Система комплемента при воспалении
Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии иммунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером — от С1 до С9. Некоторые компоненты состоят из нескольких отдельных фракций.
В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов (конкретно с взаимодействия фракции Clq и фрагмента Fc антитела, входящего в состав иммунного комплекса). Активаторами классического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в достаточной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонентов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9.
Ключевым пунктом считается активирование С3, который содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.
Биологические эффекты, оказываемые системой комплемента, зависят от того, насколько далеко зашло ее активирование, и включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синтеза простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного прилипания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение гладких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток.
При полном активировании всей системы комплемента наступает лизис тех клеток, на которых фиксирован активированный комплекс С56789 (схема 1.1). Таким образом, эти эффекты могут вызывать острое или хроническое воспаление, а также серьезно влиять на уже развившиеся воспалительные процессы. Массированное активирование комплемента способно вызывать угрожающий жизни синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Схема 1.1. Биологические эффекты активирования комплемента.
Помимо классического пути, существует так называемый альтернативный путь активирования комплемента, начинающийся с активации сразу СЗ, т. е. минуя предшествующую активацию С1, С4 и С2. При этом процесс начинается с взаимодействия С3 и циркулирующих в крови особых белков D, В и Р (пропердин). Активаторами данного пути бывают бактериальные токсины, зимозан, агрегированный IgM, яд кобры и т. д. Кроме того, в процессе классического активирования комплемента один из продуктов расщепления С3—СЗb образует с белком В комплекс, который активирует С3, а тем самым и в целом альтернативный путь (схема 1.2).
Роль комплемента в развитии воспалительного процесса при ревматических заболеваниях особенно убедительна для ревматоидного артрита. Так, у больных серопозитивным ревматоидным артритом в синовиальной жидкости воспаленных суставов снижено содержание общей активности комплемента и ряда его конкретных компонентов — С1, С4, С2, С3, а также двух белков его альтернативного пути — Р и В. Это снижение следует считать результатом повышенного потребления комплемента из-за образования иммунных комплексов, так как одновременно обнаруживались продукты расщепления С4, СЗ и В.
Таким образом, можно полагать, что при данном заболевании происходит активирование комплемента обоими путями — классическим и альтернативным. Достоверное участие комплемента в развитии синовита подтверждается присутствием в синовиальной жидкости также конкретных хемотаксических факторов С5а и С5, 6, 7, а в нейтрофилах суставной полости — иммуноглобулинов в сочетании с Clq, С4 и С3.
При электронной микроскопии изменения мембраны синовиальных клеток больных очень напоминают изменения, полученные в эксперименте в результате полной активации комплемента.
Ранее полагали, что активация комплемента может быть ответственна за острое и подострое суставное воспаление при ревматоидном артрите. Позже было установлено, что продукты системы
Схема 1.2. Классический и альтернативный пути активирования комплемента.
Общие эффекторные реакции обоих путей активирования комплемента способны влиять также на функции лимфоцитов и макрофагов, имеющих существенное значение в развитии хронического иммунного воспаления. Обращает внимание, что врожденный дефицит некоторых компонентов комплемента предрасполагает к развитию некоторых соединительнотканных и инфекционных заболеваний. Так, дефицит С1, С4 и особенно С2 относительно часто сочетается с системной красной волчанкой (СКВ), нефритом, хроническими артритами у детей и васкулитом. Лица с дефицитом «завершающих» компонентов (С5—8) особенно склонны к развитию гонококковой и менингококковой инфекции.
Сопоставление трех рассмотренных биологических систем генерации воспаления позволяет выделить в них ряд общих функциональных компонентов. В каждой из этих систем имееются распознающие белки, факторы проницаемости, хемотаксические факторы и регулирующие вещества. Белками, распознающими адекватный для данной системы пусковой агент, являются Clq—для классического и С3b — для альтернативного пути активирования комплемента, фактор Хагемана — для сопряженной кинингенерирующей, свертывающей и фибринолитической системы, IgE — для системы тучных клеток.
Веществами, повышающими проницаемость сосудов, соответственно являются С3а и С5а, брадикинин, гистамин и SRSA. Они способствуют поступлению в воспаленную область плазменных белков, облегчающих и повышающих дальнейшую генерацию медиаторов воспаления. Выраженными хемотаксическими свойствами в системе комплемента обладают С5а и С5, 6, 7, в системе фактора Хагемана — калликреин, в системе тучных клеток — белковые, липидные и пептидные стимуляторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Вследствие влияния этих факторов в очаг воспаления привлекаются прежде всего нейтрофилы, играющие огромную роль в дальнейшем поддержании воспаления и в реализации воспалительного повреждения тканей.
Повышение активности одной из систем может приводить к активированию остальных. В частности, С3а, С5а и брадикинин стимулируют выделение гепарина, а плазмин активирует комплемент.
Особый интерес привлекают регулирующие («модулирующие») факторы рассмотренных систем генерации воспаления. Они не только демонстрируют сложность и взаимозависимость этих систем между собой и с другими медиаторами воспаления, но и трудность суждения о каждой из них, исходя только из оценки ее частных показателей. Обращает также внимание, что некоторые из регулирующих факторов действуют по принципу обратной связи.
Так, эффект гистамина усиливается рядом простагландинов. В то же время гистамин по механизму отрицательной обратной связи тормозит освобождение из тучных клеток новых количеств гистамина, что позволяет регулировать его биологические эффекты. Аналогичным образом гистамин стимулирует выделение надпочечниками адреналина, чье сосудосуживающее влияние противодействует его собственному сосудорасширяющему эффекту. К этому следует добавить, что в эксперименте гистамин угнетает проявления кожных иммунных реакций замедленного типа, a in vitro — клеточную цитотоксичность, пролиферацию лимфоцитов (в том числе Т-супрессоров под влиянием конконаваллина А) и продукцию ими лимфокинов.
В кининобразующей системе регулирующую роль выполняют комплекс антитромбин III-гепарин, b2-макроглобулин и a1-антитрипсин, угнетающие активность фактора Хагемана, плазмина и калликреина. Активность брадикинина тормозится кининазой 1, обеспечивающей его эффект преимущественно в местах образования. Если повышенные количества попадают в общий кровоток, то они инактивируются в легких тем же ферментом, который переводит неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II. Последний вызывает генерализованную сосудосуживающую реакцию и стимулирует выделение в кровь альдостерона, т. е. обеспечивает эффекты, противодействующие вазодилатационному влиянию брадикинина.
В системе комплемента для классического пути контролирующую роль играют ингибитор Cl-эстеразы (C1INH) и белок, связывающийся с С4, а для альтернативного пути — белки Н и I, влияющие на активность альтернативной С3-конвертазы. Своеобразно также, что комплемент, который наиболее часто активируется иммунными комплексами, может, напротив, приводить к растворению отложенных в тканях иммунных комплексов. Последние становятся при этом биологически инертными и постепенно катаболизируются.
Для реализации данного феномена требуется избыток комплемента; непосредственное повышение растворимости иммунных комплексов осуществляет СЗb. Все изложенное подчеркивает многоступенчатую и разветвленную взаимосвязь систем, вызывающих и (или) регулирующих воспаление. Очевидно также, что определение активности или содержания одного либо нескольких компонентов этих систем (что, как правило, практикуется в клинических условиях) отнюдь не всегда свидетельствует об однозначном суммарном эффекте функционирования всей системы в целом.
Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения.
Опубликовал Константин Моканов
Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии иммунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером — от С1 до С9. Некоторые компоненты состоят из нескольких отдельных фракций.
В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов (конкретно с взаимодействия фракции Clq и фрагмента Fc антитела, входящего в состав иммунного комплекса). Активаторами классического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в достаточной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонентов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9.
Ключевым пунктом считается активирование С3, который содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.
Биологические эффекты, оказываемые системой комплемента, зависят от того, насколько далеко зашло ее активирование, и включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синтеза простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного прилипания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение гладких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток.
При полном активировании всей системы комплемента наступает лизис тех клеток, на которых фиксирован активированный комплекс С56789 (схема 1.1). Таким образом, эти эффекты могут вызывать острое или хроническое воспаление, а также серьезно влиять на уже развившиеся воспалительные процессы. Массированное активирование комплемента способно вызывать угрожающий жизни синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Схема 1.1. Биологические эффекты активирования комплемента.
Помимо классического пути, существует так называемый альтернативный путь активирования комплемента, начинающийся с активации сразу СЗ, т. е. минуя предшествующую активацию С1, С4 и С2. При этом процесс начинается с взаимодействия С3 и циркулирующих в крови особых белков D, В и Р (пропердин). Активаторами данного пути бывают бактериальные токсины, зимозан, агрегированный IgM, яд кобры и т. д. Кроме того, в процессе классического активирования комплемента один из продуктов расщепления С3—СЗb образует с белком В комплекс, который активирует С3, а тем самым и в целом альтернативный путь (схема 1.2).
Роль комплемента в развитии воспалительного процесса при ревматических заболеваниях особенно убедительна для ревматоидного артрита. Так, у больных серопозитивным ревматоидным артритом в синовиальной жидкости воспаленных суставов снижено содержание общей активности комплемента и ряда его конкретных компонентов — С1, С4, С2, С3, а также двух белков его альтернативного пути — Р и В. Это снижение следует считать результатом повышенного потребления комплемента из-за образования иммунных комплексов, так как одновременно обнаруживались продукты расщепления С4, СЗ и В.
Таким образом, можно полагать, что при данном заболевании происходит активирование комплемента обоими путями — классическим и альтернативным. Достоверное участие комплемента в развитии синовита подтверждается присутствием в синовиальной жидкости также конкретных хемотаксических факторов С5а и С5, 6, 7, а в нейтрофилах суставной полости — иммуноглобулинов в сочетании с Clq, С4 и С3.
При электронной микроскопии изменения мембраны синовиальных клеток больных очень напоминают изменения, полученные в эксперименте в результате полной активации комплемента.
Ранее полагали, что активация комплемента может быть ответственна за острое и подострое суставное воспаление при ревматоидном артрите. Позже было установлено, что продукты системы
Схема 1.2. Классический и альтернативный пути активирования комплемента.
Общие эффекторные реакции обоих путей активирования комплемента способны влиять также на функции лимфоцитов и макрофагов, имеющих существенное значение в развитии хронического иммунного воспаления. Обращает внимание, что врожденный дефицит некоторых компонентов комплемента предрасполагает к развитию некоторых соединительнотканных и инфекционных заболеваний. Так, дефицит С1, С4 и особенно С2 относительно часто сочетается с системной красной волчанкой (СКВ), нефритом, хроническими артритами у детей и васкулитом. Лица с дефицитом «завершающих» компонентов (С5—8) особенно склонны к развитию гонококковой и менингококковой инфекции.
Сопоставление трех рассмотренных биологических систем генерации воспаления позволяет выделить в них ряд общих функциональных компонентов. В каждой из этих систем имееются распознающие белки, факторы проницаемости, хемотаксические факторы и регулирующие вещества. Белками, распознающими адекватный для данной системы пусковой агент, являются Clq—для классического и С3b — для альтернативного пути активирования комплемента, фактор Хагемана — для сопряженной кинингенерирующей, свертывающей и фибринолитической системы, IgE — для системы тучных клеток.
Веществами, повышающими проницаемость сосудов, соответственно являются С3а и С5а, брадикинин, гистамин и SRSA. Они способствуют поступлению в воспаленную область плазменных белков, облегчающих и повышающих дальнейшую генерацию медиаторов воспаления. Выраженными хемотаксическими свойствами в системе комплемента обладают С5а и С5, 6, 7, в системе фактора Хагемана — калликреин, в системе тучных клеток — белковые, липидные и пептидные стимуляторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Вследствие влияния этих факторов в очаг воспаления привлекаются прежде всего нейтрофилы, играющие огромную роль в дальнейшем поддержании воспаления и в реализации воспалительного повреждения тканей.
Повышение активности одной из систем может приводить к активированию остальных. В частности, С3а, С5а и брадикинин стимулируют выделение гепарина, а плазмин активирует комплемент.
Особый интерес привлекают регулирующие («модулирующие») факторы рассмотренных систем генерации воспаления. Они не только демонстрируют сложность и взаимозависимость этих систем между собой и с другими медиаторами воспаления, но и трудность суждения о каждой из них, исходя только из оценки ее частных показателей. Обращает также внимание, что некоторые из регулирующих факторов действуют по принципу обратной связи.
Так, эффект гистамина усиливается рядом простагландинов. В то же время гистамин по механизму отрицательной обратной связи тормозит освобождение из тучных клеток новых количеств гистамина, что позволяет регулировать его биологические эффекты. Аналогичным образом гистамин стимулирует выделение надпочечниками адреналина, чье сосудосуживающее влияние противодействует его собственному сосудорасширяющему эффекту. К этому следует добавить, что в эксперименте гистамин угнетает проявления кожных иммунных реакций замедленного типа, a in vitro — клеточную цитотоксичность, пролиферацию лимфоцитов (в том числе Т-супрессоров под влиянием конконаваллина А) и продукцию ими лимфокинов.
В кининобразующей системе регулирующую роль выполняют комплекс антитромбин III-гепарин, b2-макроглобулин и a1-антитрипсин, угнетающие активность фактора Хагемана, плазмина и калликреина. Активность брадикинина тормозится кининазой 1, обеспечивающей его эффект преимущественно в местах образования. Если повышенные количества попадают в общий кровоток, то они инактивируются в легких тем же ферментом, который переводит неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II. Последний вызывает генерализованную сосудосуживающую реакцию и стимулирует выделение в кровь альдостерона, т. е. обеспечивает эффекты, противодействующие вазодилатационному влиянию брадикинина.
В системе комплемента для классического пути контролирующую роль играют ингибитор Cl-эстеразы (C1INH) и белок, связывающийся с С4, а для альтернативного пути — белки Н и I, влияющие на активность альтернативной С3-конвертазы. Своеобразно также, что комплемент, который наиболее часто активируется иммунными комплексами, может, напротив, приводить к растворению отложенных в тканях иммунных комплексов. Последние становятся при этом биологически инертными и постепенно катаболизируются.
Для реализации данного феномена требуется избыток комплемента; непосредственное повышение растворимости иммунных комплексов осуществляет СЗb. Все изложенное подчеркивает многоступенчатую и разветвленную взаимосвязь систем, вызывающих и (или) регулирующих воспаление. Очевидно также, что определение активности или содержания одного либо нескольких компонентов этих систем (что, как правило, практикуется в клинических условиях) отнюдь не всегда свидетельствует об однозначном суммарном эффекте функционирования всей системы в целом.
Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения.
Опубликовал Константин Моканов