Роль лимфоцитов в воспалении
Механизм работы лимфоцитов при воспалении в легких.Активированные воспалительные CD4+ T-лимфоциты выполняют свои эффекторные функции путем активации макрофагов: усиления их способности убивать захваченных бактерий, многие из которых в эволюциии приобрели стратегию выживания и размножения внутри клеток. Активация макрофагов проявляется приобретением ими способности убивать таких паразитов как: Pneumocystis carinii, Schyistosoma mansoni и др. Способность активированных макрофагов убивать внеклеточные мишени распространяется не только на некоторые опухолевые клетки, но и на собственные нормальные клетки организма, с чем связывают патогенетическую роль иммунного воспаления (гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ). Макрофаги получают от ТН1 два сигнала активации: IFNy секретируется ТН1 и действует через специфический рецептор, а второй сигнал активации исходит от мембрано-связанной формы TNF-a или секретируемого TNF-a. Хотя все макрофаги имеют рецепторы для IFNy, активироваться при контактах с CD4+ Т-клетками будут, в первую очередь, инфицированные макрофаги, несущие на мембране распознаваемый ТКР антиген. Активированные макрофаги могут оказывать выраженное разрушительное-действие на ткани организма. Поэтому важно, чтобы активирующее действие IFNy было сфокусировано на инфицированных макрофагах. Кроме того, необходимы механизмы выключения продукции цитокина немедленно после потери контакта с инфицированной клеткой. Для этого служат механизмы внутриклеточного разрушения информационной РНК данного цитокина, работающие в активированных Т-лимфоцитах. Активация макрофагов под влиянием воспалительных ТН1 проявляется серией биохимических реакций, превращающих макрофаг в эффекторную клетку с выраженной антибактериальной активностью. В активированных макрофагах повышена эффективность слияния лизосом с фагосомами, которое обеспечивает экспозицию захваченных бактерий с лизосомальными ферментами, обладающими бактерицидностью. Активированные макрофаги продуцируют супероксидные и нитроксидные радикалы и антибактериальные пептиды. Изменения активированных макрофагов способствуют амплификации иммунного ответа за счет повышения экспрессии МНС 2 класса молекул и рецепторов для TNF-a. TNF-a является синергистом IFNy в активации макрофагов, особенно при индукции продукции нитроксидных радикалов (NO), обладающих широкой антимикробной активностью. Эти и другие поверхностные и секретируемые молекулы активированных макрофагов участвуют в эффекторных функциях макрофагов в клеточно-опосредованном и гуморальном иммунных ответах и в рекрутировании других клеток в очаг инфекции или воспаления.
Макрофаги не могут постоянно поддерживаться в активированном состоянии, так как они при этом потребляют много энергии и могут повреждать ткани организма. Активация макрофагов in vivo, как правило, сопряжена с местным повреждением тканей в результате секреции молекул типа супероксидных радикалов, токсичных и для клеток хозяина. Способность секретировать токсичные молекулы очень важна как защита от внеклеточных патогенных агентов, не поддающихся фагоцитозу. Однако плата за это — повреждение тканей организма. Поэтому .нужна очень тонкая регуляция функций макрофагов со стороны ТН1. В этой регуляции участвуют и другие продукты Т-лимфоцитов. Так, макрофаги, хронически инфицированные внутриклеточными паразитами, теряют способность активироваться под действием IFNy и TNF-a. Такие макрофаги могут быть убиты под действием TNF-p в сочетании с IFNy. Такое сочетанное действие является цитотоксическим и для фибробластов. IL-2 индуцирует пролиферацию Т-лимфоцитов и потенцирует секрецию других цитокинов: IL-3 и GM-CSF, которые способствуют ускоренной продукции в костном мозге новых фагоцитирующих клеток. Рекрутирование новых макрофагов из кровяного русла в очаг воспаления идет под действием TNF-a и TNF-p, повышающих экспрессию адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. Дальнейшей мобилизации макрофагов в очаг способствуют хемокины: макрофагальный хемотаксический протеин (МСР) в сочетании с миграциюингибирующим фактором (MIF). При персистенции инфекции развивается хроническое воспаление, которое морфологически часто проявляется формированием гранулемы. В центре гранулемы сконцентрированы макрофаги, их слияние приводит к образованию гигантских клеток. Макрофаги окружены активированными Т-лимфоцитами, среди которых обнаруживаются ТН1 и ТН2, возможно, для взаимной регуляции их активности. Клетки в центре грануломы могут погибать от недостатка кислорода или от цитотоксических продуктов самих активированных макрофагов и лимфоцитов. В результате — казеозный некроз. Таким образом проявляется патогенетическая роль иммунного воспаления, которое направлено на ограничение очага инфекции, но сопряжено с повреждением тканей организма. Аккумуляция СD4+ Т-лимфоцитов в выстилке альвеол и легочной паренхиме, резкое нарастание доли CD4+ клеток в легочных инфильтратах характерны для легочного саркоидоза. Эти клетки участвуют в развитии гранулематозного воспаления и последующего фиброза. Эти клетки несут черты активации: повышенная экспрессия HLA-DR и IL-2R, способность к спонтанной пролиферации, спонтанной секреции IL-2 и других цитокинов отличают их от нормальных легочных Т-лимфоцитов. Присутствие в легочной ткани больных саркоидозом такого клона активированных Т-лимфоцитов поддерживает состояние хронического воспаления и формирование гранулем. Хотя этиология саркоидоза до сих пор не уточнена, накоплено много данных в пользу антиген-индуцированного формирования гранулем, которое рассматривается как результат чрезмерного иммунного ответа на персистирующий антиген. Пусковым событием является накопление CD4+ Т-лимфоцитов, которые продуцируют свой ростовой фактор IL-2. В результате развивается Т-клеточный альвеолит. Альвеолярные макрофаги при этом приобретают все черты активированных клеток: они продуцируют и секретируют TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 и хемокины, GM-CSF, IL-15. Последний усиливает пролиферативный ответ легочных Т-лимфоцитов на IL-2 и TNF-a. На мембранах альвеолярных макрофагов у больных саркоидозом найдены IL-2R, позволяющие им получать сигналы активации от IL-2 и IL-15. — Также рекомендуем «Естественные киллеры при воспалении в легких.» Оглавление темы «Патогенез воспаления в легких.»: |
Небольшое перемещение лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани – диапедез или так называемая эмиграция лейкоцитов – нормальное явление. Однако при воспалительных условиях этот процесс идет интенсивно и активно – лейкоциты используют в процессе эмиграции АТФ. И этот процесс уже выходит за пределы нормы.
Почему происходит эмиграция лейкоцитов
Основной фактор, вызывающий эмиграцию лейкоцитов, – положительная гемотаксия в очаге воспаления. Эмиграции способствует повышенная проницаемость сосудистой стенки, замедление кровообращения и экссудации.
Эмиграция лейкоцитов следует за экссудацией, она начинается при артериальной гиперемии, но достигает пика при венозной гиперемии и застое. Экссудация происходит в основном из капилляров и вен, тогда как эмиграция лейкоцитов происходит из капилляров, вен и мелких вен.
Венозный застой
Эндотелиальные клетки сосудов прикрепляются к непрерывной базальной мембране, состоящей из коллагеновых волокон и гомогенного вещества, богатого комплексами белковых полисахаридов. В нормальных условиях эндотелиальная поверхность покрыта тонким слоем фибринового вещества, примыкающего к фиксированному слою плазмы крови, который, в свою очередь, граничит с движущейся частью плазмы.
Как протекает эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления
Эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления можно разделить на три периода:
- Адгезия лейкоцитов. Так называемое крайнее положение. Которая длится от нескольких минут до одного часа,
- Прохождение лейкоцитов через эндотелий сосудов – длится несколько минут.
- Лейкоциты перемещаются к очагу воспаления и в тканях очага воспаления – длится много часов и даже дней.
Миграция лейкоцитов к месту повреждения
С адгезией лейкоцитов меняется расположение этих элементов на поверхности венозного эндотелия. В нормальных условиях лейкоциты не касаются слоя фибрина, но в случае воспаления структура фибринового цемента изменяется, и внутренняя поверхность сосуда выстлана чешуйчатым материалом, содержащим кислые мукополисахариды, мукопротеины и соляную кислоту. Нити фибрилл могут пересекать просвет даже мелких кровеносных сосудов.
Когда скорость кровообращения снижается, эти нити захватывают белые кровяные тельца, и они контактируют с измененным слоем фибринового цемента. Прежде чем прикрепиться к эндотелию сосудов, лейкоциты часто совершают очень сложные траектории движения – даже против кровотока.
Считается, что адгезия лейкоцитов к эндотелию определяется электрохимическими силами – потерей отрицательного заряда лейкоцитов и специфических химических связей между мембранами контактирующих клеток.
После адгезии к эндотелию сосудов нейтрофил развивает цитоплазматическое расширение, которое проникает между эндотелиальными клетками и образует отверстие в базальной мембране. Важную роль в изменении молекулярной структуры базальной мембраны и повышении ее проницаемости играют ферменты лейкоцитарных гранул (эластаза, коллагеназа).
Гранулы лейкоцитов также содержат катионные белки, которые также действуют на стенку кровеносных сосудов и способствуют эмиграции.
Первоначально в изгнании эмигрирующей клетки органелл нет. Затем за удлинением следует остальная масса гранулоцитов с ядром и гранулами. Эти клетки перемещаются к месту воспаления со скоростью от 6 до 12 микрон в минуту.
Разновидности гранулоцитов
На эмиграцию гранулоцитов влияет тип воспаления. Например, в случае бактериального воспаления эмигрируют в основном нейтрофилы, но в экссудате аллергического воспаления много лимфоцитов и эозинофилов. Гранулы этих лейкоцитов содержат вещества, инактивирующие гистамин, серотонин и, возможно, хинины, которых много в тканях в условиях гиперчувствительности.
Эмиграция моноцитов и лимфоцитов немного отличается от эмиграции нейтрофилов. Нейтрофилы мигрируют через эндотелиальную щель, а моноциты и лимфоциты мигрируют через эндотелий. После попадания в эндотелиальную клетку вокруг них образуется большая вакуоль. Попадая в него, моноцит и гимфоцит проходят через эндотелиальную клетку.
Эмиграция лимфоцитов и моноцитов – более медленный процесс, эти клетки позже появляются в воспаленных тканях и образуют второй слой или лейкоциты.
Хемотаксис
Хемотаксис – это активное движение лейкоцитов либо в направлении определенных химических раздражителей, либо от них.
В первом случае речь идет о положительной хемотаксии, а во втором – об отрицательной. Положительный хемотаксис играет роль на всех стадиях эмиграции лейкоцитов, особенно когда эти клетки уже покинули кровеносный сосуд и мигрируют во внесосудистое пространство.
И. Мечников первым наблюдал активное движение лейкоцитов к очагу воспаления и описал так называемый закон эмиграции лейкоцитов. Согласно ему, гранулоциты очень чувствительны к раздражителям хемотаксиса – так называемым гемоаттрактантам, поэтому они первыми эмигрируют к очагу воспаления. Хемотаксис моноцитов и лимфоцитов против этих раздражителей ниже. За гранулоцитами следуют моноциты и, наконец, лимфоциты.
Химические раздражители, вызывающие положительный гемотаксис, изучены достаточно подробно. Они делятся на две группы – хемотаксины и хемотаксигены.
- Хемотаксины – это вещества, которые могут привлекать лейкоциты.
- Хемотаксигены сами по себе не вызывают хемотаксии, но способствуют образованию хемотаксинов.
Примерами нейтрофильных хемотаксинов являются денатурированные белки, калихреин, компоненты комплемента (C3, C5), бактериальные токсины и гемотаксигены – трипсин, плазмин, коллагеназа, крахмал, гликоген, комплексы антиген-антитело. Хемотаксис подавляется гидрокортизоном. простагландины Ei и E2, цАМФ, колхицин.
Хемотаксины макрофагов представляют собой бактериальные культуры (Streptococcus pneumoniae, Corynebacteria) фильтрат белковых фракций, компонента С5а комплемента и др., кроме хемотаксигенов – липополисахаридов кишечных микробов, микобактерий, фракций лизосом лейкоцитов, протеиназ макрофагов.
Лейкоциты эозинофилов являются факторами хемотаксиса эозинофилов (высвобождаемых аллергеном и IgE из легких и гладких мышц), лимфокинов и других, но хемотаксигены представляют собой различные иммунные комплексы, а также продукты агрегации IgG и IgM.
Хемотаксис и активация лейкоцитов
В настоящее время считается, что реципиенты различных хемоаттрактантов присутствуют на поверхности эмигрирующих клеток (макрофагов). Например, были изучены рецепторы на поверхности макрофагов на Fc-фрагменте иммуноглобулинов, компоненте C3 комплемента и лимфокинах. Контакт клеточной мембраны с хемоаттрактантом изменяет мембранный потенциал, увеличивает проницаемость мембраны, увеличивает транспорт ионов Ca и Mg в клетке. Эти ионы контролируют функцию сокращения актомиозина. Активация микрофибрилл и внутриклеточной канальцевой системы способствует гематокриту и эмиграции лейкоцитов.
Отток экссудата способствует прохождению лейкоцитов через эндотелиальную щель. Кроме того, движение лейкоцитов также связано с некоторыми физико-химическими факторами. Воспалительные сурфактанты (аминокислоты, полипептиды) уменьшают поверхностное натяжение поверхности лейкоцитов и образование цитоплазматического объема на их поверхности, но положительно заряженные тканевые макромолекулы снижают отрицательный заряд лейкоцитов, нарушая электростатическую стабильность лейкоцитарной мембраны. Однако основную роль играют активные движения лейкоцитов, использующие энергию мацергических соединений.
Эмигрантские лейкоциты играют важную роль в дальнейшем развитии воспаления. Эти клетки являются источником биологически активных веществ. Однако главная из них – фагоцитарная функция лейкоцитов.
Продолжение статьи
- Часть 1. Этиология и патогенез воспаления. Классификация.
- Часть 2. Особенности обмена веществ при воспалении.
- Часть 3. Физико – химические изменения. Роль нервной и эндокринной систем в развитии воспаления.
- Часть 4. Изменения в периферическом кровообращении при воспалении.
- Часть 5. Экссудация. Экссудат и транссудат.
- Часть 6. Эмиграция лейкоцитов. Хемотаксис.
- Часть 7. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление.
- Часть 8. Распространение. Последствия. Принципы лечения воспаления.
Поделиться ссылкой:
Роль лимфоцитов при воспалении в легких.Зрелый Т-лимфоцит поступает из тимуса в кровь и включается в рециркуляцию с прохождением через периферические лимфоидные органы до момента встречи с антигеном, эпитопы которого могут быть распознаны Т-клеточным рецептором (ТКР). Распознавание антигена ТКР служит сигналом усиленной пролиферации и дифференцировки соответствующего клона Т-лимфоцитов. В результате они приобретают способность участвовать в элиминации патогенного агента. Такая способность может приобретаться и реализоваться двумя путями. При размножении патогенных агентов в цитоплазме инфицированных клеток их антигенные пептиды образуют комплексы с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) 1 класса, которые распознаются ТКР цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) CD8+. Такие Т-лимфоциты приобретают способность непосредственно убивать инфицированные клетки. При размножении патогенных агентов внутри вакуолей клеток, при захвате фагоцитами внеклеточных бактерий и их токсинов их антигенные пептиды образуют комплексы с молекулами МНС 2 класса, которые распознаются ТКР CD4 Т-лимфоцитов. Такие CD4+ Т-лимфоциты после распознавания антигена могут дифференцироваться в двух направлениях/Воспалительные Т-лимфоциты (ТН1) приобретают способность активировать макрофаги и тем самым содействовать уничтожению внутриклеточных патогенных агентов. Другое направление дифференцировки ведет к формированию Т-хелперов (ТН2), способных активировать специфические В-лимфоциты к продукции соответствующих по специфичности антител — иммуноглобулинов. Антитела, в свою очередь, могут участвовать в различных способах элиминации инфекционных агентов. В соответствии с двумя путями дифференцировки Т-лимфоцитов принято различать преимущественно клеточно-опосредованный и преимущественно гуморальный (антительный) специфический иммунный ответ. После распознавания антигена ТКР малый Т-лимфоцит вступает в Gl-фазу клеточного цикла и одновременно начинает синтезировать IL-2, который служит для него ростовым фактором. Параллельно на мембране активированного Т-лимфоцита экспрессируются высокоаффинные рецепторы для IL-2. Связывание IL-2 с его рецептором служит сигналом активации клеточного цикла и пролиферации Т-клеток, несущих на мембране идентичные ТКР (клональная экспансия). Одновременно ускоряется дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки-эффекторы. Т-лимфоциты-эффекторы приобретают способность к продукции целого арсенала специализированных белков — цитокинов, необходимых для реализации их функций Т-хелперов (ТН2), воспалительных (ТН1) или цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL).
Параллельно активированные Т-лимфоциты приобретают ряд изменений поверхностного фенотипа. На их мембранах повышается количество адгезионных молекул LFA-1, CD2, способствующих более эффективному взаимодействию с клетками-мишенями. При этом активированные Т-эффекторы утрачивают поверхностные L-селектины, что снижает их способность к рециркуляции. Вместо этого они усиленно экспрессируют интегрин VLA-4, позволяющий им прилипать к эндотелию сосудов с последующей миграцией в очаг инфекции или воспаления. Благодаря повышенной экспрессии адгезионных молекул LFA-1 и CD2 на мембране активированного Т-лимфоцита он может более эффективно связываться с клетками-мишенями, имеющими низкий уровень экспрессии соответствующих лиганд: ICAMs и LFA-3. Достигнутый контакт упрочивается за счет распознавания антигена ТКР и может поддерживаться достаточно длительно в случаях взаимодействия активированных Т-лимфоцитов с В-лимфоцитами или с макрофагами. В отличие от этого, CTL быстро после контакта с клеткой-мишенью убивают ее и отделяются от нее с тем чтобы атаковать следующую мишень. Однако в период, пока CTL связан с клеткой-мишенью при участии ТКР, создаются условия фокусирования эффекторных молекул, секретируемых CTL, точно в месте контакта клеток. Эффекторные функции Т-лимфоцитов опосредованы индукцией экспрессии определенных мембрано-связанных и секретируемых молекул: цитотоксинов и цитокинов. Цитокины действуют через специфические рецепторы на поверхности клеток-мишеней. Поэтому эффекторные функции CD4 лимфоцитов направлены на специализированные клетки, экспрессирующие рецепторы для соответствующих цитокинов. CD8 эффекторные Т-лимфоциты продуцируют, в основном, IFNy. ТН2 и ТН1 продуцируют разные, но частично перекрывающиеся наборы цитокинов. ТН2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10, активирующие В-лимфоциты. ТН1 секретируют IFNy — главный макрофаг-активирующий цитокин и лимфотоксин (TNF-p), проявляющий цитотоксичность в отношении некоторых клеток-мишеней. Обе субпопуляции CD4+лимфоцитов продуцируют ростовые факторы IL-3 и GM-CSF, стимулирующие миелопоэз и приток фагоцитирующих клеток в очаг инфекции или воспаления, что одинаково важно и для клеточно-опосредованного, и для гуморального иммунного ответа. Цитотоксические CD8+ CTL играют особую роль в защите организма против вирусов, так как они способны убивать зараженные вирусами клетки. Их функции опосредованы секрецией пресинтезированных цитотоксинов: фрагментинов, индуцирующих апоптоз в клетке-мишени, и перфоринов, поры-образующих белков, прокладывающих путь в клетку фрагментинам. Индукция апоптоза клеток-мишеней может быть связана и с мембрано-ассоциированными молекулами TNF-a, которые связываются Fas-лигандами в мембранах клеток-мишеней. Молекула Fas, известная еще как Аро-1, относится к семейству TNF-рецепторов и обладает способностью индуцировать апоптоз при связывании с Fas-лигандом. С помощью любого из перечисленных механизмов CTL убивают зараженные клетки-мишени с высокой степенью избирательности. — Также рекомендуем «Механизм работы лимфоцитов при воспалении в легких.» Оглавление темы «Патогенез воспаления в легких.»: |
