Роль воспаления в патогенезе атеросклероза

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

В большинстве развитых стран сердечно-сосудистые заболевания, особенно ИБС, являются основной причиной смерти лиц старше 40 лет. Стремительный рост заболеваемости и смертности от ИБС отмечается последнее время в странах Восточной Европы, что в какой-то степени напоминает эпидемию – наподобие сотрясавших Европу в средние века. Основной патологический процесс, поражающий коронарные сосуды и артерии других бассейнов – атеросклероз, а среди факторов риска, инициирующих и способствующих его развитию – нарушение липидного обмена. Липидная теория атеросклероза, впервые экспериментально обоснованная русским ученым Аничковым в начале XX века, в последние 40-50 лет получила твердые клинические доказательства. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали линейную зависимость между уровнем холестерина плазмы и заболеваемостью и смертностью от ИБС.

Следует отметить, что на развитие атеросклероза оказывают влияние и другие факторы риска, количество которых неуклонно возрастает, а значимость – существенно изменяется, в зависимости от наших знаний.

Основываясь на данных эпидемиологических исследований, следовало ожидать, что снижение повышенного уровня холестерина снизит риск развития ИБС. В течение 70-80 гг. эта гипотеза тестировалась в целом ряде исследований, изучались различные холестерин-снижающие стратегии (диета, эстрогены, фибраты, никотиновая кислота, холестирамин, хирургические методы) в рамках первичной и вторичной профилактики. Эти исследования в целом подтвердили гипотезу, однако, поскольку достигнутое снижение общего холестерина было относительно небольшим (5-15%) по сравнению с плацебо, то и уменьшение риска развития ИБС оказалось умеренным.

Появление ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) с их гораздо большим липидснижающим эффектом ознаменовалось серией крупных клинических исследований по оценке влияния данного класса препаратов на развитие, течение и прогноз ИБС. Результаты пяти крупнейших исследований (табл. 1) были получены как у больных с ИБС и высоким риском осложнений, так и у здоровых лиц, а также у больных с различными факторами риска атеросклероза, но без клинических признаков ИБС. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что лечение статинами существенно уменьшает заболеваемость и смертность при ИБС у мужчин и женщин в возрасте до 75 лет: как на фоне существующей болезни, так и в ее отсутствие, но с высокой вероятностью развития.

Крайне интересными, в том числе и с точки зрения понимания атерогенеза, представляются механизмы благоприятного влияния статинов. Пока только один из них – гипохолестеринемическое действие – не вызывает сомнения. Однако в настоящее время имеются все основания полагать, что этот механизм – не единственный (табл. 2).

Не отрицая важности других механизмов действия статинов, наибольший интерес в последнее время вызывают их возможные противовоспалительные свойства.

Новый взгляд на старую теорию атеросклероза

Воспалительная теория атеросклероза, выдвинутая еще в середине XIX века, сейчас, как никогда, привлекает внимание многочисленных исследователей. Воспалительные процессы играют существенную роль в процессе формирования как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Все больше данных свидетельствуют о том, что воспаление является одним из “краеугольных камней” атерогенеза и важнейшим “пусковым механизмом” острых сердечно-сосудистых осложнений. Основные маркеры воспаления при атеросклерозе показаны в таблице 3. Установлено, что лабораторные признаки активной воспалительной реакции означают неблагоприятный прогноз у здоровых лиц среднего и пожилого возраста, а также при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Достоверная взаимосвязь между острыми сердечно-сосудистыми осложнениями и биохимическими признаками воспалительных реакций вряд ли является случайной.

Маркеры и медиаторы воспаления

Воспаление, как реакция на любое тканевое повреждение, включает системные нейроэндокринные и метаболические реакции, которые называют острофазовыми. К ним относят около 30 белков плазмы. Их уровень повышается более чем на 25% в течение 7 сут после повреждения тканей, что широко используется для лабораторной оценки тяжести воспалительной реакции. Синтез острофазовых белков регулируется различными индукторами. Интерлейкин-6, фактор ингибирования лейкемии, онкостатин М относят к основным индукторам синтеза острофазовых белков, интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли – к вспомогательным. Показано, что интерлейкин-6 играет главную роль в индукции синтеза печенью С-реактивного белка (СРБ).

Провоспалительные цитокины синтезируются различными клетками – фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, однако их основными источниками считаются активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Скорости увеличения и снижения концентрации и максимальные уровни различных острофазовых белков при воспалении варьируют. Как правило, чем быстрее повышается концентрация того или иного белка, тем быстрее происходит ее последующее снижение. Например, уровень СРБ существенно повышается уже через 6-8 ч после повреждения, достигает максимума через 48 ч и затем снижается с периодом полувыведения 48 ч – при том, что время полужизни самого СРБ составляет 19 ч.

Чувствительность повышения уровней острофазовых белков в плазме также различна. Максимально чувствительным признаком воспалительной реакции считают повышение в плазме уровней СРБ и сывороточного амилоида А – их содержание существенно изменяется даже при обычной простуде.

Прогностическая значимость маркеров и медиаторов воспаления

В практике для оценки активности воспалительной реакции широко используют определение в плазме уровня СРБ, который относится к острофазовым белкам. Проспективные исследования свидетельствуют, что высокий уровень СРБ плазмы достоверно и независимо связан с риском развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и поражения периферических артерий – как у здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза (табл. 4). При этом даже “высокие нормальные” уровни СРБ являются неблагоприятным прогностическим признаком. Следует обратить внимание на то, что при избыточной массе тела, ожирении, гиперлипидемии, а также у курильщиков – уровень СРБ выше, чем в отсутствие факторов риска.

Ряд особенностей делают СРБ удобным для изучения. Белок синтезируется в печени, его уровень в плазме быстро изменяется при воспалительных процессах, не разрушается в замороженной плазме, его индивидуальные колебания в крови в течение длительного времени невелики. Наконец, в последние годы разработаны и внедрены в практику высокоточные лабораторные методы определения СРБ, позволяющие выявлять даже небольшие изменения его содержания в крови.

Данные мета-анализа 7 проспективных исследований, в которых в течение 6 лет были изучены 1053 случая нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС, свидетельствуют, что у лиц с изначально высоким уровнем СРБ в плазме (0,24 мг/100 мл) суммарный риск осложнений ИБС был повышен в среднем в 1,7 раза по сравнению с лицами, чей уровень СРБ плазмы не превышал такового в общей популяции (<0,10 мг/100 мл).

У лиц со стабильной и нестабильной стенокардией высокий уровень СРБ является предиктором ИМ и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При сравнении предсказательной значимости уровня СРБ плазмы показано, что она практически не отличается от уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), а информативность одновременного определения уровней СРБ, общего холестерина и ХС ЛПВП – выше, чем предиктивное значение каждого из этих показателей в отдельности. Интересно, что прогностическая ценность маркеров и медиаторов воспаления в отношении осложнений атеросклероза сохраняется при нормальных или незначительно повышенных уровнях общего холестерина и нормальном уровне ХС ЛПВП.

Некоторые другие маркеры и медиаторы воспаления (количество лейкоцитов в периферической крови, интерлейкин-6, молекулы адгезии, фосфолипаза А2) также обладают предсказательным значением в отношении осложнений атеросклероза, но в меньшей степени, чем СРБ.

Предположение о связи обострения воспалительных процессов в области атеросклеротических бляшек с тяжелыми сосудистыми осложнениями приобретает все больше сторонников. Гипотеза о том, что воспаление – не просто реакция на атеросклеротический процесс, а его неотъемлемая составная часть, – получает многочисленные подтверждения в экспериментальных и клинических исследованиях. У СРБ обнаружено прямое стимулирующее влияние на ключевые процессы инициации атеросклеротического повреждения сосудов – активацию макрофагов, выработку сосудистым эндотелием молекул клеточной адгезии. Обнаружено, что профилактический эффект ацетилсалициловой кислоты в отношении риска ИМ более значителен при высоком исходном уровне СРБ плазмы.

Причины воспаления

Что же может быть причиной хронического субклинического воспаления? На роль индукторов предлагались различные факторы – окисленные липопротеины низкой плотности, инфекционные возбудители (Chlamydia pneumoniae, возбудители пародонтоза, цитомегаловирусы, Helicobacter pylori). В последнее время активно изучаются роль инсулинорезистентности и провоспалительные свойства эстрогенов. Высказаны предположения о существенном значении генетических факторов. Однако следует признать, что окончательно вопросы о причине активизации воспалительных маркеров у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами рискВоздействие антибиотиков на уровень СРБ и на риск ИБС по данным обсервационных исследований не кажется убедительным, а первые результаты одного из крупных проспективных исследований ACADEMIC не выявили предполагаемого снижения ишемических осложнений при лечении группы больных ИБС антибиотиком азитромицином.а их развития, а также о клиническом и прогностическом значении этого явления не решены.

Медикаментозное воздействие

Несмотря на неполноту знаний о природе и значении субклинического воспаления, имеются сообщения о попытках его медикаментозной коррекции и профилактики. Воздействие антибиотиков на уровень СРБ и на риск ИБС по данным обсервационных исследований не кажется убедительным, а первые результаты одного из крупных проспективных исследований ACADEMIC не выявили предполагаемого снижения ишемических осложнений при лечении группы больных ИБС антибиотиком азитромицином. Предположение о том, что в основе благоприятного прогностического действия ацетилсалициловой кислоты лежит противовоспалительный эффект, пока не получило убедительного подтверждения в клинических исследованиях, поскольку профилактический эффект больших (“противовоспалительных”) и малых (“превентивных”) доз ацетилсалициловой кислоты оказался практически одинаков.

Наиболее перспективным в настоящее время явлением можно считать существенное снижение активности всех воспалительных маркеров под воздействием ингибиторов ГМГ-КоА – редуктазы (статинов), причем выраженность этого эффекта оказалось независимой от влияния статинов на липиды. Противовоспалительное действие, которое оказывают статины, предшествует по времени их гиполипидемическому эффекту, и, по-видимому, не связано с ним.

Показано, что у больных, перенесших ИМ, правастатин достоверно снижает уровень СРБ плазмы при лечении в течение 5 лет. В эксперименте аторвастатин приводил к достоверному снижению показателей воспаления сосудистой интимы. Согласно B.D. Horne et al., при тяжелом коронарном атеросклерозе уровень СРБ плазмы является более достоверным предиктором 3-летней выживаемости, чем липидный спектр плазмы, а назначение статинов приводит к достоверному улучшению выживаемости, причем данное улучшение зависит не от исходного уровня липидов плазмы, а от уровня СРБ.

Заключение

В настоящее время можно утверждать, что воспаление играет одну из ведущих ролей в атерогенезе и патогенезе сосудистых осложнений атеросклероза. Весьма вероятно, что маркеры и медиаторы воспаления опосредуют патогенетическое значение таких факторов риска атеросклероза, как ожирение и гиперинсулинемия. Поскольку некоторые из маркеров и медиаторов воспаления (СРБ, сывороточный амилоид А) имеют самостоятельное прогностическое значение, следует рассмотреть возможность о включении их в перечень “традиционных” факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Помимо диагностики и прогнозирования, механизмы воспаления являются еще одной перспективной “мишенью” для воздействия лекарственных средств. Противовоспалительные свойства статинов – один из факторов, объясняющий их гораздо более выраженное, чем ожидалось, положительное влияние на клиническое течение и прогноз атеросклеротического поражения сосудов, доказанное в проспективных исследованиях.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Симвастатин –

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

Симвастатин –

Вазилип (торговое название)

(KRKA)

Литература:

1. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Perez F, Diaz C, Hernandez G, Egido J “HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis” J Am Coll Cardiol 1998 Dec;32(7):2057-64

2. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Gallimore JR, Pepys MB “Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses” BMJ 2000 Jul 22;321(7255):199-204

3. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, Polderman KH, Schalkwijk CG, Westendorp IC, Hofman A, Witteman JC “Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women” Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Aug;19(8):1986-91

4. Holme I. “Lipid lowering in the patients at risk — the next decade of discovery”. Br J Cardiol, 2000; 7: 223-230

5. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, Bair TL, Madsen TE, Hart NI, Ander JL Statin therapy, lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease J Amer Coll Cardiol 2000; 36 (6): 1774-1780

6. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L “Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease” N Engl J Med 2000; 343 (16): 1139-47

7. Muhlestein JB, Anderson JL, Carlquist JF, et al “Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease” Circulation, 2000;102:1755-1760

8. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E “Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators” Circulation 1999; 100: 230-235

9. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH “Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men” Circulation 2000 Apr 18;101(15):1767-72

10. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, Zwaka TP, Bienek M, Waltenberger J, Koenig W, Schmitz G, Hombach V, Torzewski J “C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis”.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 Sep;20(9):2094-2099

Источник

Роль холестерина в патогенезе

Атеросклероз (МКБ 10) – это хроническое заболевание артерий, при котором на стенках сосудов накапливаются отложения холестерина и так называемых липопротеидов низкой плотности.

Сам по себе холестерин (точнее, холестерол) – очень полезное вещество, являющееся основным «строительным материалом» для гормонов и необходимое для формирования клеточных мембран. В организме холестерол находится не в чистом виде, а в белковой «упаковке»; соединение белка и холестерола называется липопротеидом. В зависимости от соотношения веществ различают липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности.

Опасность представляют два последних вида: именно они при определенных условиях оседают на стенках артерий, формируя плотные бляшки, которые сужают просвет сосуда, а иногда могут и полностью его перекрыть, вызвав кислородное голодание органов и тканей.

Справка: в свою очередь, липопротеиды высокой плотности наоборот препятствуют такому развитию событий, поглощая излишки холестерина в крови.

Этиология атеросклероза

На сегодняшний день причины возникновения достоверно не установлены.

В этиологии атеросклероза существует несколько теорий:

теория липопротеидной инфильтрации – согласно ей первопричиной является накопление в сосудах липопротеидов;
теория дисфункции эндотелия – причины в нарушении защитных функций эндотелия – клеточного слоя, выстилающего внутреннюю поверхность сосудов;
именно поэтому липопротеиды могут «пропитывать» истонченные участки сосудистых стенок;
аутоиммунная – нарушение работы иммунной системы и инфильтрация сосудистых стенок лейкоцитами;
вирусная – эндотелий повреждается вирусами (такими, как герпес);
генетическая – дефект сосудистой стенки является наследственным;
гормональная – с возрастом повышается уровень определенных гормонов, что приводит к повышенной выработке холестерола.

Справка: в настоящее время медики склоняются к мнению, что основная причина болезни сосудов – воспалительные процессы в клетках эндотелия и нарушение механизма свертываемости крови, что «подготавливает почву» для отложения жиров.

Грозное заболевание сонных артерий с высокой степенью вероятности имеет аутоимунный характер.

Факторы риска

Медиками совершенно точно определены факторы риска, способствующие развитию этой болезни. Некоторые из них относятся к биологическим немодифицируемым факторам, на которые нельзя повлиять (например, пол и возраст), некоторые же поддаются корректировке.

Не модифицируемые факторы:

Генетическая предрасположенность.
Гормональный фон. «Женский гормон» эстроген повышает содержание в крови липопротеидов высокой плотности, препятствующих развитию атеросклероза, поэтому в группе риска находятся мужчины и женщины в период пост менопаузы.
Возраст. Риск развития болезни повышается после сорока лет (особенно у мужчин).

Модифицируемые факторы:

Некоторые заболевания:
- гипотериоз (недостаток в организме гормонов, вырабатываемых щитовидной железой);
- гиперфибриногенемия (повышенное содержание в крови белка фибриногена);
- гомоцистеинемия (повышенное содержание в крови гомоцистеина – токсичной аминокислоты, продукта обмена веществ, который в нормальных условиях утилизируется);
- гиперлипидемия;
- гипертония.
Эти состояния можно скорректировать при помощи соответствующей терапии.
Ожирение.
Нарушения углеводного обмена в организме (включая все типы диабетов); при грамотной терапии риски понижаются.
Пищевые привычки, в частности, чрезмерное употребление животных жиров.
Курение.
Малоподвижный образ жизни.

Патогенез атеросклероза

В патогенезе атеросклероза, т.е. схеме развития, можно выделить три основных этапа:

Липоидоз. На этой стадии патогенеза атеросклероза на стенках сосуда начинают оседать липопротеиды низкой плотности. Они проникают в ткань сосуда, буквально пропитывая ее, и формируют так называемые липидные пятна. Иногда эти пятна сливаются, образуя липидные полоски. На этой стадии пятна еще не выступают над поверхностью стенки и не мешают току крови.
Склероз. В местах скопления липопротеидов начинает прорастать соединительная ткань. Липидные бляшки становятся больше и плотнее. Иногда в стенке артерии вокруг бляшки могут сформироваться капилляры с истонченными стенками.
Формирование осложненных бляшек и кальциноз. На этой стадии патогенеза атеросклероза бляшки и прилегающие к ним стенки сосудов твердеют и деформируются из-за отложения в них солей кальция. Капилляры в стенках артерии лопаются, происходят кровоизлияния в бляшки, из-за чего те становятся еще крупнее и значительно сужают просвет сосуда вплоть до его полной закупорки.

Справка: большинство людей привыкли употреблять слово «склероз», имею в виду ухудшение памяти и интеллектуальных функций.

Однако медицинское значение этого термина иное – замещение функциональных тканей какого-либо органа соединительными. Именно это и происходит на второй стадии развития атеросклероза – в жировую бляшку прорастает соединительная ткань. Склеротические процессы в сосудах головного мозга действительно приводят к нарушениям памяти – отсюда неправильное употребление слова.

Клиника и диагностика

Клиническая картина атеросклероза различается в зависимости от того, какая именно артерия поражена (при правильной диагностике). Однако в любом случае она будет включать в себя признаки гипоксии – кислородного голодания тканей и органов:

при атеросклерозе грудной части аорты основные симптомы следующие – одышка, общая усталость и быстрая утомляемость, продолжительные тянущие боли за грудиной;
при поражении брюшной части аорты и подвздошных артерий (отвечающих за кровоснабжение таза и ног) – проблемы с пищеварением, нарушение перистальтики кишечника, трофические изменения в ногах – потеря чувствительности, бледность и синюшность кожи (в тяжелых случаях – цианоз), расслоение ногтей, на поздних стадиях – гангрена;
при поражении подключичных артерий, снабжающих кровью руки – потеря чувствительности рук, бледность кожи, тремор, ослабление или полное отсутствие пульса на запястьях;
при атеросклерозе сонных артерий – нарушение памяти и когнитивных функций, головокружения, головные боли, временная слепота.

Справка: атеросклероз сонных артерий – опасное заболевание, которое может привести к инсульту и полному «отключению» функций мозга.

Согласно исследованиям, с большой долей вероятности природа этой болезни – аутоимунная. Характерные признаки имеет атеросклероз дуги аорты – участка аорты, «огибающего» сердце, от которого отходят сонные и подключичные артерии.

Так называемый «синдром дуги аорты» включает в себя одновременно несколько явлений: головокружения, кратковременные потери сознания, брадикардию, пониженное давление и эпилептоформные судороги при резком повороте головы.

Узнайте о последствиях данного заболевания здесь, а также, как распознать атеросклероз своевременно — перейдя по ссылке.

Лечение и профилактика

Лечение направлено, в первую очередь, на снижение уровня холестерина в крови. При медикаментозной терапии используются следующие группы препаратов:

статины – тормозят выработку холестерина, тем самым способствуя снижению его концентрации в крови;
фибраты – ускоряют процесс расщепления жиров, что также ведет к снижению их концентрации;
секвестры жирных кислот – препятствуют всасыванию из пищеварительного тракта жирных кислот, что помогает снизить уровень холестерина;
витамин РР – ускоряет процесс расщепления и переработки жиров.

На поздних стадиях болезни применяется хирургическое вмешательство. В зависимости от характера и тяжести поражения это может быть:

Удаление бляшки вместе с фрагментом стенки сосуда.
Шунтирование – подшивание нового сосуда «в обход» бляшки.
Резекция аневризмы – хирургическое «ушивание» стенки сосуда, деформированной бляшкой.

Профилактика атеросклероза весьма проста. Главную роль в ней играет правильное питание (диета) и отказ от вредных привычек, прежде всего от курения.

Основные рекомендации следующие:

Откажитесь от курени! Оно разрушительно воздействует на сосуды.
Ограничьте употребление жирного мяса, такого как свинина и говядина. Заменяйте его телятиной, нежирной бараниной и птицей.
Употребляйте больше зелени, бобовых и злаков – они богаты растительными жирами, понижающими уровень холестерина.
Если у вас есть какие-либо нарушения углеводного обмена – регулярно проверяйте уровень сахара в крови и не допускайте его повышения.

Немаловажны при заболевании физические нагрузки, очень хорошо помогают народные средства (травы), но все эти мероприятия проводить только с консультацией лечащего врача.

Заключение

Атеросклероз – серьезное заболевание, однако его можно взять под контроль. Для этого необходимо, прежде всего, понимать механизмы его развития и течения. Обладая нужной информацией, зная патогенез атеросклероза и его этиологию, вы сможете без труда справиться с ним.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

ПРОВЕРЕНО

Эта статья была проверена нашими экспертами, практикующими врачами с многолетним опытом.

Задать вопрос

Если вы хотите проконсультироваться со специалистами сайта или задать свой вопрос, то вы можете сделать это совершенно бесплатно в комментариях.

А если у вас вопрос, выходящий за рамки данной темы, воспользуйтесь кнопкой Задать вопрос выше.

Источник