Стадии фагоцитоза при воспалении

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 12 мая 2020;
проверки требует 1 правка.

Процесс фагоцитоза состоит из ряда последовательных, взаимосвязанных и взаимообу­словленных стадий:

1. Приближение фагоцита к объекту фагоцитоза;

2. Прилипание фагоцита к объекту;

3. Поглощение объекта фагоцитом;

4. Киллинг — умерщвление жизнеспособного объекта фагоцитоза;

5. Внутриклеточное переваривание убитых или мертвых объектов.

Исследование перечисленных стадий имеет определенное значение для оценки фагоцитарного процесса, так как позволяет выяснять нарушения фагоцитоза на определенных его стадиях (на­пример, при различных ИДС).

1. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза может быть результатом случайного столкновения в жидкой среде или хемотаксиса — направленного активного движения фагоцита к объекту. Положительный хемотаксис вызывается продуктами жизнедеятельности микробов. Фагоциты перемещаются также к поврежденным участкам тканей, причем особенно сильные хемотропные продукты (хемоаттрактанты) образуются при контакте разрушенных клеток с плазмой крови. Полагают, что они образуются под действием ферментов крови, компонентов системы комплемента (С3а, С567, С5а).

Продукты распада белков — полипептиды — более хемотропны, чем крупные коллоидные белки. Для положительного хемотаксиса необходимы адекватная доза хемоаттрактантов и спе­цифические рецепторы мембран фагоцитов к ним, источники энергии (АТФ), а так же другие фак­торы, стимулирующие способности фагоцитов к активному передвижению.

Нарушения хемотаксиса встречается при некоторых врожденных заболеваниях фагоци­тарной системы (например, при синдромах Хигаши-Чедиака, Вискотта-Олдрича, тяжелом ком­бинированном ИДС, вторичных приобретенных ИДС, которые развиваются при ожоговой бо­лезни, сахарном диабете, опухолевом росте, хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях и т.п.). Кратковременное транзиторное нарушение хемотаксиса наблюдается у ново­рожденных в первые 10 дней жизни, что связывают со слабой способностью нейтрофилов реа­гировать на наличие хемоаттрактантов и, следовательно, накапливаться в очаге воспаления.

2. Стадия прилипания включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза. Опсонизация — процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов — веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза. Так же, как и для случаев расстройств хемотаксиса, снижение адгезивных свойств нейтрофилов наблюдается при врожденных и приобретенных нарушениях фагоцитарной системы (многие хронические инфекции вирусной и бактериальной природы).

3. Стадия поглощения — активный энергозависимый процесс. Суть его заключается в ох­вате частицы псевдоподиями и погружении ее в цитоплазму фагоцита. Результатом стадии по­глощения является формирование фагосомы, содержащей чужеродную частицу. Значительно интенсивнее фагоциты поглощают объекты фагоцитоза, обработанные сывороткой плазмы, со­держащей опсонины — Ig G, комплемент, С-реактивный белок и другие. Врожденные формы на­рушений этой стадии фагоцитоза остаются неизвестны. Поглощение может нарушаться при не­которых острых и хронических инфекциях и аутоиммунных процессах. В ряде случаев снижение поглотительной способности может быть связано не с фагоцитозом, а с опсонинизацией. Подоб­ное состояние может иметь место при септических поражениях.

4. Стадия киллинга (умерщвление) обеспечивается наличием в фагоцитах бактерицидных факторов, которые выделяются в фагосому или окружающей объект среду (дистантный бактери­цидный эффект). Киллинг жизнеспособных микроорганизмов осуществляется с помощью ки­слородзависимых и кислороднезависимых механизмов.

Кислородзависимые механизмы связаны с образованием активных форм кислорода, ока­зывающих микробоцидное действие. К кислородзависимым факторам относят:

— продукты «респираторного взрыва»: супероксидный анион-радикал, гидроксильный ра­дикал, синглетная форма кислорода, галогены и другие;

— миелопероксидаза;

Кислороднезависимые механизмы — гибель и разрушение микробов происходит под влия­нием следующих факторов:

— кислой среды фаголизосомы (значение pH до 4,5 ед.);

— гидролитических ферментов — лизоцима, щелочной фосфатазы;

— микробоцидных белков и пептидов — катионных белков, лактоферрина, лизоцима.

5. Стадия переваривания возможна только тогда, когда фагоцитируемый объект утратил свою жизнеспособность. Она осуществляется лизосомальными ферментами (их около 60), кото­рые изливаются в образовавшуюся фаголизосому. Сюда выделяются факторы бактерицидности (лизоцим, катионные белки, миелопероксидаза и т. д.) и гидролазы (протеазы, липазы, фосфоли­пазы, амилаза и т.п.) и другие вещества. Здесь устанавливается кислая среда — рН до 4,5 ед. В результате ферментативного переваривания происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта. В этом случае говорят о завершенном фагоцитозе.

Причины нарушения киллингаклассифицируются на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют факторы, связанные с нарушениями в системе цитокинов и опсонинов, среди эндогенных — расстройство микробоцидных систем фагоцитов. Дефекты данной стадии фагоцитоза могут быть врожденными и приобретенными и, как правило, ведут к развитию гное­родных инфекций различной степени тяжести с преимущественным поражением слизистых обо­лочек и кожи.

Ослабление киллинга наблюдается при некоторых врожденных нарушениях фагоцитарной системы, например, хронической грануломатозной болезни, синдроме Хигаши-Чедиака, де­фектах фермента миелопероксидазы. Приобретенные формы снижения киллинга наблюдаются при ослаблении специфической реактивности под влиянием ионизирующего облучения, приема цитостатиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при та­ких заболеваниях, как сахарный диабет, уремия, лейкозы, сепсис. Ослабление киллинга возможно при недостаточности белкового питания, временно наблюдается у новорожденных. Способность нейтрофилов осуществлять киллинг существенно снижется при стафилококковых инфекциях, хроническом пиелонефрите, хронических заболеваниях дыхательной системы и других.

РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ ФАГОЦИТОВ. В целостном организме фагоциты обладают извест­ной автономностью. Это имеет большое значение, поскольку фагоциты способны функциони­ровать там, где другие клетки погибают. Фагоцитоз происходит в широком интервале рН — от 6,5 до 8 ед.

К факторам, стимулирующим фагоцитоз, относятся опсонины, тироксин, половые гор­моны, цГМФ, ацетилхолин и холинергические препараты; к факторам, ингибирующим процесс фагоцитоза, — лейкотоксины, антифагины, цАМФ, глюкокортикоиды.

Некоторые гормональные и гуморальные вещества оказывают двойственный эффект на активность и эффективность фагоцитарного процесса. Так, известно, что адреналин активирует АМФ-циклазу и создает условия для накопления цАМФ в клетках. Однако физиологические дозы адреналина могут повышать интенсивность фагоцитоза за счет:

а) выброса лейкоцитов из депо и развития перераспределительного лейкоцитоза;

б) усиления выработки лейкопоэтина, под влиянием которого возникает абсолютный лейкоцитоз;

в) активации фосфорилаз, повышения интенсивности гликолиза, что обеспечивает акти­вацию всех энергозависимых процессов в фагоцитах.

Фагоцитоз – активный захват и поглощение живых клеток или каких-либо небольших частиц одноклеточными организмами либо особыми клетками – фагоцитами. Фагоцитоз – одна из защитных реакций организма, главным образом при воспалении. Открыт И.И.Мечниковым в 1882 году.

При значительной вирулентности микроба и при достаточной инфекционной дозе кожные и слизистые барьеры могут оказаться совершенно недостаточными, и микроб проникает в кожу, слизистые оболочки либо в подкожный или в подслизистый слой. В значительном числе случаев при этом развивается воспалительный процесс. Изучение роли этого процесса в защите организма от микробов связано с именем И.И. Мечникова.

Мечников изучал функции зародышевых листков, в частности среднего зародышевого листка – мезодермы у эмбрионов беспозвоночных животных; вводя в организм губки какое-либо постороннее тело (стеклянный капилляр), он наблюдал, что оно окружалось подвижными амебовидными клетками мезодермы, способными заглатывать различные инертные частицы. Аналогичный процесс – устремление лейкоцитов, окружение и поглощение ими инородного тела, вызывающего воспалительный процесс – наблюдался и у других видов животных, как имеющих кровеносную систему, так и лишённых её. Этот процесс поглощения клетками микробов и других корпускулярных элементов И.И. Мечников назвал фагоцитозом. Многочисленные исследования, поставленные с различными микробами, позволили Мечникову сделать заключение о превалирующем значении фагоцитоза в воспалительных процессах и о защитной функции самого процесса воспаления. Фагоцитоз в воспалительной реакции является действительно одним из существенных механизмов защиты на всех ступенях зоологической лестницы. Однако защитный механизм воспалительной реакции оказался сложнее, чем это можно было думать, и фагоцитоз не исчерпывает всех тех возможностей защиты, которые несёт с собой воспалительный процесс. В механизме воспаления существенную роль играют гистамин и серотонин, освобождающиеся главным образом из тучных клеток. Они влияют на проницаемость стенок капилляров и основного вещества соединительной ткани и усиливают фагоцитарную активность эндотелия и мезенхимы. Существенное значение имеют глобулиновый фактор проницаемости и его ингибитор, а также многие другие вещества типа ферментов, меняющиеся на различных стадиях воспалительного процесса.

Воспалённая ткань способна фиксировать также белки и инертные частицы. Чужеродный белок, введенный в зону воспаления в коже или в брюшной полости, задерживается на более длительный период, чем в нормальных тканях, причём задержка в коже более длительна, чем в брюшной полости. Подобные же задержки в очаге воспаления наблюдались при введении красок в брюшную полость. Следовательно, воспалительный процесс, независимо от того, протекает ли он в иммунном или не иммунном организме, препятствует диссеминации микробов. Но возникает он не сразу после внедрения микроба, даже в тех случаях, когда микроб, например стафилококк, обладает способностью вызывать наиболее сильное воспаление. Если микробы обладают большой инвазионной способностью, некоторая часть их проникает в организм раньше, чем воспалительная реакция возникнет и станет настолько интенсивной, что сможет препятствовать диссеминации возбудителя. Скорость возникновения острой воспалительной реакции зависит от характера раздражителя. Также существенное значение имеет и стадия воспалительного процесса. Первые этапы воспалительной реакции сопровождаются активной гиперемией и ускоренным током крови и лимфы. В этот период бактерии могут быстро уноситься с места введения, что может способствовать развитию инфекционного процесса. Однако эта стадия весьма непродолжительна, и наступающие вскоре сосудистые расстройства и приток лейкоцитов препятствуют распространению инфекции. Таким образом, воспалительная реакция является механизмом защиты, препятствующим диссеминации микробов, но вступающим в действие не сразу же после внедрения микробов в организм, а по истечении нескольких часов. В последней стадии воспалительного процесса, когда в зоне воспаления скапливаются громадные количества лейкоцитов, имеет место и интенсивное уничтожение оставшихся микробов благодаря фагоцитозу.

Механизм фиксации и аккумуляции микробов и инородных веществ в зоне воспаления сложен. Лимфатическая блокада, возникающая в воспалительной зоне вследствие стаза и свёртывания лимфы, является одним из основных факторов, препятствующих диссеминации микробов из воспалительного очага. Эта блокада образует механический барьер, состоящий из коагулированной плазмы, и представляет собой значительное препятствие для прохождения микробов. При остром воспалительном процессе наблюдается не замедление, а ускорение тока лимфы через зону воспаления, и бактерии, и другие инородные частицы фиксируются в этой зоне благодаря действию различных физико-химических факторов.

Значительную роль в фиксации и уничтожении микробов в воспалительном очаге играют фагоцитоз и антитела.

Лейкоциты, которые в изобилии скапливаются в зоне воспаления, образуют своеобразный вал, препятствующий диссеминации организмов. Наряду с этим клеточные элементы лейкоцитарного вала активно уничтожают возбудителя. Повышение капиллярного давления и увеличение проницаемости капилляров, имеющие место при воспалении, вызывают увеличение количества жидкости, проникающей через эндотелий капилляров. Воспалительная зона обогащается содержащимися в крови веществами, в том числе и антителами (нормальными и иммунными). Антитела, воздействуя на бактерии, делают их более доступными клеточным факторам защиты и задерживают их в зоне воспаления. Возможно, что алексин, бетализин, и другие неспецифические факторы защиты, концентрируясь в зоне воспаления, играют роль в сложном механизме защиты, обусловленном воспалительной реакцией.

Как известно, основным свойством фагоцитов является их способность к внутриклеточному перевариванию. Однако не всегда и не в отношении всех микробов эта способность выражена в должной степени. Иногда микробы, захваченные фагоцитами, не только не перевариваются ими, но сохраняются и размножаются в них (незавершённый фагоцитоз). В этом случае фагоцитоз не является защитной реакцией организма, а наоборот, защищает микробы от бактерицидных свойств организма. Однако такое явление встречается редко. Другой особенностью фагоцитов является их положительный химиотаксис в отношении микробов и их продуктов. Положительный химиотаксис и обусловливает возможность уничтожения проникающих в организм микробов скапливающимися в месте их проникновения лейкоцитами. Однако большие дозы микробов или токсинов могут вызвать отрицательный химиотоксис, и тогда фагоцитарная реакция не может быть реализована. При воспалительной реакции имеет место значительное скопление лейкоцитов, которые проходят через стенки сосудов вследствие химиотоксического притяжения. Гной, накапливающийся при воспалительных процессах, и представляет собой эти скопления.

Но и при отсутствии воспаления защитная роль фагоцитоза может быть обнаружена вполне демонстративно. При введении иммунному животному микробов последние немедленно захватываются фагоцитами; так, например, вводя культуру сибирской язвы лягушке, можно наблюдать, что через некоторое время все микробы фагоцитируются, и инфекция не развивается. Тоже можно наблюдать при введении самых разнообразных непатогенных микробов любому животному. В восприимчивом организме фагоцитоз либо вовсе не наблюдается, либо наблюдается только в незначительной степени. Фагоциты способны захватывать живых микробов. Если взять у лягушки, получившей культуру сибиреязвенных бацилл, экссудат, содержащий лейкоциты, целиком захватившие всех бацилл, и ввести его морской свинке, последняя погибнет от сибирской язвы, так как лейкоциты лягушки, попав в неподходящую среду в организме морской свинки, погибают и освобождают таким образом заключённых в них вполне вирулентных микробов. Доказательством несомненного значения фагоцитоза как защитного механизма организма является также то обстоятельство, что подавление фагоцита или создание для него препятствий понижает резистентность организма. Если споры столбняка хорошо отмыть от токсина и ввести в животный организм, то они быстро фагоцитируются, причём заболевания столбняком не наступит. Однако если ввести эти споры в ватном тампоне, когда лейкоциты не смогут их поглотить или сделают это с большим опозданием, споры успевают прорасти и наступает заболевание и смерть. Если ввести культуру микробов вместе с молочной кислотой, обладающей отрицательным химиотоксическим действием на лейкоцитов, смерть наступит от такой дозы культуры, которая без кислоты легко переносится животным. С другой стороны, увеличение количества лейкоцитов, особенно в месте внедрения инфекции, несомненно, повышает резистентность организма. Оно может быть вызвано и неспецифическими агентами. Несомненно, что лейкоцитоз является одним из факторов неспецифического иммунитета, который воспроизводят при так называемой протеинотерапии.

Связывание (адсорбция) лейкоцитами токсинов многократно было описано разными авторами в отношении как дифтерийного, так и столбнячного токсина, хотя полученные результаты были довольно противоречивы.

Реакция фагоцитоза имеет защитную функцию не при всех инфекционных заболеваниях. Например, при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы, последняя поглощается, но не разрушается фагоцитами, защищающими её от действия антител. Но при подавляющем большинстве бактерийных инфекций фагоцитоз в той или иной мере несёт защитные функции. Иное значение имеет фагоцитоз при вирусных инфекциях. Фагоцитарная реакция не при всех инфекционных процессах оказывается равнозначной. Это вполне соответствует взглядам И.И. Мечникова, который при изучении фагоцитарных реакций у различных животных и с различными микробами установил различные формы этой реакции в её эволюционном развитии. Стафилококк захватывается и убивается лейкоцитами, гонококк фагоцитируется ими, но остаётся живым внутри лейкоцитов, и, наконец, некоторые вирусы вообще не фагоцитируются лейкоцитами. Возможно, что эти три примера представляют собой три различные стадии эволюционного развития фагоцитарной реакции.