Стадия альтерации при воспалении
Для воспаления характерно наличие трех стадий развития: альтерации, экссудации, пролиферации клеток. Эти три стадии обязательно сменяют друг друга в зоне любого воспаления, хотя и проявляются в разной степени. Соответственно этому и определяется форма воспаления.
стадия: альтерация.
Это стадия повреждения ткани, начальная фаза воспаления, пусковой механизм развития воспалительного процесса. Проявляется нарушением структуры и функции биологических мембран, трофики и обмена веществ в тканях. Первичная стадия начинается с повреждения, т.е. с появления структурно-функциональных изменений в клетке или ткани. Она зависит от силы раздражителя, места и продолжительности его действия. Поэтому конечный эффект может проявиться дистрофией, некрозом, апоптозом. Первичная альтерация развивается в зоне непосредственного действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим высвобождением БАВ — медиаторов воспаления.
Кроме основного этиологического фактора начинают действовать клеточные факторы: при распаде лизосом выделяются ферменты, биологически активные вещества, которые запускают деструктивный процесс на новый уровень. Распространение медиаторов за пределы зоны первичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации.
Медиаторы воспаления усиливают воспаление, их открытие оказало огромное влияние на понимание сущности воспалительного процесса. Часть медиаторов составляют ферменты (контактный фактор, тромбин, плазмин, компоненты комплемента), которые при соединении друг с другом образуют активные формы. Медиторы воспаления могут быть различного происхождения (см. гл. 10). Это прежде всего серотонин, брадикинин, гистамин, гепарин, лейкотри- ены, цитокины. В настоящее время в класс цитокинов отнесены интерлейкины (ИЛ), ФИО, интерферон, хемокины, лейкокины, колониестимулирующий фактор, белки острой фазы воспаления, катионные белки, фибронектин, простагландины, циклические нуклеотиды, нейромедиаторы: адреналин, норадреналин, ацетилхолин; нейропептиды: вещество Р и тахикинины.
Медиаторы воспаления можно подразделить на две группы:
- • тканевые (клеточные) — гистамин, серотонин и др.;
- • плазменные (гуморальные).
Гуморальные медиаторы воспаления могут образовываться в плазме, а также в клетках и выделяться в межтканевую жидкость, лимфу или плазму. К гуморальным медиаторам относят в первую очередь калликреин-кининовую систему — белки крови, вазоактивные полипептиды. При нарушении целостности сосуда, появлении тромбокиназы, изменении pH происходит превращение прекаллик- реина в калликреин, обладающий активностью к а2-глобулинам. От них отщепляется полипептидная цепочка из девяти аминокислотных остатков — брадикинин или из десяти — каллидин.
Комплемент также относят к гуморальным медиаторам воспаления. Он выполняет целый ряд важных функций за счет своих девяти компонентов, но три из них активно участвуют в воспалении, оказывая влияние на хемотаксис, фагоцитоз.
К основным тканевым медиаторам относят следующие.
Гистамин — начальный медиатор воспаления, биогенный амин, выделяемый лаброцитами (тучными клетками) в ответ на повреждение ткани. Он обусловливает расширение микрососудов и повышение их проницаемости, вызывает боль, отек тканей и спазм гладких мышц, активирует фагоцитоз, усиливает высвобождение других медиаторов. Был выделен из легких морской свинки при экспериментальном анафилактическом шоке.
Гепарин — в норме образуется в тучных клетках, часто совместно с гистамином. При выделении в сосуды предотвращает свертываемость крови.
Серотонин — высвобождается из тромбоцитов в крови и изменяет микроциркуляцию в очаге воспаления. Спектр действия серотонина уже, чем гистамина. Он увеличивает проницаемость сосудов микро- циркуляторного русла и вызывает спазм гладких мышц. Избыток серотонина вызывает покраснение кожи шеи, туловища, конечностей.
Важнейший аспект острой фазы воспаления — изменение биосинтеза белков в печени. Понятие «белки острой фазы» объединяет до 30 белков плазмы крови, так или иначе участвующих в воспалительном ответе на повреждение. Их концентрация зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения.
Развитие острой фазы инициируется и регулируется рядом медиаторов: цитокинами, анафилоксинами, факторами роста и глюкокортикоидами. Некоторые из них выделяются непосредственно в очаге воспаления активированными макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, фибробластами и другими клетками и могут оказывать как местное, так и общее действие. Регуляция синтеза белков острой фазы — сложный многофакторный механизм. Каждый из цитокинов выполняет уникальную независимую функцию. Они обеспечивают своего рода коммуникационную сеть и действуют как первичные стимуляторы генной экспрессии.
Глюкокортикоиды и факторы роста служат модуляторами действия цитокинов. Концентрация белков острой фазы меняется в течение первых 24—48 ч или нескольких дней, что указывает на защитную, гомеостатическую природу этого важного ответа. При нарушении механизмов регуляции острой фазы повреждение тканей может продолжаться и привести к развитию последующих осложнений, например сердечно-сосудистых нарушений, болезней накопления, аутоиммунных заболеваний, коллагенозов и др.
Особенностями большинства белков острой фазы являются их неспецифичность и высокая концентрация в крови. В то же время диагностическая значимость их в силу неспецифичности весьма ограничена.
К «главным» белкам острой фазы у человека относят С-реакгив- ный белок и амилоидный А-белок сыворотки крови. Как и все белки острой фазы, они синтезируются в печени под влиянием интерлейкинов. Уровень этих белков при повреждении возрастает в 20—100 раз, в отдельных случаях в 1000 раз. Вторую группу составляют белки, концентрация которых при патологии может увеличиваться в 2—5 раз. Тесты на а,-антитрипсин, a-кислый гликопротеид, гаптоглобин, фибриноген информативны при многих заболеваниях. Церулоплазмин, СЗ- и С4-компоненты комплемента, уровень которых увеличивается на 20—60% от исходного или в ряде случаев не превышает диапазона нормы. К так называемым нейтральным реактантам острой фазы воспаления относят аз- макроглобулин, гемопексин, амилоидный Р-белок сыворотки крови, иммуноглобулины.
Лимфокины (цитокины) — медиаторы, выделяемые лимфоцитами, которые активируют важнейшие клетки иммунной системы — Т-лимфоциты. Иммунные реакции могут обусловить гиперчувствительность немедленного и замедленного действия.
Медиаторы клеточного происхождения не только повышают проницаемость сосудов и усиливают фагоцитоз, но обладают и бактерицидным действием, включают иммунные механизмы, регулирующие пролиферацию и созревание клеток.
К основным плазменным медиаторам относятся производные кининовой, свертывающей и комплементарной систем. Эти медиаторы усиливают проницаемость сосудов, хемотаксис нейтрофилов (движение с последующим скоплением лейкоцитов в очаге воспаления и образованием клеточного инфильтрата) и фагоцитоз.
Кинины — полипептиды плазмы крови, образующиеся в результате ферментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плазмы и других белков до брадикинина, который расширяет микроциркуляторные сосуды, повышает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Предполагают, что брадикинин и другие кинины играют важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыхательных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом отеке и сепсисе.
Простагландины (прежде всего фосфолипиды клеточных мембран) вызывают те же эффекты, что и кинины, регулируют интенсивность воспалительной реакции. Основные источники образования простагландинов — тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки. Они влияют на гладкомышечные клетки, изменяют адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, гемостаз, образование других медиаторов, проницаемость сосудов, развитие лихорадки. Как правило, они оказывают местное действие, но иногда и генерализованное. В целом быстро инактивируются, отдельные снижают воспалительную реакцию — nrF2, ПгА,, ПгБ2, тромбоксан А2. Простагландины ПгЕ2 и Пг12 и другие (образующиеся под влиянием циклооксигеназы 1) обладают провоспалительным эффектом. При распаде арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути продуцируются лейкотриены с более продолжительным действием. Происходит спазм артериол с ишемией. Повышается проницаемость мембран, происходит изменение мембран лизосом в лейкоцитах и повышается хемотаксис. Механизм их действия заключается в изменении в клетках-мишенях уровня циклических нуклеотидов, это универсальный внутриклеточный биорегулятор. Разное действие обусловлено воздействием на цАМФ или цГМФ.
Комплемент — система, состоящая из девяти белковых фракций, взаимодействующих друг с другом; присутствует в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При повреждении белки комплемента вовлекаются в цепочку биохимических реакций, в ходе которых образуются медиаторы воспаления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток (например, бактерий и одноклеточных паразитов). Кроме того, комплемент активизирует тромбоциты, что способствует свертыванию крови (один из механизмов воспаления).
Итак, альтерация — начальная фаза воспаления — представлена дистрофией, некрозом, каскадным образованием БАВ, что и определяет последующее развитие воспалительной реакции с ответными местными и общими реакциями организма и изменением нейроэндокринной регуляции, метаболизма, физико-химических свойств и функций тканей, свойств крови. Все изменения, возникающие в I стадии, направлены на развитие II стадии — экссудации. Перестройка обмена веществ в зоне альтерации приводит к развитию ацидоза, который способствует повышению проницаемости стенок сосудов и мембран лизосом, распаду белков и диссоциации солей, вызывая тем самым повышение онкотического и осмотического давления в поврежденных тканях. Это увеличивает выход жидкости из сосудов, обусловливает развитие экссудации, воспалительного отека и инфильтрации ткани.
В первые 6—24 ч в экссудате преобладают палочкоядерные лейкоциты (ПЯЛ); в период 24—48 ч начинают превалировать моноциты-макрофаги. При воспалении, связанном с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, основными клетками в экссудате являются эозинофилы.
ВОСПАЛЕНИЕ
• Типовой патологический процесс.
• Возникает в ответ на действие патогенного (флогогенного) фактора.
• Характеризуется развитием как патогенных, так и адаптивных реакций организма.
• Направлен на локализацию, уничтожение и удаление из организма флогогенного фактора, а также на ликвидацию последствий его действия.
Этиология
Воспаление — результат взаимодействия организма с патогенными факторами различного генеза (причинами воспаления) в определенных условиях.
Природа флогогенного фактора может быть физической, химической и биологической.
Физические факторы. Наиболее частые физические факторы: механическая травма тканей, чрезмерно высокая или низкая температура, воздействие электрического тока или лучистой энергии, внедрение в ткань инородного тела и т.п.
Химические факторы: экзо‑ и эндогенные органические или неорганические кислоты и щелочи в высоких концентрациях; избыток в тканях органических соединений: продуктов метаболизма, экскретов, компонентов биологических жидкостей (молочной, пировиноградной и других кислот, а также их солей; жёлчи; мочи; мочевины; солей кальция и др.); ЛС, вводимые в ткани (в частности — гипертонические растворы хлористого кальция, хлорида калия, натрия, карбонатов; камфора; некоторые витамины) и др.
Биологические агенты — одна из наиболее распространённых причин воспаления: инфекционные (вирусы, риккетсии, бактерии, а также одно‑ и многоклеточные паразиты, грибы); иммуноаллергические (комплексы Аг‑АТ; антигенно‑ и генетически чужеродные структуры, например, денатурированные белки или погибшие участки ткани; инфицированные вирусом или опухолевые клетки; аутоантитела); токсины насекомых, животных, растений.
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ
Возникнув под влиянием повреждающего фактора, воспаление характеризуется развитием, как правило, более или менее стереотипного и динамичного комплекса изменений в очаге воспаления и в организме в целом. Вместе с тем (учитывая, что воспаление в большинстве случаев является звеном патогенеза разных болезней) характер и динамика воспалительных изменений при разных заболеваниях и у различных пациентов имеют специфику.
Выделяют следующие компоненты воспаления: альтерация, сосудистые реакции и изменения крово‑ и лимфообращения, экссудация, эмиграция лейкоцитов и выход других форменных элементов крови в ткань, фагоцитоз, пролиферация (рис. 5–2).
Альтерация — первое и непосредственное следствие повреждающего действия флогогенного фактора и инициальное звено механизма развития воспаления.
Альтерация, как первичная, так и вторичная, — сложный комплекс изменений.
Первичная и вторичная альтерация
Зона первичной альтерации
Причина формирования: флогогенный фактор, действующий на ткань.
Локализация: место прямого контакта причины воспаления с тканью (эта зона — эпицентр очага воспаления).
Основные механизмы
Повреждение мембранных структур и внутриклеточных ферментов, а также структур межклеточного вещества.
Расстройства энергетического обеспечения функций и пластических процессов в повреждённой ткани.
Нарушения трансмембранного переноса и градиента ионов, соотношения их между собой, содержания жидкости внутри и за пределами клетки и в зоне альтерации в целом.
Проявления
Расстройства функции повреждённых, но ещё жизнеспособных участков ткани вне зоны некроза.
Некроз.
Значительные физико‑химические изменения.
Различные формы дистрофии.
Время начала развития вышеуказанных изменений колеблется в широком диапазоне и определяется особенностями флогогенного фактора, ткани или органа, подвергшегося его воздействию; реактивности организма. Тем не менее, первые изменения выявляются сразу после воздействия причины воспаления на ткань.
Зона вторичной альтерации
Причины
• Эффекты флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага воспаления эффективность его патогенного воздействия значительно ниже).
• Влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной альтерации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием метаболических, физико‑химических и дистрофических изменений.
Локализация
• Частично в месте контакта флогогенного агента с тканью (там, где сила его воздействия была минимальной).
• В основном — вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой зоны значительно больше площади первичной.
Механизмы развития
• Расстройства местных механизмов нервной регуляции в связи с повреждением тел нейронов, нервных стволов и/или их окончаний, синтеза, накопления и высвобождения из них нейромедиаторов.
• Нарушение выброса нейромедиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) из нервных терминалей симпатической и парасимпатической системы в очаге воспаления и стадийные изменения чувствительности тканей к нейромедиаторам в этом очаге.
• Расстройства аксонного транспорта трофических и пластических факторов (углеводов, липидов, белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим клеткам.
• Стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла и в связи с этим — расстройства кровообращения
• БАВ, поступающие в зону вторичной альтерации из зоны первичной альтерации, а также образуются за пределами очага воспаления.
В совокупности эти изменения обусловливают расстройства обмена веществ, значительные физико‑химические сдвиги в зоне вторичной альтерации, развитие различных видов дистрофий и даже — некроза.
Проявления
Изменения структуры клеток и межклеточного вещества тканей, обычно обратимые (например, признаки повреждения клеток, архитектуры ткани и др.)
Расстройства метаболизма (выражается различными отклонениями в обмене веществ и развитии).
Умеренные отклонения физико‑химических параметров (например, рН, осмоляльности жидкости, температуры тканей, трансмембранного распределения ионов).
Обратимые изменения функции тканей и органов.
Изменения обмена веществ в очаге воспаления. Значение повреждения мембран клетки и ее органелл в патогенезе нарушения обмена веществ. Физико-химические изменения в очаге воспаления, их патогенез, последствия. izmeneniia
Причины изменения структуры клеток и других гистологических элементов:
• в течение первых минут — прямое действие флогогенного фактора;
• на более поздних этапах и дополнительно к прямому эффекту флогогенного фактора — влияние вторичных причин: метаболических, физико‑химических, микроциркуляторных и регуляторных расстройств.
Основные механизмы морфологических изменений:
• нарушения процессов энергетического обеспечения клеток;
• повреждение мембранного аппарата и ферментных систем;
• дисбаланс ионов и воды;
• нарушения местных (клеточных и органно‑тканевых) механизмов регуляции.
Проявления
• Развивающиеся в тканях изменения весьма разнообразны: от минимальных структурных отклонений до деструкции и некроза.
• Структурные изменения наблюдаются как в паренхиматозных клетках, так и в строме тканей и органов.
• Существенную роль в потенцировании повреждения клеточных и неклеточных структур играют высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся в очаге воспаления гидролазы: протеазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы и другие ферменты. Источником их являются как клетки самой повреждённой ткани, так и находящиеся в ней лейкоциты, а при септическом воспалении — и микроорганизмы.
• Для клеток при воспалительной альтерации характерны изменения в цитозоле, а также повреждение плазмолеммы и мембран органелл — митохондрий, лизосом, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи и других. В связи с этим меняется их форма, размеры, число, а также функции органелл и клетки в целом.
Изменения обмена веществ
В очаге воспаления наблюдаются закономерные фазные изменения метаболизма. Их причины: действие флогогенного фактора и вторичные расстройства в ткани, выражающиеся в перестройке местных механизмов нервной и гуморальной регуляции, микроциркуляции, в формировании физико‑химических сдвигов.
На начальном этапе воспаления в ткани (не только зоны первичной, но и вторичной альтерации) преобладают реакции катаболизма, затем — при развитии артериальной гиперемии и активации процессов пролиферации, — как правило, начинают доминировать анаболические реакции.
Биологический «смысл» изменений метаболизма заключается в энергетическом и пластическом обеспечении местных адаптивных реакций в очаге воспаления, направленных на локализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного агента, а также на ликвидацию патогенных последствий его воздействия.
Ионы и вода
Для ионов и воды характерен трансмембранный дисбаланс ионов, увеличение внутриклеточного содержания Na+ и Ca2+ и внеклеточного содержания K+ и Mg2+, гипергидратация клеток и отёк ткани в очаге воспаления.
Расстройства обмена веществ сопровождаются существенными и закономерными физико‑химическими сдвигами в очаге воспаления.
Физико‑химические изменения
Ацидоз
Воспалительная реакция характеризуется увеличением [Н+] и, соответственно, снижением рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза.
Причина метаболического ацидоза — накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.
Механизмы развития метаболического ацидоза
• Образование большого количества «кислых» продуктов изменённого метаболизма вследствие:
† активации гликолиза, что сопровождается накоплением избытка молочной и пировиноградной кислот
† усиления протеолиза и липолиза с накоплением аминокислот, ВЖК и КТ.
• Нарушение оттока из очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления.
• «Истощение» щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.
Особенности изменения [Н+] в очаге воспаления
• Чем острее протекает воспаление, тем более выражен ацидоз: из компенсированного он быстро трансформируется в некомпенсированный.
• Как правило, [Н+] наибольшая в зоне первичной альтерации, она меньше в прилегающей к ней зоне вторичной альтерации и постепенно снижается по направлению к неповреждённой ткани.
• В отдельных участках интенсивной деструкции и аутолиза тканей, где накапливаются восстановленные органические и неорганические соединения, продукты промежуточного белкового распада (аммиак и его производные), может развиваться более или менее выраженный преходящий алкалоз. Однако, в целом для очага воспаления характерен ацидоз.
Гиперосмия
В очаге воспаления в большей или меньшей мере повышается осмотическое давление.
Причины
• Повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромолекул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и других).
• Усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества.
• Поступление осмотически активных соединений из повреждённых и разрушенных клеток.
Гиперонкия
Увеличение онкотического давления в воспалённой ткани — закономерный феномен.
Причины
• Увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментного гидролиза пептидов.
• Повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействия с ионами.
• Выход белков (в основном — альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.