Роль воспаления при атерогенезе
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
А.Н. Куликова
Обзор посвящен роли воспаления в развитии атеросклеротического процесса у больных сахарным диабетом. Рассмотрены современные взгляды на общность патогенетических звеньев воспаления и атерогенеза. Приведены особенности атерогенеза у больных с патологией углеводного обмена. Проанализирована роль медиаторов воспаления — цитокинов в развитии атеросклероза. Дана краткая характеристика основных провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-6). В обзоре обобщены сведения о возможных причинах повышения уровня провоспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 3. С. 14-19.)
Ключевые слова: воспаление, атерогенез, сахарный диабет, цитокины.
Атеросклероз и сахарный диабет (СД) — весьма распространенные заболевания, существенно сокращающие продолжительность жизни [11]. У ряда больных атеросклеротическое поражение сосудистого русла может протекать относительно благоприятно, не давая яркой клинической картины и серьезных осложнений. При СД атеросклеротическое поражение сосудов очень часто приводит к инвалидности и фатальным осложнениям. Американская кардиологическая ассоциация отнесла СД к заболеваниям, которые в значительной степени повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [31, 46]. Атерогенез при СД имеет свои особенности: развитие в более раннем возрасте, агрессивное течение, мультифокальность и пр. [15, 43]. Объяснений этому факту практически нет.
Патогенез атеросклероза по-прежнему до конца не ясен. Существует множество альтернативных теорий, раскрывающих механизмы атерогенеза [8]. На наш взгляд, воспалительная теория помогает объяснить некоторые особенности атеросклероза при СД, хотя активность воспалительного процесса при СД остается малоизученной. Новые данные позволят совершенствовать раннюю диагностику сосудистой патологии у больных СД, проводить специфическую профилактику атеросклеротического поражения сосудов, грамотную медикаментозную подготовку больных к операции, оценивать эффективность проводимой терапии.
Воспалительная теория атеросклероза
Научные исследования подтверждают наличие множества факторов риска и факторов, инициирующих развитие атеросклероза [8, 11]. В ХХ веке было предложено множество гипотез развития и прогрессирования атеросклеротического процесса. Расшифрованы отдельные звенья атерогенеза. В последние годы активно изучается роль генерализованного и локального воспаления в патогенезе атеросклероза [27, 52]. Авторы отмечают, что в патогенезе атеросклероза большое значение имеет воспалительное повреждение сосудистой стенки [56, 47, 23].
Воспаление является филогенетически старейшим типом защитной реакции организма на различные повреждения и внедрение чужеродных агентов. Гипотеза об участии воспалительного процесса в патогенезе атеросклероза была высказана в 1825 г. Rayer, а позже и Вирховым Р. [37]. Джон Хантер писал, что именно воспалительный процесс ограничивает тканевые повреждения, включает механизмы репарации [55]. Ross R. (1999) подчеркивает значительное сходство воспаления и атеросклероза [52]. Tan P. (1999) трактует атеро-склероз как прогрессирующий воспалительно-пролиферативный ответ на хроническое повреждение артериального русла [55]. Возможно, воспаление является неспецифической, но стереотипной и универсальной реакцией эндотелия на повреждение при воздействии различных факторов риска [23]. Мазуров В.И. и др. (2002) и Моисеев В.С. и др. (2003) указывают на воспалительный характер поражения сосудов при атеросклерозе, свидельством которого является обнаружение в периферической крови маркеров воспаления, а также результаты морфологических исследований [25, 27].
Процесс атерогенеза достаточно схож с обычным воспалением, оба процесса состоят из одних и тех же функциональных реакций [37], где главным действующим лицом являются клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные, гладкомышечные, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В-лимфоциты [36].
О роли иммунитета в развитии атеросклероза упоминают различные авторы [53]. Современная оценка атерогенеза с позиций иммунного воспаления, как отметили Восканьянц А.Н. и Нагорнев В.А. (2004), позволила рассматривать кинетику клеток стенки артерий с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг — Т-лимфоцит — гладкомышечная клетка [5]. Активированные лейкоциты и моноциты участвуют в «метаболическом взрыве», высвобождая активные радикалы, участвующие в реакциях перекисного окисления липидов. При этом происходит повреждение эндотелиоцитов с последующим формированием атеросклеротической бляшки. Экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток [5, 55].
Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе выявляются на начальных стадиях развития артериальной патологии, а также в фазу дестабилизации и по-вреждения атеросклеротической бляшки [14, 22, 23, 47]. Так, Восканьянц А.Н. и Нагорнев В.А. (2004), используя современные иммуноцитохимические методы, обнаружили, что уже на самых ранних стадиях атерогенеза в стенке артерии происходит формирование очагов иммунного воспаления [5]. В большей степени изучена роль воспаления в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки [8, 22, 48]. Именно нелипидный механизм способствует разрушению атеросклеротических бляшек [4].
Атеросклероз при сахарном диабете
Сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития атеросклероза. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД 2 типа более чем в 4 раза превышает таковую у лиц без данного заболевания [7]. Таким образом, СД ускоряет и отягощает атеросклеротический процесс. Большинство авторов отмечают некоторые отличия атеросклеротического процесса при СД [9, 15, 30, 43]. Cohen I. еще в 1987 г. описал следующие особенности атеросклероза у пациентов с СД: частую встречаемость, поражение людей в более молодом возрасте; отсутствие зависимости от половой принадлежности; преобладание дистального типа поражения [43]. Помимо этого, окклюзии сосудов при диабете имеют многосегментарный характер, как правило, плохо развита коллатеральная система кровотока [6, 41]. Концепция ускоренного развития атеросклероза у больных СД была сформулирована в 1993 г. [35].
С чем связан стремительный атерогенез и более тяжелое течение заболевания при СД? Многие аспекты известны и достаточно широко обсуждаются в научных кругах. По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США, 69% больных диабетом имеют нарушения липидного обмена [11].
Шестакова М.В. и др. (2002) отмечают, что у 50% больных СД наблюдается атерогенная гиперлипидемия и дислипидемия, характеризующаяся повышением сывороточного уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижением уровня апопротеина А-1, холестерина липопротеидов высокой плотности [40]. Значительно нарастает риск развития атеросклероза у больных СД при комбинированной дислипидемии [7].
Выраженность диабетической дислипидемии (в первую очередь — гипертриглицеридемии) у больных СД 2 типа достоверно связана с уровнем гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [11, 54]. Инсулин способен индуцировать развитие атеросклероза как путем прямого воздействия на стенку артерий, так и через влияние на обмен липидов и липопротеидов [10]. Гиперинсулинемия способствует развитию и прогрессированию атеросклероза у лиц, предрасположенных к развитию СД, и у больных СД 2 типа [39].
Изменения в системе гемостаза и гемореологии являются важным звеном атерогенеза при СД [1, 16, 35]. Наиболее существенными нарушениями являются: повышенная склонность тромбоцитов и эритроцитов к агрегации [3], снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки с повышением возможности развития ДВС-синдрома [10, 16], увеличение вязкости крови, гиперфибриногенемия [15, 38]. Помимо влияния на ускоренное развитие атеросклероза, изменения в системе гемокоагуляции и реологии приводят к повышенной возможности тромбообразования [21].
Реакции воспаления также способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза при СД [28, 51]. У больных СД повышен уровень маркеров воспаления [19]. Дисфункция эндотелия, снижение биологической активности оксида азота (NO), а также прочие факторы предопределяют активность воспалительного процесса при СД, а, значит, и атерогенез. Для больных СД характерно наличие диффузной генерализованной дисфункции сосудистого эндотелия [12]. Как отмечает Моисеев В.С. и др. (2003), гипергликемия приводит к снижению активности NO-синтазы и увеличению содержания продуктов перекисного окисления липидов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках [27]. Относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность приводит к нарушению синтеза NO [11].
Одной из особенностей атеросклероза при СД является частая встречаемость нестабильных, «взрывающихся» атеросклеротических бляшек [12]. Существует разделение атеросклеротических бляшек на стабильные и нестабильные формы [8, 44]. Стабильность бляшки зависит частично от устойчивости фиброзной покрышки и экстрацеллюлярного матрикса. Прочность покрышки атеросклеротической бляшки, как отмечает Лутай М.И. (2004), определяется скоростью синтеза и разрушения коллагена [23]. Равновесие между синтезом и деградацией матрикса определяет устойчивость фиброзной капсулы, а воспалительные клетки и реакции могут нарушить это равновесие [27]. Moreno P.R. (1998) сообщает, что истончение фиброзной покрышки (<65 мкм) и увеличение липидного ядра (>30 % объема бляшки) являются важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву и развитию тромботических осложнений (цит. по [23]). Формирование нестабильности бляшек, прежде всего, связано с поражением сосудистого эндотелия воспалительным процессом [17, 42]. Окислительный стресс и воспаление драматически увеличивают повреждение эндотелиальных клеток при СД [12]. При этом сосудистый эндотелий подвергается дистрофии, теряет тромборезистентность и способность противостоять агрегации тромбоцитов и фибринообразованию, легко отторгается от сосудистой стенки [4].
При СД обнаружена увеличенная продукция металлопротеиназ, способствующих разрушению коллагеновой покрышки атеросклеротической бляшки, а значит и ее разрыву [27]. По данным Galis Z.S. et al. (1994), металлопротеиназы продуцируют часть макрофагов, присутствующих в очагах атерогенеза. Именно они оказывают деструктивный эффект на окружающие ткани, эластические и коллагеновые волокна [45].
Роль провоспалительных цитокинов в атерогенезе при сахарном диабете
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
А.Н. Куликова
Обзор посвящен роли воспаления в развитии атеросклеротического процесса у больных сахарным диабетом. Рассмотрены современные взгляды на общность патогенетических звеньев воспаления и атерогенеза. Приведены особенности атерогенеза у больных с патологией углеводного обмена. Проанализирована роль медиаторов воспаления — цитокинов в развитии атеросклероза. Дана краткая характеристика основных провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-6). В обзоре обобщены сведения о возможных причинах повышения уровня провоспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 3. С. 14-19.)
Ключевые слова: воспаление, атерогенез, сахарный диабет, цитокины.
Атеросклероз и сахарный диабет (СД) — весьма распространенные заболевания, существенно сокращающие продолжительность жизни [11]. У ряда больных атеросклеротическое поражение сосудистого русла может протекать относительно благоприятно, не давая яркой клинической картины и серьезных осложнений. При СД атеросклеротическое поражение сосудов очень часто приводит к инвалидности и фатальным осложнениям. Американская кардиологическая ассоциация отнесла СД к заболеваниям, которые в значительной степени повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [31, 46]. Атерогенез при СД имеет свои особенности: развитие в более раннем возрасте, агрессивное течение, мультифокальность и пр. [15, 43]. Объяснений этому факту практически нет.
Патогенез атеросклероза по-прежнему до конца не ясен. Существует множество альтернативных теорий, раскрывающих механизмы атерогенеза [8]. На наш взгляд, воспалительная теория помогает объяснить некоторые особенности атеросклероза при СД, хотя активность воспалительного процесса при СД остается малоизученной. Новые данные позволят совершенствовать раннюю диагностику сосудистой патологии у больных СД, проводить специфическую профилактику атеросклеротического поражения сосудов, грамотную медикаментозную подготовку больных к операции, оценивать эффективность проводимой терапии.
Воспалительная теория атеросклероза
Научные исследования подтверждают наличие множества факторов риска и факторов, инициирующих развитие атеросклероза [8, 11]. В ХХ веке было предложено множество гипотез развития и прогрессирования атеросклеротического процесса. Расшифрованы отдельные звенья атерогенеза. В последние годы активно изучается роль генерализованного и локального воспаления в патогенезе атеросклероза [27, 52]. Авторы отмечают, что в патогенезе атеросклероза большое значение имеет воспалительное повреждение сосудистой стенки [56, 47, 23].
Воспаление является филогенетически старейшим типом защитной реакции организма на различные повреждения и внедрение чужеродных агентов. Гипотеза об участии воспалительного процесса в патогенезе атеросклероза была высказана в 1825 г. Rayer, а позже и Вирховым Р. [37]. Джон Хантер писал, что именно воспалительный процесс ограничивает тканевые повреждения, включает механизмы репарации [55]. Ross R. (1999) подчеркивает значительное сходство воспаления и атеросклероза [52]. Tan P. (1999) трактует атеро-склероз как прогрессирующий воспалительно-пролиферативный ответ на хроническое повреждение артериального русла [55]. Возможно, воспаление является неспецифической, но стереотипной и универсальной реакцией эндотелия на повреждение при воздействии различных факторов риска [23]. Мазуров В.И. и др. (2002) и Моисеев В.С. и др. (2003) указывают на воспалительный характер поражения сосудов при атеросклерозе, свидельством которого является обнаружение в периферической крови маркеров воспаления, а также результаты морфологических исследований [25, 27].
Процесс атерогенеза достаточно схож с обычным воспалением, оба процесса состоят из одних и тех же функциональных реакций [37], где главным действующим лицом являются клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные, гладкомышечные, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В-лимфоциты [36].
О роли иммунитета в развитии атеросклероза упоминают различные авторы [53]. Современная оценка атерогенеза с позиций иммунного воспаления, как отметили Восканьянц А.Н. и Нагорнев В.А. (2004), позволила рассматривать кинетику клеток стенки артерий с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг — Т-лимфоцит — гладкомышечная клетка [5]. Активированные лейкоциты и моноциты участвуют в «метаболическом взрыве», высвобождая активные радикалы, участвующие в реакциях перекисного окисления липидов. При этом происходит повреждение эндотелиоцитов с последующим формированием атеросклеротической бляшки. Экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток [5, 55].
Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе выявляются на начальных стадиях развития артериальной патологии, а также в фазу дестабилизации и по-вреждения атеросклеротической бляшки [14, 22, 23, 47]. Так, Восканьянц А.Н. и Нагорнев В.А. (2004), используя современные иммуноцитохимические методы, обнаружили, что уже на самых ранних стадиях атерогенеза в стенке артерии происходит формирование очагов иммунного воспаления [5]. В большей степени изучена роль воспаления в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки [8, 22, 48]. Именно нелипидный механизм способствует разрушению атеросклеротических бляшек [4].
Атеросклероз при сахарном диабете
Сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития атеросклероза. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД 2 типа более чем в 4 раза превышает таковую у лиц без данного заболевания [7]. Таким образом, СД ускоряет и отягощает атеросклеротический процесс. Большинство авторов отмечают некоторые отличия атеросклеротического процесса при СД [9, 15, 30, 43]. Cohen I. еще в 1987 г. описал следующие особенности атеросклероза у пациентов с СД: частую встречаемость, поражение людей в более молодом возрасте; отсутствие зависимости от половой принадлежности; преобладание дистального типа поражения [43]. Помимо этого, окклюзии сосудов при диабете имеют многосегментарный характер, как правило, плохо развита коллатеральная система кровотока [6, 41]. Концепция ускоренного развития атеросклероза у больных СД была сформулирована в 1993 г. [35].
С чем связан стремительный атерогенез и более тяжелое течение заболевания при СД? Многие аспекты известны и достаточно широко обсуждаются в научных кругах. По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США, 69% больных диабетом имеют нарушения липидного обмена [11].
Шестакова М.В. и др. (2002) отмечают, что у 50% больных СД наблюдается атерогенная гиперлипидемия и дислипидемия, характеризующаяся повышением сывороточного уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижением уровня апопротеина А-1, холестерина липопротеидов высокой плотности [40]. Значительно нарастает риск развития атеросклероза у больных СД при комбинированной дислипидемии [7].
Выраженность диабетической дислипидемии (в первую очередь — гипертриглицеридемии) у больных СД 2 типа достоверно связана с уровнем гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [11, 54]. Инсулин способен индуцировать развитие атеросклероза как путем прямого воздействия на стенку артерий, так и через влияние на обмен липидов и липопротеидов [10]. Гиперинсулинемия способствует развитию и прогрессированию атеросклероза у лиц, предрасположенных к развитию СД, и у больных СД 2 типа [39].
Изменения в системе гемостаза и гемореологии являются важным звеном атерогенеза при СД [1, 16, 35]. Наиболее существенными нарушениями являются: повышенная склонность тромбоцитов и эритроцитов к агрегации [3], снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки с повышением возможности развития ДВС-синдрома [10, 16], увеличение вязкости крови, гиперфибриногенемия [15, 38]. Помимо влияния на ускоренное развитие атеросклероза, изменения в системе гемокоагуляции и реологии приводят к повышенной возможности тромбообразования [21].
Реакции воспаления также способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза при СД [28, 51]. У больных СД повышен уровень маркеров воспаления [19]. Дисфункция эндотелия, снижение биологической активности оксида азота (NO), а также прочие факторы предопределяют активность воспалительного процесса при СД, а, значит, и атерогенез. Для больных СД характерно наличие диффузной генерализованной дисфункции сосудистого эндотелия [12]. Как отмечает Моисеев В.С. и др. (2003), гипергликемия приводит к снижению активности NO-синтазы и увеличению содержания продуктов перекисного окисления липидов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках [27]. Относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность приводит к нарушению синтеза NO [11].
Одной из особенностей атеросклероза при СД является частая встречаемость нестабильных, «взрывающихся» атеросклеротических бляшек [12]. Существует разделение атеросклеротических бляшек на стабильные и нестабильные формы [8, 44]. Стабильность бляшки зависит частично от устойчивости фиброзной покрышки и экстрацеллюлярного матрикса. Прочность покрышки атеросклеротической бляшки, как отмечает Лутай М.И. (2004), определяется скоростью синтеза и разрушения коллагена [23]. Равновесие между синтезом и деградацией матрикса определяет устойчивость фиброзной капсулы, а воспалительные клетки и реакции могут нарушить это равновесие [27]. Moreno P.R. (1998) сообщает, что истончение фиброзной покрышки (<65 мкм) и увеличение липидного ядра (>30 % объема бляшки) являются важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву и развитию тромботических осложнений (цит. по [23]). Формирование нестабильности бляшек, прежде всего, связано с поражением сосудистого эндотелия воспалительным процессом [17, 42]. Окислительный стресс и воспаление драматически увеличивают повреждение эндотелиальных клеток при СД [12]. При этом сосудистый эндотелий подвергается дистрофии, теряет тромборезистентность и способность противостоять агрегации тромбоцитов и фибринообразованию, легко отторгается от сосудистой стенки [4].
При СД обнаружена увеличенная продукция металлопротеиназ, способствующих разрушению коллагеновой покрышки атеросклеротической бляшки, а значит и ее разрыву [27]. По данным Galis Z.S. et al. (1994), металлопротеиназы продуцируют часть макрофагов, присутствующих в очагах атерогенеза. Именно они оказывают деструктивный эффект на окружающие ткани, эластические и коллагеновые волокна [45].
Роль провоспалительных цитокинов в атерогенезе при сахарном диабете
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья