Трансформирующий фактор роста воспаление
Трансформирующий ростовой фактор бета (англ. Transforming growth factor beta, TGF-beta) — белок (представитель цитокинов), который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток. Участвует в иммунном ответе, раке, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, синдроме Марфана, синдроме Лойеса-Дитса, болезни Паркинсона и синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИД).
TGF-beta — это белок, выделяемый клеткой во внеклеточную среду. Существует по крайней мере в трёх изоформах: TGF-beta1, TGF-beta2 и TGF-beta3. Первоначальное это название использовалось для TGF-beta1, первого члена этого семейства. Семейство TGF-beta1 — это часть суперсемейства белков, известных как суперсемейство трансформирующего ростового фактора, которое включает в себя ингибины, активины, анти-мюллеровы гормоны, костный морфогенетический белок (BMP), декапентаплегический белковый фактор и VG-1.
TGF-beta действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стадиях онкогенеза.
Некоторые клетки, секретирующие TGF-beta, также имеют рецепторы для него. Подобный механизм известен как аутокринная индукция. Раковые клетки увеличивают количество секретируемого TGF-beta, что также воздействует на окружающие клетки.
TGF-beta выделяют многие типы клеток, включая макрофаги, в неактивной (латентной) форме, в которой он соединён с двумя другими полипептидами, латентным TGF-beta-связывающим белком (LTBP) и LAP. Сывороточные протеиназы, такие как плазмин, катализируют высвобождение активного TGF-beta из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофага, где латентный комплекс TGF-beta связан с рецептором CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, которые активируют макрофаги, повышают высвобождение активного TGF-beta, вызывая активацию плазмина. Макрофаги могут также поглощать с помощью эндоцитоза связанные с IgG латентные комплексы TGF-beta, которые секретируются плазмоцитами, и затем выделяют активный TGF-beta в межклеточную жидкость.
Структура[править | править код]
Структуры пептидов всех трёх членов семейства TGF-beta очень схожи. Они все закодированы в цепи ДНК как крупные белковые предшественники; TGF-beta1 содержит 390 аминокислот, а TGF-beta2 и TGF-beta3 — 412 аминокислот. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20—30 аминокислот, который требуется для секреции из клетки, участок-предшественник активного белка LAP (ассоциированный с латентностью пептид) и пептид из 112—114 аминокислот в C-концевой области, который становится зрелой молекулой TGF-beta после протеолитического отщепления от LAP. Созревший белок TGF-beta является димером и образует активную молекулу массой 25 кДа, содержащую множество консервативных структурных мотивов. TGF-beta имеет 9 консервативных цистеиновых остатков, 8 из них формируют дисульфидные связи внутри молекулы, образуя таким образом цистеиновый узел, что является структурной характеристикой суперсемейства TGF-beta, в то время как девятый цистеин формирует связь с девятым цистеином другой молекулы TGF-beta, в результате чего образуется димер. Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-beta участвуют в образовании вторичной структуры при помощи гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативным цистеином содержит наиболее дивергентную областью молекул TGF-beta, которая располагается на поверхности молекулы и вовлечена во взаимодействие с рецептором и специфичность TGF-beta.
Семейство
трансформирующих ростовых факторов TGF-В включает: TGF-В1, TGF-В2, TGF-В3,
активины, ингибины, факторы морфогенеза костей (bone morphogenic proteins, BMP), ростовые дифференцировочные
факторы (growth differentiation
factors,
GDF),
глиальные нейротрофические факторы (glial-derived
neurotrophic
factors,
GDNF),
медиаторы под названием «Nodal» и «Lefty», ингибитор Мюллера, или
мюллеровскую ингибирующую субстанцию (Mullerian inhibiting substance, MIS).
В
настоящее время известно около 40 членов семейства TGF. Их основные
биологические свойства связаны с регуляцией пролиферации, дифференцировки,
подвижности и адгезии различных клеток, участием в процессах репродукции,
эмбрионального развития, регуляции роста нервов, формирования костной ткани,
гемопоэза, заживления ран и иммунологической толерантности.
Все
члены семейства TGF имеют большое структурное сходство, так как гомология в
аминокислотной последовательности составляет 25—40 % и построение всех молекул
с формированием двух антипараллельных пар b-складок
и богатого цистеинами участка идентично.
Большинство
членов этого семейства образуют гомодимеры (реже гетеродимеры) с помощью
формирования дисульфидных связей с участием 7 аминокислотных остатков цистеина.
При этом шесть цистеинов формируют внутренние дисульфидные связи в каждой
молекуле в составе димера, а седьмой цистеин участвует в образовании межмолекулярной
дисульфидной связи, служащей для стабилизации структуры димера.
Функции[править | править код]
Апоптоз[править | править код]
TGF-beta инициирует апоптоз в большинстве типов клеток. TGF-beta может вызывать апоптоз, активируя какой-либо их двух сигнальных путей: SMAD или DAXX.
Сигнальный путь SMAD[править | править код]
Сигнальный путь SMAD является каноническим. Димеры TGF-beta связываются с рецептором второго типа, который присоединяет и фосфорилирует рецептор первого типа. Рецептор первого типа впоследствии присоединяет и фосфорилирует рецептор R-SMAD. Один из R-SMAD, SMAD3, вовлекается в индуцирование апоптоза. R-SMAD далее связывается с обычным SMAD (SMAD4) и формирует гетеродимерный комплекс. Этот комплекс входит в клеточные ядра, где действует как транскрипционный фактор для разных генов, включая те гены, которые активируют митоген-активируемый протеинкиназный путь, который является пусковым механизмом апоптоза.
Сигнальный путь DAXX[править | править код]
TGF-beta также запускает апоптоз с помощью DAXX (death associated protein 6). Показано, что DAXX присоединяется и связывается со вторым типом рецепторов TGF-beta.
Клеточный цикл[править | править код]
TGF-beta играет важную роль в регуляции клеточного цикла.
TGF-beta является причиной синтеза белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин/CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом TGF-beta подавляет экспрессию мус-гена (c-myc), который участвует в прогрессе G1-фазы клеточного цикла. В результате TGF-beta блокирует переход через G1-фазу клеточного цикла.
Иммунная система[править | править код]
TGF-beta, как полагают, играет важную роль в регуляции работы иммунной системы. Через белок Foxp3 он влияет на регуляторные Т-клетки и T-хелперы17. Оказалось, что TGF-beta блокирует активацию лимфоцитов и макрофагов.
Клиническое значение[править | править код]
Рак[править | править код]
В нормальных клетках TGF-beta, действуя через свой сигнальный путь, блокирует клеточный цикл на G1-стадии, останавливая пролиферацию, индуцирует апоптоз или дифференцировку. Когда клетка становится раковой, участки сигнального пути TGF-beta мутируют, и TGF-beta больше не контролирует эту клетку. Эти раковые клетки безостановочно делятся. Фибробласты (окружающие стромальные клетки) тоже пролиферируют. Оба типа клеток увеличивают производство TGF-beta. TGF-beta действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Это приводит к супрессии иммунного ответа и ангиогенезу, что делает рак более «агрессивным». TGF-beta также преобразует эффекторные T-клетки, которые в обычной ситуации атакуют раковые клетки в ходе воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) T-клетки, которые выключают воспалительную реакцию.
Заболевания сердца[править | править код]
Одно исследование на животных показывает, что холестерин подавляет реакцию сердечно-сосудистых клеток на TGF-beta и их защитные свойства, позволяя развиваться атеросклерозу, в то время как статины (препараты, снижающие уровень холестерина), могут усиливать восприимчивость сердечно-сосудистых клеток к защитному действию TGF-beta.
Синдром Марфана[править | править код]
TGF-beta-индукция также играет значительную роль в патогенезе синдрома Марфана. Основной дефект при синдроме Марфана возникает из-за неисправности синтеза гликопротеина и фибриллина I, который в норме является важным компонентом эластичных волокон. Показано, что при введении мышам с синдромом Марфана антагониста TGF-beta симптомы синдрома Марфана исчезали. Это подтверждает, что, хотя симптомы синдрома Марфана сходны с симптомами других заболеваний соединительной ткани, механизм его развития связан, вероятно, с пониженным связыванием TGF-beta фибриллином.
Синдром Лойетса-Дитса[править | править код]
Сигнальный путь TGF-beta также нарушается при синдроме Лойетса-Дитса, что вызвано мутациями в рецепторах TGF-beta.
Другие[править | править код]
Достаточно высокая концентрация TGF-beta найдена в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контролем.
Это говорит о возможной роли этого белка в дегенеративном каскаде, приводящем к симптомам патологии болезни Альцгеймера.
По литературным данным, гиперактивация пути TGF-beta с повышением концентрации TGF-beta2 характерна для пациентов, страдающих от кератоконуса.
Виды[править | править код]
Основных типов TGF-beta три: TGF-beta1, TGF-beta2, TGF-beta3.
Есть и ещё один тип: TGF-beta4-предшественник. Он был открыт как ген, усиливающий свою активность во время предменструального этапа в строме эндометрия, и называется EBAF. Позднее было показано, что этот белок участвует в детерминации правой-левой асимметрии у позвоночных, и ему было дано имя lefty2.
Активации TGF-beta[править | править код]
TGF-beta задействован в регуляции важнейших видов клеточной активности. Известна только малая часть путей, активирующих TGF-beta. Некоторые из известных путей являются специфичными для данного типа клеток или тканеспецифичными, в то время как другие найдены во множестве типов клеток и тканей. Протеазы, интегрины, рН и активные формы кислорода — лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-beta. Хорошо известно, что колебания этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым изменениям в сигнальном пути TGF-beta, что может привести к ряду осложнений, в том числе воспалению, аутоиммунным заболеваниям, фиброзу, раку и катаракте. В большинстве случаев активированный TGF-beta лиганд будет инициировать сигнальный каскад TGF-beta до тех пор, пока рецепторы I и II типа TGF-beta находятся в пределах досягаемости; это связано с высокой аффинностью между TGF-beta и его рецепторами.
Латентный TGF-beta-комплекс[править | править код]
Все три типа TGF-beta синтезируются в виде молекул-предшественников, содержащих TGF-beta-гомодимер и дополнительную область. После синтеза гомодимер TGF-beta взаимодействует с LAP (белок, полученный из N-концевой области продукта гена TGF-beta), формируя соединение под названием SLC. Этот комплекс остается в клетке, пока он связан другим белком, называемым LTBP, образуя большой комплекс под названием LLC.
В большинстве случаев перед секрецией TGF-beta-предшественник отщепляется от пропептида, но остается связанным с этим комплексом за счёт нековалентных связей. После его секреции он остается во внеклеточной матриксе, как неактивированный комплекс, содержащий LTBP и LAP, которые должны быть дополнительно обработаны для того, чтобы освободить активный TGF-beta.
Связи TGF-beta с LTBP осуществляются за счёт дисульфидных мостиков, что позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание с рецепторами. Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней сигнальных путей TGF-beta, неактивный комплекс этого цитокина даёт возможность для точной регуляции сигнального пути TGF-betа.
Есть четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. Мутация или изменения LAP или LTBP может привести к неправильной сигнализации сигнального пути TGF-beta. Мыши, лишённые LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, сходные с фенотипом мышей с изменённым сигнальным путём TGF-β. Кроме того, специфичные изоформы LTBP имеют склонность ассоциироваться с конкретными изоформами LAP TGF-beta. Например, LTBP-4 связывается только с TGF-beta1. Таким образом, мутации в LTBP-4 могут привести к осложнениям, связанным с сигнальным путём TGF-beta, в тканях, где в основном задействован TGF-beta1. Кроме того, благодаря структурным различиям внутри LAP образуются различные латентные TGF-beta-комплексы, которые являются селективными по отношению к специфичным активаторам.
Интегрин-независимая TGF-beta-активация[править | править код]
Активация протеазой и металлопротеиназой[править | править код]
Плазмин и множество металлопротеиназ матрикса (ММП) играют ключевую роль в развитии инвазии опухоли и перестройке ткани, индуцируя протеолиз некоторых компонентов внеклеточного матрикса. Процесс активации TGF-beta связан с высвобождением LLC из матрикса, что приводит к дальнейшему протеолизу LAP и позволяет TGF-beta взаимодействовать с его рецепторами. ММР-9 и ММР-2 расщепляет латентный TGF-beta. LAP-комплекс содержит чувствительную к проетазам петлевую область, которая может быть потенциальной мишенью для освобождение TGF-beta. Несмотря на то, что показано, что ММП играет ключевую роль в активации TGF-beta, мыши с мутациями в этих генах все ещё могут активировать TGF-beta и не имеют фенотипа, характерного для дефицита TGF-beta; это может отражать избыточность числа активирующих ферментов, подтверждая, что в этот процесс могут быть включены другие неизвестные протеазы.
Активация с помощью рН[править | править код]
Кислотные условия могут денатурировать LAP. Воздействие среды с экстремальным рН (1,5 или 12) приводит к значительной активации TGF-бета, в то время как при умеренной кислотности (рН 4,5) достигается лишь 20—30 % от активности, достигнутой при высоком значении (при рН 1,5).
Активация активными формами кислорода (ROS)[править | править код]
Структура LAP важна для поддержания его функций. Структурная модификация LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-beta, и таким образом активировать TGF-beta. Факторы, которые могут вызвать такие изменения, могут включать в себя гидроксильные радикалы, образующиеся из реактивных форм кислорода (ROS). TGF-beta быстро активируется в результате воздействия ROS, образующихся при действии радиации.
Активация тромбоспондином-1[править | править код]
Тромбоспондин-1 (TSP-1) является белком внеклеточного матрикса, найденным в плазме крови здоровых пациентов с концентрацией от 50 до 250 нг/мл. Известно, что уровень TSP-1 повышается в ответ на повреждение и во время развития. TSP-1 активирует латентный TGF-бета путём прямого взаимодействия с латентным комплексом TGF-beta и вызывает конформационные перестройки, предотвращая его связывание со зрелым TGF-beta.
Ссылки[править | править код]
- The TGF-b system — Joan Massague.
- Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины — Спб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 369—378 с.
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
А.В. Чуров, Е.К. Олейник, В.М. Олейник
Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) является многофункциональным иммунорегуляторным цитокином. Его противовоспалительная активность играет важную роль в иммунной супрессии при опухолевом росте. В обзоре представлены сведения об участии TGFβ в регуляции дифференцировки и функционирования CD4+ регуляторных T-клеток, которые ингибируют функции эффекторов противоопухолевого иммунного ответа и способствуют формированию толерантности к опухолеассоциированным антигенам. (Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. С. 11-15.)
Ключевые слова: TGFβ, иммуносупрессия, регуляторная Т-клетка, Foxp3.
По современным представлениям в онкогенезе могут возникать иммунные дисфункции, индуцированные опухолью, которые препятствуют развитию эффективного иммунного ответа к опухолеассоциированным антигенам и способствуют формированию иммуносупрессии [46, 58]. Одним из механизмов иммуносупрессии в онкогенезе является противовоспалительная активность трансформирующего фактора роста β (TGFβ) [13, 21]. Функция TGFβ в иммунной системе связана с активностью регуляторных CD4+ Т-лимфоцитов (TReg). TGFβ оказывает стимулирующее воздействие на дифференцировку TReg-клеток на периферии, является эффекторным цитокином этих клеток и обусловливает их супрессорные свойства [43, 52]. В настоящее время TReg-лимфоциты рассматриваются в качестве основных индукторов иммуносупрессии в онкогенезе. Предполагается, что TReg-клетки ингибируют функции иммуноцитов, участвующих в противоопухолевом иммунном ответе, и обеспечивают развитие толерантности к опухолевым антигенам [23, 59]. В обзоре обобщены сведения о функциональной взаимосвязи TGFβ и TReg-клеток в регуляции противоопухолевого иммунитета и основных механизмах индукции Т-регуляторной активности с участием TGFβ.
Общая характеристика TGFβ и его функций
Рассматриваемый цитокин существует в 3-х изоформах: TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3. В иммунной системе наиболее распространен TGFβ1 (далее TGFβ) [29, 52]. Продуцентами TGFβ являются гранулоциты, все виды лимфоцитов, а также макрофаги и дендритные клетки. Фактор секретируется клетками преимущественно в неактивной форме, получившей название латентный TGFβ [29]. Свое биологическое действие TGFβ оказывает при связывании с рецепторами на мембране клетки. Идентифицировано два типа сигнальных рецепторов к TGFβ: TGFβRI и TGFβRII. При передаче сигнала активная форма TGFβ связывается с TGFβRII, что приводит к формированию гетеромерного комплекса TGFβRII/TGFβRI. В цитоплазме комплекс TGFβRII/TGFβRI взаимодействует с белками семейства Smad, которые обеспечивают передачу сигнала в ядро [29, 52].
TGFβ является плейотропным иммунорегуляторным цитокином. На его активность оказывают влияние такие факторы, как стадия дифференцировки и тип клеток-мишеней, а также определенные цитокины и костимуляторные мембранные молекулы. Известно, что TGFβ регулирует функции В-лимфоцитов, NK-клеток, дендритных клеток (ДК), макрофагов, тучных клеток и гранулоцитов, но наибольшее влияние оказывает на Т-клетки [29, 52]. Этот цитокин обладает антипролиферативным действием на Т-клетки: блокирует секрецию IL-2 Т-лимфоцитами, усиливает активность ингибиторов клеточного цикла (p15, p21, p27) и снижает экспрессию гена c-myc, контролирующего нормальную пролиферацию клеток. TGFβ регулирует также процессы дифференцировки Т-клеток, препятствует развитию цитотоксических CD8+-лимфоцитов, Т-хелперов 1 и 2 [29]. В последние годы было показано, что TGFβ стимулирует дифференцировку популяции Т-хелперов 17, которые характеризуются секрецией провоспалительного цитокина IL-17. По-видимому, эту роль TGFβ выполняет совместно с IL-6. Функция Т-хелперов 17 в настоящее время изучается. Предполагают, что эти клетки участвуют в санации организма от патогенов, которые не являются мишенями для T-хелперов 1 и 2 [12, 44]*[T1] . Таким образом, TGFβ обладает широким спектром биологического действия, оказывает супрессорное влияние на клетки иммунной системы, подавляет развитие процессов воспаления.
TGFβ как стимулятор дифференцировки CD4+ TReg-клеток в онкогенезе
При опухолевом росте происходит увеличение численности CD4+ TReg-клеток в периферической крови, среди инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также в регионарных лимфатических узлах [22, 30, 31, 33, 36]. Аккумуляция TReg-клеток в организме коррелирует с развитием супрессии опухолеспецифичного иммунного ответа [5].
Механизмы, ведущие к увеличению содержания TReg-клеток при опухолевом росте, мало изучены. В то же время установлено, что с развитием различных типов опухолей ассоциирована повышенная продукция TGFβ [3, 28]. Было показано, что TGFβ, секретируемый клетками опухоли, может стимулировать образование CD4+ TReg-клеток в результате конверсии наивных CD4+CD25–-лимфоцитов [32].
Способность TGFβ стимулировать Т-регуляторную активность установлена в ряде исследований [38, 49, 55]. TGFβ может индуцировать дифференцировку CD4+ TReg-клеток при активации наивных (CD4+CD45RA+) клеток периферической крови. Фенотип TReg-лимфоцитов, которые образуются в присутствии TGFβ, характеризуется экспрессией CD25, CTLA-4, CD122, GITR, CD103 и транскрипционного фактора FoxP3 (forkhead box P3). Такие TReg-клетки способны активно пролиферировать в ответ на стимуляцию аллоантигенами и в присутствии IL-2, секретируют цитокины – ингибиторы (TGFβ, IL-10), а также проявляют иммуносупрессорную активность в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [38, 49].
TReg-клетки, дифференцирующиеся в результате конверсии CD4+CD25–-предшественников, в значительном объеме секретируют TGFβ в функционально активной форме. Количество TGFβ, секретируемого этими клетками, существенно увеличивается в присутствии IL-2, а использование моноклональных антител к TGFβ оказывает ингибирующее действие на их супрессорную активность [55]. В процессе дифференцировки TReg-клеток TGFβ защищает их от апоптоза [49, 55], что согласуется с данными о способности цитокина снижать экспрессию FasL Т-клетками [16], а также усиливать экспрессию антиапоптотического фактора BCL-XL [8]. Для конверсии CD4+CD25– Т-клеток в присутствии TGFβ необходима стимуляция через Т-клеточный рецептор [7, 38, 55]. Возможно, это связано с тем, что наивные CD4+CD25– Т-клетки характеризуются низкой экспрессией TGFβRII, значительно возрастающей после стимуляции через Т-клеточный рецептор [9].
В процессе развития TReg-лимфоцитов важную роль играет транскрипционный фактор FoxP3. В настоящее время FoxP3 считается одним из наиболее специфических маркеров TReg-клеток. Увеличение численности FoxP3+ TReg-клеток ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при опухолевом росте [5, 48]. Было показано, что TGFβ может индуцировать экспрессию FoxP3 CD4+CD25–-лимфоцитами мыши с образованием TReg-клеток, которые проявляют супрессорную активность [7, 15]. Подобным образом TGFβ индуцирует экспрессию FoxP3 и в лимфоцитах человека [15]. Способность TGFβ стимулировать дифференцировку FoxP3+ TReg-клеток, по-видимому, связана с кооперативным действием IL-2. Терапия некоторых видов опухолей с использованием IL-2 способствует значительному увеличению численности клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ в периферической крови [1, 45]. У мышей IL-2, вместе с TGFβ, необходим для стимуляции дифференцировки CD25+FoxP3+ TReg-клеток из наивных CD4+CD25– лимфоцитов. Действуя совместно, IL-2 и TGFβ способствуют индукции фенотипа, ассоциированного с TReg-клетками, усиливают экспрессию FoxP3 и мембранных маркеров CD25, CTLA-4, GITR [56].
Динамика экспрессии другого маркера TReg-клеток — CTLA-4 также связана с супрессорной активностью TGFβ. Известно, что CTLA-4 конститутивно экспрессируется у CD4+CD25+ Т-лимфоцитов [9]. По мнению Zheng S.G. et al. CTLA-4 участвует в процессах дифференцировки адаптивных TReg-клеток. Авторы полагают, что TGFβ усиливает экспрессию CTLA-4 у CD4+CD25–-клеток, а коэкспрессия TGFβ и CTLA-4, в свою очередь, является необходимым условием для индукции FoxP3 и формирования TReg-клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ [57]. CTLA-4, вероятно, имеет большое значение для функционирования TReg-клеток, поскольку стимуляция через CTLA-4 приводит к усилению продукции TGFβ TReg-клетками [35], а также индуцирует увеличение экспрессии мембраносвязанного TGFβ и TβRII у CD4+CD25+ TReg-лимфоцитов [9].
Конверсия CD4+CD25–-лимфоцитов, видимо, не является единственным механизмом активации TReg с участием TGFβ. По всей вероятности, TGFβ может стимулировать пролиферацию TReg-клеток опосредованно, в результате функционирования незрелых ДК. В онкогенезе опухолевые клетки секретируют различные иммуносупрессорные факторы (TGFβ, IL-10, VEGF и др.), которые ингибируют дифференцировку ДК и приводят к нарушению их созревания [4, 50, 58]. Незрелые ДК характеризуются низкой экспрессией молекул-костимуляторов (CD80, CD86) и антигенов MHC II, а также секретируют TGFβ в биологически активной форме [10, 18, 37]. Ghiringhelli F. et al. [17] предполагают, что в процессе опухолевого роста TGFβ+-ДК аккумулируются в регионарных лимфоузлах, где избирательно стимулируют пролиферацию клеток с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+. При этом, механизм индукции пролиферации TReg-клеток связан с межмолекулярными взаимодействиями между TGFβ и TGFβRII [18]. TReg-лимфоциты характеризуются высокой конститутивной экспрессией сигнального рецептора TGFβRII [9] с чем, вероятно, и связано селективное воздействие TGFβ на пролиферацию этих клеток.
TGFβ — медиатор супрессорной активности CD4+ TReg-клеток в онкогенезе
TReg-клетки играют важную роль в супрессии иммунного ответа к опухолеассоциированным антигенам [59]. Уменьшение численности TReg-клеток, а также снижение их функциональной активности (например, в результате применения моноклональных антител к CD25 или CTLA-4) может приводить к индукции эффективного противоопухолевого иммунитета [5].
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья