Рак как системное воспаление
«Химическое оружие», которое иммунитет использует для уничтожения инфекции и вредных молекул, заодно вызывает канцерогенные мутации в ДНК.
Часто приходится слышать о том, что хроническое воспаление повышает вероятность онкологических болезней – считается, что один из пяти случаев заболевания раком начинается с затянувшихся воспалительных реакций иммунитета.
Клетки рака толстой кишки. (Фото Micro Discovery / Corbis.)
Мутационное замещение в ДНК цитозина (1) на тимин (4) через 5-хлороцитозин (2, 3). (Фото Jose-Luis Olivares / MIT.)
‹
›
После того, как врачи заметили статистическую взаимосвязь между тем и другим, начались активные поиски молекулярных механизмов. Как известно, воспалением иммунная система отвечает на появление в организме патогенов или же каких-то опасных веществ (или же веществ, которые она принимает за опасные). В ответную реакцию вовлечены клетки, которые должны поглощать инфекцию, и специальные агрессивные молекулы, которые разрушают и обезвреживают то, что раздражает иммунитет.
Среди таких «боевых отравляющих веществ» можно назвать пероксид водорода, оксид азота NO и хлорноватистую кислоту. Это довольно сильные окислители, и, кроме патогенов, патогенных молекул и больных тканей, они могут повреждать и здоровые клетки, находящиеся рядом с очагом воспаления.
Ранее исследователям из Массачусетского технологического института удалось заметить, что в тканях мыши, воспалившихся из-за бактерии Helicobacter hepaticus, возникают специфические повреждения в ДНК, связанные с тем, что азотистое основание цитозин превращается в 5-хлороцитозин. Модифицирующим агентом тут явно была вышеупомянутая хлорноватистая кислота. Обычно ненужные модификации генетических «букв» своевременно исправляются ДНК-репарирующими системами, однако 5-хлороцитозин накапливался и накапливался, что говорило о неспособности ремонтных систем исправить такую ошибку.
Вредные мутации часто возникают из-за того, что изменённые основания в ДНК претерпевают ряд превращений, и в результате оказываются заменены на другие, которых на их месте быть не должно. (Причём замена может происходить в рамках ремонта ДНК.)
Может ли превращение цитозина в хлороцитозин стать причиной злокачественного перерождения клетки? Чтобы узнать это, Джон Эссигман (John Essigmann) и его коллеги внесли в ДНК некоего бактериального вируса «хлорную» мутацию и пустили его размножаться в бактерию. Азотистые основания, наши «генетические буквы», расположены по принципу комплементарности, то есть если в одной цепи ДНК стоит цитозин (Ц), то в другой напротив него будет стоять гуанин (Г), а напротив аденина (А) – тимин (Т). Но, как пишут авторы работы в журнале PNAS, 5-хлороцитозин себе в напарники «требовал» не гуанин, а аденин. То есть после модификации в ДНК возникала структурная напряжённость из-за неспаренности нуклеотидов, которую спешили устранить специальные обслуживающие ДНК ферменты. В результате в соседней цепи «по просьбе» хлорцитозина появлялся аденин – и при следующем цикле удвоения молекулы напротив аденина появлялся уже не цитозин, который там стоял раньше до появления на нём хлорной метки, а тимин. Иными словами, происходила мутация с заменой нуклеотида – код-то исходно был другой. Зашифрованный здесь белок после синтеза будет нести в себе какую-то другую аминокислоту, как раз из-за того, что А заменили на Т.
Известно, что при появлении желудочно-кишечных опухолей в клетках активно происходят два типа мутаций: аденин замещается на гуанин, цитозин – на тимин. Именно вторую мутацию и удалось увидеть, наблюдая за судьбой хлороцитозина, причём частота её оказалась именно такой, какая наблюдается при онкологических процессах. Напомним, что хлорноватистая кислота, которая способна модифицировать цитозин, используется иммунной системой как химическое оружие, которое, как видим, вполне способно провоцировать канцерогенные мутации. Авторы работы полагают, что модификации могут случаться не только самой ДНК, но и в свободноплавающих нуклеотидах с цитозином, которые служат сырьём при синтезе ДНК.
Пока что эксперименты выполнялись в модельной системе, с вирусом и бактериями, и теперь их нужно повторить с человеческими тканями. Впрочем, то, что человеческие белки могут создавать такие же мутации, авторы работы уже проверили: если ремонтом ДНК занимался человеческий фермент, то он, как и его бактериальный «коллега», «шёл на поводу» у модифицированного цитозина и встраивал в комплементарную цепь аденин, то есть открывал путь к мутантному изменению кода.
Возможно, что такой же механизм провоцирует и другие виды рака, а не только желудочно-кишечные, но здесь опять-таки нужны дополнительные исследования. С другой стороны, это может быть не единственный способ, которым иммунитет способен провоцировать развитие опухоли: например, год назад в журнале Nature была опубликована статья, в которой говорилось, что воспалительные молекулярные сигналы, выделяемые нейтрофилами, побуждают рак кожи к метастазированию.
Предметы
- Лечение рака
- Воспаление
Аннотация
Детерминанты прогрессирования и выживания рака являются многофакторными, и ответные реакции хозяина все более и более играют важную роль. В самом деле, развитие и поддержание системного воспалительного ответа постоянно сопровождается ухудшением исхода как на ранней, так и на поздней стадии заболевания. Для пациентов симптомы, связанные с раком, имеют особое значение, приводя к заметному влиянию на повседневное качество жизни, а также связаны с более плохим исходом. В настоящее время эти симптомы объединяются друг с другом с анорексией, потерей веса и физической функцией, образуя узнаваемый кластер, в то время как усталость, боль и депрессия формируют другое. Важно, что стало очевидно, что эти кластеры симптомов связаны с наличием системного воспалительного ответа у пациента с раком. Учитывая понимание вышеизложенного, в настоящее время существует необходимость вмешательства для смягчения системных воспалительных реакций, если они присутствуют. В этом контексте обоснование терапевтического вмешательства с использованием неселективных противовоспалительных средств является четким и убедительным и может стать частью обычной клинической практики в ближайшем будущем. Была опубликована литература по терапевтическому вмешательству с использованием противовоспалительных средств при симптомах, связанных с раком. Существуют важные параллели с разработкой полезных методов лечения системного воспалительного ответа у пациентов с ревматологическими заболеваниями и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Главный
Хотя механизмы, определяющие прогрессирование рака, по-прежнему представляют большой интерес для ученых и методы лечения онкологов, именно симптомы, связанные с прогрессированием рака, представляют наибольший интерес для пациентов. В частности, прогрессирующая потеря аппетита, потеря веса (мышечной ткани), усталость и боль чрезвычайно ослабляют не только влияние на качество жизни, но также и на реакцию на лечение и выживание. Однако, несмотря на их важность, исследования симптомов, связанных с раком, не получили высокого приоритета ни учеными, ни врачами. Например, MacDonald (2007) указал, что «количество рефератов по всем аспектам ракового питания составило 15 из 4917 статей и плакатов, представленных на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2005 года; в отличие от этого было 106 презентаций только о гемцитабине (гемзаре). Никакого прогресса в этом направлении не было видно на совещании ASCO 2006 года, когда оценка по питанию была 10, гемцитабин 86 ‘.
В последние годы важность воспалительных реакций в определении прогрессирования заболевания у пациентов с раком стала общепризнанной (Hanahan and Weinberg, 2011) и стала горячей темой для ученых и клиницистов с терминами «рак и воспаление», в которых в 2002 году было возвращено 1179 статей по сравнению с 3693 статьи в 2012 году (//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=cancer+and+inflammation). Несмотря на растущий интерес, остается мало клинических исследований, показывающих, как такая новая информация может улучшить лечение симптомов у больных раком.
В течение длительного времени существовали подозрения, что связанные с раком симптомы, в частности прогрессирующая потеря веса и мышечной ткани, являются проявлениями хронического продолжающегося системного воспалительного ответа. Действительно, некоторые ранние рандомизированные данные клинических исследований соответствовали этой концепции (Lundholm и др., 1994; McMillan и др., 1999) и вызвали обзоры, требующие дальнейшей работы над этой гипотезой (MacDonald, 2007; McMillan, 2008).
В дополнение к очевидной связи с симптомами отдельных лиц и худшим исходом, системное воспаление, связанное с раком, вероятно, смягчает применение других эффективных методов лечения. Например, эффективность многих современных химиотерапевтических препаратов зависит от метаболического клиренса ферментов печеночного цитохрома P450, процесс, который, как известно, сдерживается продолжающимся системным воспалением, потенциально приводящим к токсичности или неудаче лечения (Kacevska et al, 2008). Следовательно, логично, что должна быть стратификация на основе измерения системного воспалительного ответа в рамках рандомизированных клинических испытаний противораковой терапии (McMillan, 2013b).
Цель настоящего мини-обзора состояла в том, чтобы изучить данные за последнее десятилетие о связи системного воспалительного ответа с рядом симптомов, включая потерю аппетита, потерю веса, усталость и боль, и выявить рациональный клинический подход для смягчения системного воспалительного ответа и уменьшить симптомы, испытываемые у пациентов с раком.
Измерение системного воспалительного ответа
Хотя активация системного воспалительного ответа затрагивает многие системы органов, обычными клиническими лабораторными показателями величины активации являются циркулирующие белые клетки и белки острой фазы (Gabay and Kushner, 1999). За последнее десятилетие стало ясно, что такие измерения повышенного системного воспалительного ответа неизменно связаны с плохим исходом, независимо от стадии опухоли. В частности, количество белых клеток, таких как количество нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов и белков острой фазы, таких как С-реактивный белок и альбумин и их комбинации, соотношение нейтрофильных лимфоцитов (NLR), соотношение лимфоцитов тромбоцитов (PLR) и прогностический показатель Глазго (GPS) ) соответственно неоднократно сообщалось, что они имеют прогностическую ценность (Roxburgh and McMillan, 2010; Guthrie et al, 2013; McMillan, 2013a). Например, за последнее десятилетие более 120 исследований (> 60 000 пациентов) изучили клиническую пользу NLR и / или GPS для прогнозирования результатов лечения пациентов с различными видами рака. Взятые вместе, эти оценки на основе системного воспаления можно рассматривать как положительную регуляцию врожденных иммунных / воспалительных реакций. Независимо от этого, эти исчерпывающие и убедительные данные привели к тому, что такие системные прогностические показатели на основе воспаления должны регулярно включаться в клиническую помощь для улучшения распределения лечения и разработки рандомизированных клинических испытаний (McMillan, 2013b; Douglas and McMillan, 2013),
Связь между системным воспалительным ответом, симптомами и выживаемостью
Симптомы, связанные с раком, обычно рассматриваются как естественные последствия прогрессирования рака, то есть из-за бремени опухоли. Тем не менее, давно признано, что прогрессирующая непроизвольная потеря аппетита, веса и физической функции являются признаками запущенного заболевания и агрессивных типов опухолей, таких как рак легких и поджелудочной железы, независимо от стадии опухоли. Точно так же усталость, боль и депрессия — все признаки прогрессирующего заболевания. Действительно, за последнее десятилетие стало ясно, что общие симптомы, такие как потеря аппетита, потеря веса, физическое функционирование, а также усталость и боль, независимо связаны с выживанием у пациентов с запущенным заболеванием (Trajkovic-Vidakovic et al, 2012; Laird et al. 2013a).
Кроме того, в настоящее время имеется большое количество доказательств, по крайней мере на животных моделях, роли провоспалительных цитокинов в формировании поведения при заболевании, которое повторяет многие симптомы, наблюдаемые у пациентов с раком (Illi et al, 2012). Наконец, в соответствии с этой концепцией, симптомы у пациентов с раком редко существуют изолированно, но чаще всего встречаются в группах, три или более симптомов, которые связаны друг с другом (Kirkova et al, 2010). В частности, есть многочисленные сообщения о том, что потеря аппетита, потеря веса и физическая функция являются кластером симптомов (Solheim et al, 2013a) и что усталость, боль и депрессия являются еще одним (Laird et al, 2011) у пациентов с раком. Можно считать, что эти кластеры симптомов частично представляют неврологический ответ на активацию врожденного иммунного ответа (Dantzer, 2004). Наблюдения за тем, что запущенные заболевания и агрессивные опухоли, такие как рак легкого и рак поджелудочной железы, связаны с большей активацией системного воспалительного ответа по сравнению с опухолями, в которых редко наблюдаются кластеры симптомов, такие как рак молочной железы (Proctor et al, 2010), в соответствии с этой концепцией.
Недавно в большой международной когорте пациентов с поздними стадиями рака ( n = 1466) Laird и коллеги (2013b) сообщили, что C-реактивный белок был значительно связан со всеми функциональными компонентами EORTC QLQ-C30, включая когнитивные, физические, эмоциональный и социальный. Была также значительная связь с потерей аппетита, болью и усталостью. Тем не менее, остается точно установить, что снижение маркеров системного воспалительного ответа будет сопровождаться клинически значимым улучшением симптомов и выживаемости.
Заключение
Важность лечения симптомов, связанных с раком, недавно была подчеркнута онкологами с доказательством того, что применение обычных протоколов химиотерапии связано со значительной 30-дневной смертностью (NCEPOD, Системная противораковая терапия: к лучшему, к худшему ?; / /www.ncepod.org.uk/2008sact.htm). Кроме того, это раннее обращение к паллиативной помощи для контроля симптомов было связано не только с улучшением качества жизни, но также с улучшением выживаемости по сравнению со стандартной помощью у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого (Temel et al, 2010).
Приведенная выше литература показывает четкую связь между системным воспалительным ответом и симптомами, связанными с раком (см. Рисунок 1, а также более подробно Saligan and Kim, 2012). Учитывая, что активация системной воспалительной реакции у большинства пациентов является хронической и неослабной, возникает вопрос о том, как ее можно смягчить, чтобы уменьшить симптомы у пациента с раком.
Связь между микроокружением опухоли и системным воспалительным ответом хозяина: лечить опухоль и лечить хозяина.
Изображение в полном размере
- Скачать слайд PowerPoint
Лечение связанных с раком симптомов у пациентов с противовоспалительными средствами
Вследствие бесчисленных эффектов системного воспалительного ответа у пациентов с раком и устоявшихся противораковых методов лечения, вполне вероятно, что эти противовоспалительные средства, скорее всего, попадут в рутинную клиническую практику в краткосрочной перспективе (5–10 лет). ) будут теми агентами, которые обладают широким противовоспалительным действием, имеют низкий или хорошо документированный профиль побочных эффектов и легко используются наряду со стандартными методами лечения рака (некоторые из них используются в настоящее время из-за сопутствующих заболеваний). Использование таких противовоспалительных агентов будет зависеть от показателей системного воспалительного ответа, как описано выше.
Кортикостероиды
Известно, что кортикостероиды уменьшают системный воспалительный ответ, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, и их часто назначают при распространенном раке для контроля симптомов. Например, опрос, проведенный в США, показал, что 33% онкологов назначают стероиды при уходе в конце жизни (www.nccn.org, 2013). Кроме того, они прошли как минимум шесть контролируемых испытаний, в которых участвовало более 1000 пациентов, и было показано, что они улучшают аппетит и качество жизни, хотя бы в течение ограниченного периода времени в несколько недель. Недавнее плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что дексаметазон 4 мг в сутки, назначаемый пациентам с прогрессирующим раком в течение всего двух недель, приводил к значительным улучшениям симптомов, связанных с раком (потеря веса, беспокойство, усталость, боль, тошнота, анорексия и депрессия, Yennurajalingam et al., 2013). Однако, в отличие от других хронических воспалительных заболеваний, например, ревматоидного артрита, так как эти препараты назначались эмпирически при раке и специально не предназначены для смягчения системного воспалительного ответа (например, C-реактивный белок, GPS, NLR или PLR), это Не ясно, какой кортикостероид следует использовать, а также количество и сроки дозировки для оптимального и постоянного снижения системного воспалительного ответа.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Аспирин и другие НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу и выработку простагландинов, что приводит к воспалительным реакциям и боли. Они широко используются в популяциях западного мира. Существует давний интерес к применению НПВП для лечения симптомов, связанных с раком (Lundholm et al, 1994; McMillan et al, 1999). Совсем недавно была проведена дальнейшая работа, поддерживающая рутинное использование НПВП при лечении наиболее неприятных симптомов, связанных с раком (Madeddu et al, 2012). Solheim et al. (2013b) в недавнем систематическом обзоре (включающем 13 контролируемых испытаний НПВП при распространенном раке) сообщили, что в 11 исследованиях сообщалось о замедлении потери веса, а в 4 исследованиях было продемонстрировано снижение показателей системного воспаления. Были также доказательства того, что НПВП могут улучшать физическую функцию и качество жизни, о котором сообщают пациенты, и снижать маркеры системного воспалительного ответа.
Вместе с четко определенными параметрами системного воспалительного ответа, противовоспалительные свойства широкого спектра действия НПВП, а также их относительно мягкий профиль побочных эффектов у пациентов делают их хорошими агентами для манипулирования связанным с раком воспалением с желудочной защитой или без нее., Кроме того, благодаря недавним исследованиям, демонстрирующим положительные результаты выживания при использовании аспирина после операции по поводу колоректального рака в зависимости от молекулярных фенотипов опухоли (Liao et al, 2012) и аналогичной работе при раке молочной железы, роль лечения аспирином / НПВП, по-видимому, расширится до раннего возраста. стадия болезни. Тем не менее, неясно, какой НПВП следует использовать, а также количество и сроки дозировки для оптимального и постоянного снижения системного воспалительного ответа.
Статины
Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые оказали большое благотворное влияние на естественную историю ишемической болезни сердца у людей. Помимо своих свойств, снижающих уровень холестерина, статины проявляют важную противовоспалительную активность (Jain and Ridker, 2005). Например, в рандомизированных клинических исследованиях умеренность системного воспалительного ответа с использованием статина была явно связана с улучшением результатов (Ridker et al, 2008). Кроме того, благоприятное воздействие на отторжение органа после пересадки сердца и почки подтверждает важный иммуномодулирующий эффект. Кроме того, аналогично НПВП, длительное применение статинов до постановки диагноза рака связано со значительно более низкими стадиями опухолей и лучшей долгосрочной выживаемостью (например, Ng et al, 2011).
Заключение
Исходя из вышесказанного, терапевтическое вмешательство с использованием неселективных противовоспалительных агентов имеет значительный потенциал для ослабления симптомов, связанных с раком, и, следовательно, для улучшения качества и количества жизни у этих пациентов. Действительно, комментируя роль НПВП в раке при кахексии, Кристофферсен (2013) недавно заявил: «Трудно не заметить разительный контраст между огромными усилиями и ресурсами, затраченными на разработку новых и очень дорогих лекарств, направленных на сигнальные пути, многие из которые, как оказалось, имеют лишь незначительные эффекты, а также отсутствие хороших исследований, в которых проверяются эффекты относительно дешевых лекарств ».
В настоящее время доказательная база такова, что при отсутствии определенных механизмов клиническое использование неселективных противовоспалительных агентов, обсуждавшихся выше, следует рассматривать у пациентов с симптомами, связанными с раком, и у которых измеряется повышенный системный воспалительный ответ. Остаются опасения по поводу хорошо документированных побочных эффектов рутинного использования неселективных противовоспалительных средств, в частности НПВП. Тем не менее, их следует учитывать с учетом выраженности симптомов и плохого исхода, связанного с хроническим системным воспалительным состоянием. Кроме того, эффективность их использования теперь легко контролируется. Следовательно, можно легко предположить, что при контроле их противовоспалительного эффекта и потенциальных побочных эффектов такие противовоспалительные агенты могут использоваться наряду со стандартным противоопухолевым лечением, отсюда и название настоящего обзора. Такая работа должна стимулировать новую эру рандомизированных контролируемых испытаний противовоспалительных агентов широкого спектра действия, чтобы обеспечить четкие клинические протоколы для улучшения количества и качества жизни пациента с раком.