом в межклеточных коопера­тивных взаимоотношениях важную роль играют антигены гистосовместимости (система HLA): они выступают в качестве марке­ров, осуществляющих антигенное считывание, а также выполняют роль универсальных рецепторов, представляющих чужерод­ные антигены.
Другими часто встречающимися клетками, помимо макрофа­га, при продуктивном воспалении являются лимфоциты, плазма­тические клетки, эозинофилы и тучные клетки.
Плазматические клетки секретируют антитела, направленные либо против персистирующих антигенов в зоне воспаления, либо против поврежденных компонентов ткани. В ряде случаев плазматические клетки превращаются в гомоген­ные шаровидные образования, которые называют гиалиновыми шарами, или тельцами Русселя.
Лимфоциты мобилизуются как в антительных, так и в клеточных иммунных реакциях. Однако при неиммунном воспа­лении лимфоциты встречаются также очень часто, и причина этого явления до сих пор является загадкой для морфологов. При иммунном воспалении лимфоциты активируются, контактируя с антигенами. Активированные лимфоциты вырабатывают лимфокины — главные стимуляторы моноцитов и макрофагов, и 7-интерферон, который способствует активации и дифференцировке макрофагов. В то же время активированные макрофаги выделяют монокины (ИЛ-1), которые в свою очередь влияют на функцию Т- и В-лимфоцитов.
Эозинофилы преобладают в клеточных инфильтратах прежде всего при паразитарных инфекциях, т.е. в случаях иммун­ных реакций, связанных с IgE. Эозинофилы относят к хемотаксическим агентам, привлекающим главным образом тучные клетки, гранулы которых содержат главный базовый проте­ин, очень токсичный для паразитов. Эозинофилы, хотя и являют­ся главными при паразитарных инфекциях, вносят свой вклад в повреждение тканей при состояниях гиперчувствительности.
Нейтрофильные лейкоциты обычно являются ключевым признаком экссудативного воспаления, однако в ряде случаев довольно четко «уживаются»признаки хронического продуктивного и острого (экссудативного) воспаления. Это на­блюдают, например, при актиномикозе, при активном хрониче­ском гастрите.
Но наиболее значимым для течения и исхода продуктивного воспаления оказывается влияние макрофага (ФРФ, ИЛ-1, ФНО-а) вместе с тромбоцитами (ТцФР, ТФР-) и Т-лимфоцитами ФНО-а) на фибробласты. Медиаторы этих трех эффекторных клеток усиливают пролиферацию и метаболизм фибробластов и тем самым индуцируют синтез коллагена. Таким обра­зом, еще одной существенной особенностью продуктивного вос­паления является развитие склероза в исходе воспаления. Меха­низм, который приводит к воспроизводству и распространенной пролиферации фибробластов, к сосудистой пролиферации, нако­плению коллагена и фиброзу при хроническом продуктивном воспалении, аналогичен тому, который возникает при заживле­нии ран (см. лекцию 16 «Воспаление, регенерация и дисрегенерация»).
Выделяют следующие виды продуктивного воспаления: 1) интерстициальное (межуточное); 2) гранулематозное; 3) воспале­ние с образованием полипов и остроконечных кондилом.
ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ (МЕЖУТОЧНОЕ) ВОСПАЛЕНИЕ
Этот вид воспаления характеризуется образованием очагово­го или диффузного воспалительного клеточного инфильтрата в строме паренхиматозных органов — миокарда, печени, почек, легких. Инфильтрат представлен лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, единичными нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками. В паренхиматозных элементах ор­ганов выявляются выраженные дистрофические, а иногда и некробиотические изменения. Подобные изменения наблюдаются в кардиомиоцитах, например при миокардите Абрамова — Фидлера, в гепатоцитах при вирусном гепатите.
В исходе хронического интерстициального воспаления разра­стается соединительная ткань. При некоторых заболеваниях пе­чени хроническое интерстициальное воспаление приводит к раз­витию цирроза.
ГРАНУЛЕМАТОЗНОЕВОСПАЛЕНИЕ
Гранулематозное воспаление — вариант продуктивного вос­паления, при котором доминирующим типом клеток являются активированные макрофаги (или их производные), а основным морфологическим субстратом — гранулема.
Гранулема, или узелок (бугорок, по Р.Вирхову), — это очаго­вое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагальной природы. Основным представителем клеток СМФ является макрофаг, который, как уже упоминалось, образу­ется из моноцита. На «поле» воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется, как показал опыт с культу­рой ткани, в макрофаг. Но на этом трансформации не заканчива­ются. Через 7 дней после возникновения и размножения макро­фаг превращается в эпителиоидную клетку. Для это­го необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, осо­бенно 7-интерферон. Эпителиоидные клетки по сравнению с ма­крофагами имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные грану­лы), но лучше развитую бактерицидную и секреторную актив­ность — они синтезируют факторы роста (ФРФ, ТФР), фиброне-ктин-1, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки транс­формируются путем деления ядер без деления клетки (реже пу­тем слияния между собой) в гигантские многоядер­ные клетки Пирогова — Лангханса, а через 2—3 нед — в  гигантские  клетки  инородных  тел.
Особенностями гигантских клеток Пирогова — Лангханса яв­ляются крупные размеры (до 40—50 мкм), наличие большого (до 20) количества ядер, которые располагаются эксцентрично с од­ной стороны в форме подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше — до 30 (описывают даже до 100), но они располагаются преимущественно в центре клетки. Оба типа ги­гантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захваты­вая различные патогенные факторы, гигантские клетки не в со­стоянии их переварить, т.е. фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддер­живается наличием в цитоплазме секреторных гранул, например липидных включений при туберкулезе. Однако в основном сек­реторная функция их резко подавлена, факторы роста и цитокины, в частности, вообще не синтезируются.
Морфогенез гранулемы складывается из следую­щих четырех стадий:
▲ накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;
▲ созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;
▲ созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и ма­крофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;
▲ трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирогова — Лангханса и/или инородных тел) и формирование гигантоклеточных гранулем.
Таким образом, учитывая преобладающий клеточный состав гранулемы, по морфологическим признакам раз­личают три вида гранулем: 1) макрофагальную гранулему (про­стую гранулему, или фагоцитому); 2) эпителиоидно-клеточную гранулему; 3) гигантоклеточную гранулему.
Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзоген­ные этиологические факторы развития гранулем. Кэндогенным относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нару­шенного обмена, такие как ураты. К экзогенным факто­рам, вызывающим образование гранулем, относят биологиче­ские (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в том числе лекар­ственные.
В настоящее время гранулемы по этиологии разделяют на две группы: 1) гранулемы установленной этиологии и 2) гранулемы неустановленной этиологии [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]. Первую группу в свою очередь подразделяют на две подгруппы: инфекционные и неинфекционные гранулемы.
К инфекционным относят гранулемы при сыпном брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.
Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли шерсть, мука, оксид кремния (IV), асбест и др., инородных тел медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олео гранулематозная болезнь).
К гранулемам неустановленной этиологии относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.
Патогенез гранулематоза. Далеко не полный перечень этиологических факторов выявляет совершенно очевидную закономерность — гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях: 1 наличие веществ, способных стимулировать СМФ, созревание трансформацию макрофагов; 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавер­шенного фагоцитоза и измененной реактивности организма ока­зывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в большей степени привлекает лимфоциты, способст­вуя их активации и пролиферации, — завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ (подробнее см. лекцию 17 «Реакции гиперчувствительно­сти»)- В этих случаях говорят об иммунной гранулеме.
Иммунные гранулемы чаще построены по типу эпителиоидно-клеточных узелков, но в них всегда имеется примесь довольно большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Развиваются они прежде всего при таких инфекциях, как тубер­кулез, лепра, сифилис, склерома. Иногда продукты тканевого по­вреждения становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могут подключаться аутоиммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, гранулемы, вызванные органиче­скими частицам пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, как правило, по механизму их развития являются также антигенно-опосредованными. Хотя иногда воз­никают механизмы образования гранулем, опосредованные анти­телами.
К числу неиммунных гранулем относится боль­шинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел, состо­ящих, прежде всего из частиц органической пыли (например, ок­сид бериллия (II) является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа). Фагоцитоз в клетках неиммунных гранулем более совершенен, и построены они чаще по типу фагоцитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из кле­ток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмечается меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.
К числу критериев в оценке гранулем относят показатель кле­точной кинетики, т.е. степени быстроты обмена (обновления) клеток внутри гранулемы, на основании которого выделяют быстро и медленно обновляющиеся грану­лемы. Быстро обновляющиеся (за 1—2 нед) гранулемы проду­цируют очень токсичные вещества (микобактерии туберкулеза, лепры), построены в основном по типу эпителиоидно-клеточных, характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменя­ются новыми, а чужеродный материал лишь частично располага­ется в макрофагах — все это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы возни­кают при воздействии инертными малотоксичными веществами
и построены чаще всего из гигантских клеток. Этот критерий ва­жен для сравнения гранулем вокруг инородных тел экзогенного и эндогенного происхождения (шовный материал, места татуиро­вок, неорганические пылевые частицы).
Некоторые гранулемы инфекционной этиологии обладают относительной морфологической специфичностью. Для подтвер­ждения диагноза необходима идентификация возбудителя. Спе­цифическими называют те гранулемы, которые вызыва­ются специфическими возбудителями (микобактерии туберкуле­за, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы), характеризу­ются относительно специфичными морфологическими проявле­ниями (только для этих возбудителей и ни для каких других), при­чем клеточный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специ­фичны.