Реактанты острой фазы воспаления
Некоторые гуморальные реакции врожденного иммунитета по своему назначению аналогичны реакциям адаптивного иммунитета и могут рассматриваться как их эволюционные предшественники. Такие реакции врожденного иммунитета имеют преимущество перед адаптивным иммунитетом в быстроте развития, однако недостаток их заключается в отсутствии специфичности в отношении антигенов. Пару сходных по результатам реакций врожденного и адаптивного иммунитета мы рассмотрели выше в разделе, посвященном комплементу (альтернативная и классическая активация комплемента). Другой пример будет рассмотрен в данном разделе: белки острой фазы в ускоренном и упрощенном варианте воспроизводят некоторые эффекты антител.
Белки (реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секре- тируемых гепатоцитами. При воспалении продукция белков острой фазы изменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а при понижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспаления. Перечень белков острой фазы, относящихся к этим двум группам, представлен в табл. 2.25. Динамика и выраженность изменений сывороточной концентрации различных белков острой фазы при развитии воспаления неодинакова: концентарция С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р возрастает очень сильно (в десятки тысяч раз) — быстро и кратковременно (практически нормализуется к концу 1-й недели); уровни гаптоглобина и фибриногена возрастают слабее (в сотни раз) соответственно на 2-й и 3-й неделях воспалительной реакции. В данной главе будут рассмотрены только положительные реактанты, участвующие в иммунных процессах.
Таблица 2.25. Положительные и отрицательные реактанты острой фазы у человека
| Группа белков | Положительные реактанты острой фазы | Отрицательные реактанты острой фазы |
| Пентраксины | С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, пентраксин 3 | Нет |
| Транспортные белки | Маннозасвязывающий белок, гаптогло- бин, гемопексин, церулоплазмин, орозо- мукоид, преальбумин, липокалины | Трансферрин, ретинолсвязывающий белок |
Окончание табл. 2.25
| Группа белков | Положительные реактанты острой фазы | Отрицательные реактанты острой фазы |
| Протеазы | Трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы | Нет |
| Ингибиторы протеаз | а2-макроглобулин, агантитрипсин, агантихимотрипсин | Нет |
| Компоненты комплемента | Cl-ингибитор, компоненты С2, С3, С4, фактор В | Пропердин |
| Факторы свертывания крови | Фибриноген, протромбин, фактор VIII, плазминоген | Фактор XII |
| Прочие белки | Ангиотензиноген, фибронектин, про- кальцитонин, тенасцин С, ЛПС-связы- вающий белок | Альбумин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности |
Согласно выполняемым функциям выделяют несколько групп белков острой фазы. К транспортным белкам относят преальбумин, альбумин, орозомукоид, липокалины, гаптоглобин, трансферрин, маннозасвязываю- щий и ретинолсвязывающий белки и т.д. Они играют роль переносчиков метаболитов, ионов металлов, физиологически активных факторов. Роль факторов этой группы существенно возрастает и качественно изменяется при воспалении. Другую группу образуют протеазы (трипсиноген, эластаза, катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы), активация которых необходима для формирования многих медиаторов воспаления, а также для осуществления эффекторных функций, в частности киллерной. Активация протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, металлопротеиназ) уравновешивается накоплением их ингибиторов. а2-Макроглобулин участвует в подавлении активности протеаз разных групп. Помимо перечисленных, к белкам острой фазы относят факторы коагуляции и фибринолиза, а также белки межклеточного матрикса (например, коллагены, эластины, фибронектин) и даже белки системы комплемента.
Пентраксины
Наиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белки семейства пентраксинов: в первые 2—3 сут развития воспаления их концентрация в крови повышается на 4 порядка.
Основа для выделения этого семейства белков — структурные особенности модуля, являющегося их обязательной составной частью. Пентраксиновый модуль представляет кольцевидный гомопентамер. Он состоит из 5 нековалентно связанных одинаковых субъединиц (рис. 2.43). Субъединица образована 206 аминокислотными остатками и имеет молекулярную массу около 20—23 кДа. Структура субъединицы стабилизируется дисульфидной связью, придающей ей форму глобулы, в которой преобладают р-слоистые структуры (примерно 50%), соединенные а-спирализированными участками (12%). Сердцевину каждого мономера образуют 2 антипараллельных p-слоя. Такие структуры обозначают термином «желатиновый рулет» (jelly roll).
Рис. 2.43. Строение представителя семейства пентраксинов C-реактивного белка. Пять доменов объединены нековалентными связями в кольцевую структуру и формируют молекулу C-реактивного белка. Лигандсвязывающие сайты содержат по 2 иона кальция
Выделяют 2 группы пентраксинов — короткие и длинные (рис. 2.44). К коротким, содержащим только пентраксиновые домены, относят 2 ост- рофазых реактанта — С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р. К длинным пентраксинам относят белки, содержащие С-концевой пентрак- синовый домен и N-концевой домен (тоже пятичленный, но имеющий другую структуру). Наиболее изучен в этой группе белок РТХ3 (пентраксин 3).
С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р образуются и секрети- руются гепатоцитами. Основной индуктор их синтеза — IL-6. Белок PTX3 вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпителиальные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через TLR, а также под действием провоспалительных цитокинов (например, IL-1p, TNFa). Концентрация пентраксинов в сыворотке резко возрастает при воспалении: С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р — с 1 мкг/мл до 1—2 мг/мл (т.е. в 1000 раз), РТХ3 — с 25 до 200—800 нг/мл. Пик концентрации достигается через 6—8 ч после индукции воспаления.
Для пентраксинов характерна способность связываться с самыми разнообразными молекулами. С-реактивный белок был впервые идентифи-
Рис. 2.44. Происхождение и функции пентраксинов: ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; PAMP — патогенассоциированные молекулярные паттерны («образы патогенности»)
цирован благодаря его способности связывать полисахарид С (Streptococcus pneumoniae), что и определило его название. Пентраксины взаимодействуют и с множеством других молекул: C1q, бактериальными полисахаридами, фосфорилхолином, гистонами, ДНК, полиэлектролитами, цитокинами, белками межклеточного матрикса, сывороточными липопротеинами, компонентами комплемента, друг с другом, а также с ионами Са2+ и других металлов. Для всех рассматриваемых пентраксинов существуют высокоаффинные рецепторы на миелоидных, лимфоидных, эпителиальных и других клетках. Кроме того, эта группа белков острой фазы обладает достаточно высоким сродством к таким рецепторам, как FcyRI и FcyRII.
Многочисленность молекул, с которыми взаимодействуют пентраксины, определяет широкое разнообразие их функций. Распознавание и связывание пентраксинами PAMP дает основание рассматривать их как вариант растворимых патогенраспознающих рецепторов (см. раздел 2.2). К наиболее важным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденного иммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплемента через C1q и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплемент- активирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает их своеобразными «протоантителами», частично выполняющими функции антител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивные антитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденном иммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/ макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксической активности по отношению к нейтрофилам.
Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксины регулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контроле апоптоза и элиминации апоптотических клеток.
Оглавление темы «Факторы неспецифической резистентности организма. Интерферон (ифн). Иммунная система. Клетки иммунной системы.»:
1. Кислородзависимая микробицидная активность. Кислороднезависимые механизмы уничтожения микробов.
2. Завершённость фагоцитарных реакций. Завершение фагоцитоза. Персистирование микробов. Причины персистирования микроорганизмов. Другие защитные функции фагоцитов.
3. Факторы неспецифической резистентности организма. Система ИФН. Система интерферона (ифн). Функции интерферона (ифн). Механизм антивирусного действия интерферона (ифн).
4. Интерферон (ифн) первого типа. ИФН I. Функции интерферона (ифн) первого типа. Интерферон (ифн) второго типа. ИФН II (b-ИФН). Функции интерферона (ифн) второго типа.
5. Факторы выделяющиеся при разрушении клеток. Воспаление. Признаки воспаления. Классические признаки острого воспаления по Цельсу. Гистамин.
6. Кинины. Лейкотриены. Простагландины. Белки острой фазы воспаления. Цитокины. Реакции воспаления. Патогенез воспаления.
7. Иммунная система. Индуцибельные факторы защиты организма ( иммунная система ). Главный комплекс гистосовместимости ( МНС первого и второго класса ). Гены MHC I и MHC II.
8. Органы иммунной системы человека. Организация иммунной системы человека. Центральные органы иммунной системы. Периферические органы иммунной системы.
9. Клетки иммунной системы. Иммунокомпетентные клетки. Функция лимфоцитов. Классификация лимфоцитов. Какие бывают лимфоциты?
10. Т-лимфоциты ( Т-клетки ). Созревание Т-клеток. Основные цитокины иммунного ответа. Маркёры Т-клеток. CD-маркёры Т-лимфоцитов.
Кинины. Лейкотриены. Простагландины. Белки острой фазы воспаления. Цитокины. Реакции воспаления. Патогенез воспаления.
Кинины — низкомолекулярные пептиды (олигопептиды), увеличивающие проницаемость сосудов и высвобождение медиаторов полиморфно-ядерными фагоцитами. Предшественники кининов — кининогены (высокомолекулярные белки). Протеолиз кининогенов с образованием кининов осуществляют калликреины — специфические протеазы полиморфно-ядерных фагоцитов. Ключевой субстрат этих реакций — фактор Хагемана, играющий важную роль в реакциях свёртывания.
Лейкотриены. Простагландины
Лейкотриены и простагландины, а также их метаболиты, — основные медиаторы острого воспаления. Повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкомышечных клеток. Лейкотриен В4 активирует хемотаксис полиморфно-ядерных фагоцитов; тромбоксан А2 индуцирует агрегацию тромбоцитов, а простагландины, действуя на гипоталамус, вызывают повышение температуры тела. Кроме того, простагландины воздействуют на нервные окончания волокон типа С — именно поэтому стимулы, в норме не вызывающие болевой реакции, при воспалении провоцируют приступ боли.
Белки острой фазы воспаления
Воспалительная реакция сопровождается высвобождением различных белков (преимущественно из печени), также выполняющих медиаторные функции. Их объединяют общим термином белки острой фазы воспаления. Наиболее известны С-реактивный белок, ЛПС-связывающий белок, сывороточный амилоидный белок А, а1-антитрипсин.
Цитокины
Многие продукты бактерий активируют клетки системы мононуклеарных фагоцитов и лимфоциты; эти клетки отвечают выделением комплекса БАВ. Такие факторы относят к двум крупным классам — цитокины (подклассы: ИЛ. ИФН, факторы роста, колониестиму-лирующие факторы гемопоэзов) и хемокины (хемоаттрактанты). Так, известно не менее 18 ИЛ. Большинство из них — также медиаторы иммунных реакций. В воспалительных реакциях основную роль играет ИЛ-1, стимулирующий лихорадочные реакции, повышающий проницаемость сосудов и адгезивные свойства эндотелия, а также активирующий моно- и полиморфно-ядерные фагоциты.
Реакции воспаления. Патогенез воспаления
Большинство реакций острого воспаления резко изменяет лимфо- и кровообращение в очаге воспаления. Вазодилатация и повышение проницаемости капилляров облегчают выход из просвета капилляров макромолекул (например, компонентов комплемента) и полиморфно-ядерных фагоцитов, то есть сопровождается образованием экссудата. При умеренной воспалительной реакции экссудат содержит небольшое количество белка (серозный экссудат); при более интенсивной реакции содержание белков (например, фибриногена) резко возрастает (фибринозный экссудат). Механизмы свёртывания направлены на образование фибриновых сгустков, предупреждающих диссеминирование возбудителя с кровью и лимфой. Полиморфно-ядерные фагоциты, покинувшие кровеносное русло, устремляются в направлении хемотаксического стимула и поглощают проникшие микроорганизмы. Фагоцитоз заканчивается внутриклеточным их перевариванием. Важный фактор — снижение рН в тканях при воспалении, обусловленное секрецией молочной кислоты фагоцитами. Снижение рН оказывает губительное действие на бактерии и снижает резистентность к антимикробным химиопрепаратам. Закисление среды активирует клеточные протеазы, индуцирующие лизис полиморфно-ядерных фагоцитов. Им на смену в очаг воспаления мигрируют мононуклеарные фагоциты, поглощающие фрагменты лейкоцитов и микроорганизмов, завершая тем самым местную острую воспалительную реакцию.
— Также рекомендуем «Иммунная система. Индуцибельные факторы защиты организма ( иммунная система ). Главный комплекс гистосовместимости ( МНС первого и второго класса ). Гены MHC I и MHC II.»
Белки ( реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секретируемых гепатоцитами. При воспалении продукция белков острой фазы изменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а при понижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспаления.
Пентраксины
Наиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белки
семейства пентраксинов: в первые 2–3 сут развития воспаления их концентрация в крови повышается на 4 порядка.
“желатиновый рулет” ( jelly roll)
С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р(короткие пентраксины) образуются и секретируются гепатоцитами. Основной индуктор их синтеза — IL-6.
Белок PTX3 (длинные пентраксины)вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпителиальные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через TLR, а также под действием провоспалительных цитокинов (например, IL-1β, TNFα).
К наиболее важным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденного иммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплементачерез C1q и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплемент- активирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает их своеобразными ≪протоантителами≫, частично выполняющими функции антител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивные антитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденном иммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/ макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксической активности по отношению к нейтрофилам.
Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксины
регулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контроле апоптоза и элиминации апоптотических клеток.
Fc-рецепторы
Распознавание патогенов и других клеток, опсонизированных антите-
лами класса IgG, осуществляется с помощью Fc-рецепторов (FcγR), экспрессированных на поверхности фагоцитов. Эти рецепторы распознают участки хвостовой части молекул иммуноглобулинов IgG-класса(в наибольшей степени субклассов IgG1 и IgG3). Эти участки расположены в CН2- и СН3-доменах γ-цепей иммуноглобулинов.
Кроме Fcγ-рецепторов, известны Fc-рецепторы, распознающие свя-
занные антитела классов IgA и IgE (FcαR и FcεR).
Наиболее высокоаффинный рецептор FcγRI состоит из двух полипептидных цепей. Цепь, связывающаяcя c Fc-участком γ-цепи IgG (α-цепь), имеет 3 внеклеточных домена, относящихся к суперсемейству иммуно- глобулинов. Ее цитоплазматический участок лишен последовательностей, позволяющих передавать сигнал внутрь клетки. Такая активационная сигнальная последовательность (участок ITAM — Immunoreceptor tyrosine-based activation motif ) есть в цитоплазматической части другой полипептидной цепи — γ-цепи, осуществляющей в связи с этим сигнальную функцию рецептора.
FcγRI экспрессирован на покоящихся клетках только одного типа — макрофагах.
Рецепторы FcγRIIпредставлены более широко: они свойственны практически всем клеткам врожденного иммунитета, а также В-лимфоцитам.FcγRII тоже имеют одну α-цепь, содержащую 2 внеклеточных иммуноглобулинподобных домена. Внутриклеточный участок α-цепи FcγRII по протяженности превосходит аналогичные участки других Fc-рецепторов. Известно 2 варианта этих рецепторов — FcγRIIA и FcγRIIВ, различающися особенностями строения их цитоплазматической части. FcγRIIA содержит в ней активационный мотив ITAM, а FcγRIIВ — ингибирующий мотив ITIM (Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ).
Низкоаффинные рецепторы FcγRIII имеют сложную структуру. Помимо основной α-цепи, имеющей 2 иммуноглобулинподобных внеклеточных домена, они содержат 2 дополнительные цепи, идентичные γ-цепям рецепторов FcγRI или FcεRI. Эти цепи несут участок ITAM. По особенностям структуры С-концевой части α-цепи эти рецепторы также неоднородны. Их основной вариант — FcγRIIIА — содержит α-цепь, имеющую полноценную трансмембранную и внутриклеточную части, причем последняя взаимодействует с γ-цепью, что позволяет рецептору передавать сигнал в клетку. Такой вариант рецептора характерен для естественных киллерных клеток,
а также моноцитов, макрофагов и ряда других клеток. Альтернативный вариант — FcγRIIIВ, содержащий α-цепь, заякоренную в мембране через гликозилфосфатидилинозитол. Этот вариант рецептора экспрессируется на нейтрофилах.
Фагоцитоз— поглощение клеткой частиц размером
более 0,5 мкм.
Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, которые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.
Почти все острофазовые белки вырабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 [ИЛ-6], а также интерлейкин-1β [ИЛ-1β] и фактор некроза опухоли α [ФНО- α]).
Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В группу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии воспаления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславливая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факторов врожденной резистентности.
И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, маннозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнородные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые определяют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.
Церулоплазмин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.
Сывороточный белок амилоида А
Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого механического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических процессов при воспалении.
Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.
Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.
Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибриновые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспалительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.
С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом антитела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указанной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, облегчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечением всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.
Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной патологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в действительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экранирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соединительной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лигандами, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разрушение, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта https://wiki-med.com
Маннозосвязывающий лектин
Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности клеточных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембранные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так называемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязывающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происходит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.
В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакциях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые образуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из причин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.
На этой странице материал по темам:
белок острой фазы воспаления это
белки острой фащы
протеин острой фазы что это
острофазовые белки крови
,tkjr jcnhjq afps djcgfktybz д димер