Роль цитокина в воспалении
Цитокины, являясь медиаторами межклеточных взаимоотношений, играют Центральную роль в регуляции воспалительного ответа. Цитокиновая сеть представлена множеством протеинов или гликопротеинов, вырабатываемых преимущественно активированными лимфоцитами и моноцитарно-макрофа-гальной системой, а также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими клетками, в том числе клетками эндометрия и трофобласта.
Первыми представителями этого класса явились ИФН, впервые описанные в 1957 г. A.Isaacs и J.Lindemann. В 1960-х годах были обнаружены новые белковые регуляторные молекулы, способные управлять процессами активации,
54Глава I
Таблица 1.10 Участие цитокинов в реакции воспаления
| Функция | Цитокин |
| Провоспалительные | ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а, ИФН-у |
| Противовоспалительные | ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р |
| Регуляторные | ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИФН-у, ТФР-р |
пролиферации и дифференцировки лимфоцитов и гемопоэтических клеток. L.A.Aarden в 1979 г. предложил термин «интерлейкин», подчеркивая способность цитокинов служить коммуникационными сигналами для клеток различных популяций лейкоцитов.
Цитокины представляют собой обширное семейство биологически активных пептидов, оказывающих гормоноподобное действие и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Цитокины объединяют следующие общие свойства: 1) они служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций; 2) проявляют свою активность при концентрациях порядка 10—11 моль/л; 3) действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток; 4) образуют регуляторную сеть; 5) обладают плейо-тропной активностью и перекрывающимися функциями. Хотя цитокины и называют иногда гормонами иммунной системы, от гормонов их отличает способ передачи сигнала клетке. Так, если гормоны вступают во взаимодействие с цито-зольными рецепторами, которые встраиваются затем в ДНК, то цитокины специфически связываются с поверхностным рецептором, через который происходит передача сигнала внутрь клетки с помощью системы вторичных мессенджеров. Как правило, рецептор для цитокина состоит из нескольких полипептидных цепей. Последние могут отличаться по своей специфичности, аффинности и способности передавать сигнал. Существует два принципиально различных механизма торможения биологической активности цитокинов. Один — быстрый, за счет связывания цитокина растворимыми рецепторами или специфическими антагонистами. Другой механизм торможения (медленный) обеспечивается гормонами (например, глюкокортикоидами) или другими цитокинами, воздействие которых тормозит синтез цитокинов клеткой. В зависимости от выполняемой функции принято различать провоспалительные, противовоспалительные и регуляторные цитокины (табл. 1.10). С учетом такого важного свойства цитокинов, как плейо-тропность, это разделение носит в достаточной мере условный характер.
Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в развитии реакции воспаления. Так, на месте внедрения инфекции обычно имеет место массивный выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а). При превышении в крови пороговых концентраций эти цитокины способны преодолевать в преоптической области гематоэнцефалический барьер и стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона, который, в свою очередь, стимулирует продукцию АКТГ гипофизом.
Следующим этапом является усиление синтеза кортизола надпочечниками. Одновременно происходит активация симпатической нервной системы, что сопровождается повышенным высвобождением катехоламинов (адреналина и норадреналина). Как глюкокортикоиды, так и катехоламины активно вмешиваются в течение воспалительного процесса. Основными мишенями кортизола и норадреналина являются моноциты/макрофаги и Тh1-лимфоциты. В резуль-
Генитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе
воспалительных заболеваний женских половых органов 55
тате происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Последний вместе с кортизолом и норадреналином снижает продукцию ИЛ-2 и ИФН-у Тh1-лимфоцитами. Таким образом, активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и симпатической нервной системы снижает интенсивность воспалительного процесса, предотвращая тем самым повреждение внутренних органов медиаторами воспаления. Однако в ряде случаев, например при хронической инфекции, подавить реакцию воспаления не удается. В очаг воспаления продолжается рекрутирование лимфоцитов, и синтез цитокинов остается достаточно высоким. Это приводит к формированию порочного круга, при котором равновесие между про- и противовоспалительными цитокинами оказывается нарушенным. При этом противовоспалительные агенты (глюкокортикоиды, катехоламины), не будучи в состоянии ликвидировать очаг воспаления, существенно угнетают Тh1 -лимфоциты, практически не влияя при этом на Тh2-клетки. В результате образовавшегося сдвига в пользу Тh2 имеет место повышение продукции таких цитокинов, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые являются медиаторами синтеза низкоаффинных IgE-антител В-лимфоцитами (Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., 2004).
Воспалительный процесс может проявляться в виде как локальных, так и системных изменений, свидетелями которых могут быть различные маркеры воспаления, включая цитокины (Pukhalsky A.L., Shmarina G.V. et al., 2004). Для получения объективной картины патологического процесса при воспалительных заболеваниях женских половых органов необходимо исследовать маркеры воспаления в крови и цервикальной слизи.
Наиболее информативными маркерами воспаления при исследовании цервикальной слизи являются ФНО-а, ИЛ-4, ИФН-у, ИЛ-10 и ТФР-р. Эти показатели не только могут дать представление об интенсивности местного воспалительного процесса, но и укажут на сдвиги равновесия между Тh1- и Тh2-компо-нентами иммунного ответа, а также о преобладании про- или противовоспалительных механизмов его реализации. Однако многие цитокины (ФНО-а и ИЛ-10) могут присутствовать в биологических жидкостях не только в виде свободных биологически активных молекул, но и в связанном виде — в виде комплекса, состоящего из цитокина и его ингибитора. Исходя из этого целесообразно использовать соответствующие диагностические наборы, способные определять как свободный цитокин, так и общий (свободный + связанный). Так, например, обнаружение высокого содержания общего ФНО-а при низком или нулевом содержании свободного цитокина, с одной стороны, свидетельствует об активации клеток — продуцентов ФНО-а, что может быть связано с наличием хронического источника инфекции, а с другой стороны — указывает на активную роль противовоспалительных механизмов. Исследование соотношения между уровнем ИФН-у и ИЛ-4 позволяет судить о развитии иммунного ответа по ТЫ- или Тп2-типу.
Исследование сыворотки крови позволяет судить о наличии системных изменений у данного пациента в условиях наличия локального очага воспаления. При этом, помимо исследования содержания цитокинов, может быть использован метод оценки индивидуальной чувствительности лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию глюкокортикоид-ных гормонов. Производят определение параметра Ah, который характеризует количество активированных лимфоцитов в кровотоке и может иметь как отрицательное, так и положительное значение (Pukhalsky A.L., Kapranov N.I. et al., 1999; Pukhalsky A.L., Kalashnikova E.A. et al., 1990). Если величина <0, это
56 Глава I
свидетельствует о том, что большую часть лимфоцитов периферической крови составляют покоящиеся лимфоциты, чей пролиферативный ответ на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) может быть заблокирован глюкокортикои-дами. Положительные значения 
свидетельствуют о наличии в периферической крови большого количества активированных лимфоцитов, резистентных к антипролиферативному действию гормона. Такого рода резистентность связана с тем, что в активированных лимфоцитах уже произошло образование мРНК для ИЛ-2, и глюкокортикоиды не могут подавить синтез этого цитоки-на. Если средние значения величины Дп существенно превышают ноль, это можно рассматривать как свидетельство персистенции в крови большого количества клеток, активированных в очаге воспаления. В результате успешной антибактериальной терапии воспалительная реакция затухает и количество активированных лимфоцитов в крови уменьшается. Отражением этого процесса является повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидных гормонов. Важным элементом мониторинга реакции воспаления является определение высоты пролиферативного ответа лимфоцитов на Т-клеточные митогены (ФГА). Обычно при хронизации воспалительного процесса в результате сдвига иммунного ответа в направлении Th2 ответ лимфоцитов на ФГА оказывается сниженным. Напротив, при положительной динамике заболевания происходит переключение иммунного ответа на Thl-тип, что сопровождается существенным повышением высоты пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови на стимуляцию ФГА.
Таким образом, исследование маркеров воспаления при заболеваниях женских половых органов позволяют ответить на ряд важных вопросов, существенных для выбора тактики дальнейшей терапии. Прежде всего можно установить, в какой мере затронуты центральные механизмы иммунорегуля-ции. Существенный сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 требует назначения адекватной иммунокорригирующей терапии. При обнаружении признаков центральной иммуносупрессии следует попытаться разорвать сложившийся порочный круг, воздействуя на различные его звенья.
Учитывая многообразные регуляторные свойства цитокинов, неудивительно, что избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов значима при многих заболеваниях. Обсудим несколько примеров заболеваний, патофизиология которых связана с цитокинами.
Синдром токсического шока
Синдром токсического шока развивается вследствие выделения суперантигена (энтеротоксина) некоторыми микроорганизмами. Например, токсины, выделенные из Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, вызывают бурное выделение цитокинов Т-клетками. Токсины вызывают этот эффект путем активации большого количества CD4+-T-клеток, которые используют определенные Vβ-области в структуре своего TCR. Токсин перекрестно связывается с Vβ-областью TCR и молекулой МНС II класса, экспрессируемой на АПК (см. рис. 9.8).
Было показано, что суперантигены могут активировать каждую пятую Т-клетку. Активация Т-клеток суперантигенами приводит к избыточной продукции цитокинов, что неизбежно вызывает дизрегуляцию цитокиновой сети, необычайно высоко поднимая уровни IL-1 и TNFa. Эти цитокины вызывают системные реакции, включая лихорадку, тромбообразование, диарею, падение артериального давления и шок. Иногда эти реакции могут приводить к летальному исходу.
Бактериальный септический шок
Избыточная продукция цитокинов также может быть связана с инфекциями, вызванными некоторыми грамотрицательными бактериями, в том числе Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aerugenosa и Neisseria meningitidis. Эндотоксины, выделяемые этими бактериями, стимулируют макрофаги к избыточному выделению IL-l и TNFa, что часто определяет развитие летальной формы бактериального септического шока.
Онкологические заболевания
Показано, что некоторые формы лимфоидных и миелодных опухолей связаны с аномально высокими концентрациями цитокинов и/или уровнями экспрессии цитокиновых рецепторов. Возможно, лучшим примером связи злокачественного заболевания с избыточной продукцией одновременно и цитокина, и рецептора к нему, являются пациенты с Т-клеточным лейкозом взрослых, который строго ассоциирован с вирусом Т-клеточного лейкоза человека типа l (HTLV-1). Т-клетки, инфицированные HTLV-l, постоянно выделяют IL-2 и экспрессируют высокоаффинный IL-2R даже в отсутствие активации антигеном.
Это приводит к аутокринной стимуляции инфицированных Т-клеток и, следовательно, их неконтролируемому росту. Другими примерами злокачественных заболеваний, связанных с избыточной продукцией цитокинов, являются миеломная болезнь (неопластические В-клетки), при которой выделяются большие количества аутокринного IL-6, и болезнь Ходжкина, лимфогрануломатоз, при которой реактивная среда является результатом избыточной продукции цитокинов, в частности IL-5.
Аутоиммунные и другие иммуноопосредованные заболевания
Существует множество доказательств того, что Т-клетки контролируют формирование аутоантител и регуляцию аутоиммунитета. Весьма вероятно, что некоторые из наблюдаемых феноменов являются проявлением действия цитокинов, выделяемых субпопуляциями Т-хелперов, в том числе IL-10, IFNy и IL-4. Было показано, что некоторые аномалии цитокинов и цитокиновых рецепторов связаны с системными аутоиммунными заболеваниями. Некоторые из них развиваются уже в ходе заболевания и, вероятно, не являются его причиной, в то время как другие могут нарушать регуляцию иммунного ответа и способствовать развитию аутореактивности.
Было показано, что такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка (СКВ), связано с повышенной концентрацией IL-10. Недавние исследования цитокинов, вовлеченных в патогенез аутоиммунных заболеваний, были посвящены выяснению того, ответственно ли смещение фенотипа субпопуляций Т-хелперов за инициацию или прогрессирование заболевания. Хотя большинство таких работ были проведены с использованием моделей аутоиммунных заболеваний на животных, описывалось значение Тн2-клеток в обеспечении системного аутоиммунитета.
Для более четкого освещения ролей, которые играют цитокины, цитокиновые рецепторы и субпопуляции Т-хелперов в развитии аутоиммунных заболеваний, необходимы дальнейшие исследования. Цитокины также играют важную роль в патофизиологии других иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия, астма и воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит). Таким образом, неудивительно, что многие клинические особенности этих заболеваний являются результатом сигналов, передаваемых через цитокиновые рецепторы, и биологических эффектов такой передачи (например, клеточная активация, клеточная смерть).
Постепенно мы все больше узнаем о тех ролях, которые цитокины и цитокиновые рецепторы играют при различных заболеваниях. Далее обсуждаются некоторые результаты этого знания, определившие разработку антагонистов цитокинов, используемых для лечения больных с некоторыми воспалительными заболеваниями.
Терапевтическое и диагностическое применение цитокинов и цитокиновых рецепторов
Благодаря тому, что стали известны клеточные и молекулярные компоненты иммунного ответа на инфекционные микроорганизмы и, особенно, та роль, которую играют цитокины в регуляции и гомеостазе гемопоэтических клеток, появилась возможность для разработки новых лекарственных средств. Коммерческий интерес к цитокинам вызвало то, что в клинической практике стало можно использовать препараты на основе цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов (антагонистов цитокинов), аналогов цитокинов, антител к цитокинам или цитокиновым рецепторам. Эти биологические лекарственные препараты демонстрируют многообещающие результаты в нескольких направлениях.
Ингибиторы цитокинов / Антагонисты
В кровотоке и других внеклеточных жидкостях были идентифицированы несколько свободных цитокиновых рецепторов природного происхождения. В организме они служат ингибиторами цитокитов, или антагонистами; они высвобождаются с поверхности клетки в результате ферментативного расщепления внеклеточного домена цитокинового рецептора. Циркулирующие растворимые цитокиновые рецепторы сохраняют способность к связыванию с цитокином, к которому специфичен рецептор, и таким образом нейтрализуют активность этого цитокина. Примерами таких ингибиторов могут служить рецепторы к IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFNy и TNF.
Применение в эксперименте растворимых рецепторов к TNF привело к разработке нового класса препаратов, модификаторов биологического ответа, называемых ингибиторами TNF. Была показана возможность клинического использования ингибиторов TNF в лечении ревматоидного артрита. У пациентов с этим заболеванием в суставах повышаются концентрации TNF и IL-1. Этот феномен приводит к боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, отекам, ограничению подвижности и другим симптомам. Ингибиторы TNF (растворимые молекулы рецепторов TNF) конкурируют с рецепторами TNF на клетках за связывание с эндогенно образованным TNF (рис. 11.9).
Рис. 11.9. Растворимые рецепторы TNF могут снижать его воспалительную активность
У большинства больных ревматоидным артритом, которых лечили ингибиторами TNF выявляли значительное улучшение состояния, хотя около 30% оказались резистентными к этой терапии.
Также интенсивно изучают растворимый рецептор к IL-2. Он формируется при протеолитическом отделении фрагмента молекулярной массой 45 кДа от а-цепи IL-2R (CD25). Хроническая активация Т-клеток ассоциирована с очень высокими концентрациями растворимого IL-2R в кровотоке. Поэтому его используют в качестве клинического маркера хронической активации Т-клеток у пациентов с некоторыми аутоиммунными заболеваниями и маркера отторжения трансплантата.
Еще одним хорошо исследованным цитокиновым антагонистом природного происхождения является антагонист рецептора IL-1 (IL-IRa). Этот белок также участвует в регуляции интенсивности воспалительного ответа, поскольку связывается с рецептором к IL-1 на СD4+-Т-клетках и предотвращает их активацию. Связывание IL-IRa с рецептором к IL-1 не приводит к передаче сигнала внутрь клетки с этого рецептора. Антагонист IL-1R был клонирован и сейчас проходит клинические испытания для определения возможности его использования в качестве лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний.
Коррекция клеточных иммунодефицитов
Цитокины уже используют для лечения таких острых состояний, как цитопении, развивающиеся вследствие химиотерапии или радиотерапии; при этом назначают факторы роста, например Г-КСФ или ГМ-КСФ. Как обсуждалось ранее в этой главе, лечение такими гемопоэтическими факторами роста повышает уровень естественного воспроизводства нужной линии гемопоэтических клеток.
Лечение иммунодефицитов
Цитокины также используют для лечения пациентов с иммунодефицитными заболеваниями. Например, у пациентов с агаммаглобулинемией, сцепленной с хромосомой X, для преодоления нейтропении, связанной с заболеванием, успешно применяют Г-КСФ. Пациентов, страдающих формой болезни из группы тяжелых комбинированных иммунодефицитов (ТКИД), вызванной дефицитом фермента аденозиндезаминазы (АДА) (при этом заболевании часто обнаруживают выраженный дефицит IL-2), лечат рекомбинантным человеческим IL-2.
Наконец, несколько заболеваний, обусловленных отсутствием адгезии лейкоцитов, для которых характерны рецидивирующие или прогрессирующие инфекции мягких тканей, периодонтиты, плохое заживление ран и лейкоцитоз, успешно лечат рекомбинантным IFNy, в результате чего снижаются тяжесть и частота инфекций, что, вероятно, достигается за счет увеличения кислороднезависимой бактерицидности иммунных клеток.
Лечение онкологических больных и пациентов, перенесших трансплантацию
Удается также достичь улучшения состояния онкологических больных при назначении цитокинов в программах пассивной клеточной иммунотерапии, в которых используются лимфокинактивированные клетки-киллеры (ЛАК). При высоких концентрациях IL-2 культивируемые популяции NK-клеток или цитотоксических Т-клеток образуют эффекторные клетки с потенциальной противоопухолевой активностью.
Доступность больших количеств рекомбинантного IL-2 сделало терапию ЛАК совместно с терапией IL-2 более доступной; причем у некоторых больных меланомой и раком почек получены объективные результаты. Вариантом пассивной клеточной иммунотерапии является дополнительное использование IFNy, который увеличивает экспрессию молекул МНС II класса и опухольассоциированных антигенов на опухолевых клетках, что усиливает уничтожение этих клеток введенными эффекторными клетками.
В лечении некоторых форм онкологических заболеваний также оказались эффективны антитела, специфичные к цитокиновым рецепторам. Относительная доступность лейкозных клеток со специфичными цитокиновыми рецепторами определила широкое распространение исследований нативных или конъюгированных с токсинами антител. При лечении одного из видов лейкозов, называемого Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ТЛЛВ), при котором лейкозные клетки постоянно экспрессируют а-цепь IL-2R (CD25), определено, что антитела к CD25 (известные как анти-Тас-антитела) терапевтически эффективны примерно у трети пациентов.
Лечение антителами к CD25 также применяют как компонент иммуносупрессивной терапии при лечении пациентов, перенесших органную трансплантацию. Обоснованием такого лечения является хроническая активация аллореактивных Т-клеток, вызванная их взаимодействием с аллоантигенами, экспрессируемыми на пересаженной ткани. Такая активация приводит к экспрессии CD25 этими Т-клетками. Терапия антителами к CD25 часто используется в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами для подавления иммунного ответа организма-хозяина на аллоантигены, таким образом снижая вероятность отторжения трансплантата.
Лечение астмы и аллергических заболеваний
Современное понимание функциональных свойств Тн2-клеток и роли, которую играют выделяемые ими специфические цитокины (например, IL-4 и IL-13) в продукции IgE, предполагает, что препараты, направленные против этих цитокинов и их рецепторов, могут оказаться эффективными при лечении астмы и аллергических заболеваний. Учитывая перекрестно-антагонистическое действие Тн1- и Тн2-клеток, считается возможным сместить продукцию антител от класса IgE при ответе на данный аллерген, используя стратегии, позволяющие избирательно подавлять нежелательную субпопуляцию Тн2-клеток. В настоящее время такой подход является экспериментальным, и его интенсивно исследуют на животных.
Многообещающие результаты получены в ходе клинических исследований, в которых использовалась похожая стратегия, направленная непосредственно против IL-4, основного цитокина, ответственного за обеспечение переключения изотипов синтезируемых антител В-клетками на IgE. Было показано, что введение антител, специфичных к IL-4, значительно снижает продукцию этого цитокина у мышей. Другой схожий подход в лечении астмы и аллергических заболеваний заключается в использовании растворимых рецепторов к IL-4; по нему также опубликованы многообещающие, но предварительные результаты. Нельзя недооценивать возможность клинического исспользования результатов таких исследований, поскольку по всему миру огромное количество людей страдает различными аллергическими заболеваниями.
Выводы
1. Цитокины — это низкомолекулярные антиген-неспецифичные белки, которые являются посредниками в межклеточных взаимодействиях, включая иммунитет, воспаление и гемопоэтическую систему.
2. Цитокины обладают свойствами плейотропности и избыточности; между различными цитокинами часто обнаруживается антагонизм или синергизм.
3. Цитокины — короткоживущие молекулы. Они могут действовать местно на ту же самую клетку, которая их выделила (аутокринно), или на другие близко расположенные клетки (паракринно). Также эти молекулы могут оказывать системное действие, как гормоны (эндокринно).
4. У цитокинов широкий спектр функциональной активности. Это можно проиллюстрировать их способностями: 1) регулировать специфический иммунный ответ; 2) облегчать ответ в системе врожденного иммунитета; 3) активировать воспалительный ответ; 4) влиять на подвижность лейкоцитов; 5) стимулировать гемопоэз.
5. Субпопуляции СD4+-Тн-клеток различаются по цитокинам, которые они продуцируют. Тн1-клетки секретируют IL-2 и IFNy (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-4 или IL-5. Цитокины, которые выделяют эти клетки, активируют другие Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги (клеточно-опосредованный иммунный ответ). Напротив, Тн2-клетки секретируют IL-4 и IL-5 (а также некоторые другие цитокины), но никогда IL-2 или IFNy. Они преимущественно влияют на синтез антител.
6. Цитокины могут воздействовать только на клетки-мишени, которые экспрессируют к ним рецепторы. Экспрессия цитокиновых рецепторов интенсивно регулируется, поэтому покоящиеся клетки или не экспрессируют данный рецептор, или экспрессируют низко- или среднеаффинную версии этого рецептора. Увеличение уровня экспрессии цитокинового рецептора или начало экспрессии высокоаффинной формы данного рецептора предрасполагает клетку-мишень к ответу на цитокин.
7. Общая у-цепь является субъединицей цитокинового рецептора, используемой для передачи сигнала внутрь клетки от рецепторов разных цитокинов, в том числе IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Эта структурная особенность помогает объяснить наличие перекрестных функций и антагонизм, которые часто демонстрируют некоторые цитокины.
8. При связывании цитокиновых рецепторов с цитокинами генерируются внутриклеточные сигналы, которые приводят к продукции активных факторов транскрипции и, следовательно, экспрессии генов. Связывание цитокина со своим клеточным рецептором часто приводит к димеризации или полимеризации рецепторных полипептидов на поверхности клетки и открывает возможность связывания JAK-киназ с цитоплазматическим доменом рецептора. Эта ассоциация активирует киназы и вызывает фосфорилирование тирозиновых остатков в молекулах STAT. После фосфорилирования транскрипционные факторы STAT образуют димеры, а затем перемещаются из цитоплазмы в ядро, где связываются с участками усиления экспрессии генов, индуцируемых этим цитокином. Супрессия цитокиновых сигнальных белков уменьшает распространение сигнала и помогает прерывать действие цитокинов.
9. Избыточная или недостаточная экспрессия цитокинов или цитокиновых рецепторов является причиной некоторых заболеваний, в том числе бактериального токсического шока, бактериального сепсиса, некоторых видов лимфоидных и миелоидных лейкозов и аутоиммунных заболеваний.
10. Лекарственные препараты на основе цитокинов оказались перспективными при некоторых иммунодефицитных состояниях, профилактике отторжения трансплантата и лечении некоторых онкологических заболеваний. Наиболее удачными примерами использования препаратов на основе цитокинов могут служить: 1) применение гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) для борьбы с клеточными цитопениями, развившимися в результате химио- или лучевой терапии; 2) блокирование IL-2R, которое помогает предотвратить отторжение трансплантата; 3) использование IL-2 для образования ЛАК (NK- и цитотоксических Т-клеток), применяемых для лечения пациентов с некоторыми онкологическими заболеваниями.
Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини
Опубликовал Константин Моканов