Воспаление и стволовые клетки
Исследователи университета Колорадо установили, что хроническое воздействие интерлейкина-1 – высвобождающегося в условиях воспаления сигнала тревоги – заставляет гемопоэтические стволовые клетки костного мозга производить агрессивные иммунные клетки, необходимые для борьбы с инфекцией и восстановления повреждений, в ущерб поддержанию нормального функционирования системы крови в целом.
Относящийся к классу цитокинов интерлейкин-1 давно известен как важная сигнальная молекула, используемая иммунной системой для привлечения и активации провоспалительных клеток, необходимых для защиты организма и восстановления повреждений при острых состояниях, вызванных инфекцией или повреждением. Однако повышение уровня интерлейкина-1 характерно и для хронического воспаления, сопровождающего старение, а также целый ряд заболеваний, ассоциированных с так называемой западной диетой и образом жизни, в том числе ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
Авторы поясняют, что в условиях хронического стресса эффективность работы человека снижается. Примерно то же самое происходит и с гемопоэтическими стволовыми клетками. Обычно эти клетки пребывают в покоящемся состоянии в костном мозге, периодически активируясь для поддержания нормальных концентраций клеток крови. Эти клетки исключительно чувствительны к изменениям в окружающей среде и реагируют на эти изменения соответствующим образом.
В экспериментах на мышах исследователи продемонстрировали, что гемопоэтические клетки реагируют на повышение уровня интерлейкина-1 активным делением с формированием миелодных клеток, необходимых для ликвидации последствий проникновения инфекции или повреждения. Если подаваемый интерлейкином-1 сигнал не прекращается, гемопоэтические стволовые клетки продолжают производить преимущественно миелодные клетки, утрачивая способность поддерживать нормальное соотношение клеток крови.
Результатом этого является продукция чрезмерного количества агрессивных иммунных клеток, способных серьезно повреждать ткани. В то же время нарушение соотношения разных типов клеток крови чревато снижением эффективности снабжения тканей кислородом, развитием иммунодефицита, а также повышением предрасположенности к развитию рака.
Еще одним важным вопросом является обратимость этих изменений. Другими словами, могут ли перешедшие на гиперпродукцию миелоидных клеток гемопоэтические клетки вернуться в нормальное состояние? Это имеет очень большое значение для клинической практики, например, в трансплантации стволовых клеток костного мозга. На протяжении многих лет этот подход, заключающийся в уничтожении собственной кроветворной системы пациента и замещения ее стволовыми клетками совместимого донора, применяется для лечения заболеваний системы крови.
Однако, как показали полученные авторами результаты, помимо подбора по маркерам тканевой совместимости, клетки потенциального донора необходимо проверять на хроническое воздействие провоспалительных сигналов, в частности интерлейкина-1. Аналогичным образом хроническое воспаление в организме донора также является важным фактором успеха отстройки кроветворной системы после трансплантации.
Отдельно следует отметить подход, известный как трансплантация аутологичных стволовых клеток, применяемая для лечения некоторых аутоиммунных и злокачественных болезней системы крови. Он заключается в выделении собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента для их последующего возвращения в его организм после устранения причины заболевания с помощью химио- или радиотерапии. Однако если клетки пациента ранее подвергались хроническому воздействию интерлейкина-1, этот подход тоже может оказаться неидеальным, так как «поврежденные» клетки не смогут сформировать новую сбалансированную систему кроветворения.
Для проверки стабильности последствий воздействия интерлейкина-1 на гемопоэтические клетки исследователи в течение 20 дней вводили мышам этот цитокин. Через несколько недель после прекращения введения они проанализировали состояние гемопоэтических клеток животных и пришли к выводу, что оказываемые интерлейкином-1 эффекты полностью обратимы.
Однако они отмечают, что на сегодняшний день неясно, какой период требуется для восстановления человеческим гемопоэтическим клеткам и насколько он зависит от продолжительности периода воздействия интерлейкина-1. Возможно также, что для устранения эффектов его влияния можно применять существующие клинические подходы, направленные на подавление воспалительных сигналов.
В целом результаты исследования показали, как гемопоэтические стволовые клетки адаптируются к выполнению задач, распознаваемых ими как нужды организма, и что хроническое воспаление может заставлять их выполнять ненужную работу в ущерб общему состояния здоровья.
Статья Eric M. Pietras et al. Chronic interleukin-1 exposure drives haematopoietic stem cells towards precocious myeloid differentiation at the expense of self-renewal опубликована в журнале Nature Cell Biology.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» https://vechnayamolodost.ru по материалам University of Colorado Cancer Center: Chronic inflammation of obesity, autoimmune conditions leads to imbalanced blood system and potential cancer risk.
28.04.2016
От острого респираторного синдрома можно избавиться с помощью стволовых клеток, которые ослабят воспалительную реакцию в лёгких.
Острый респираторный синдром (или острый респираторный дистресс-синдром, ОРДС) сейчас у всех на слуху, поскольку у большинства умерших от коронавирусной инфекции COVID-19 именно острый респираторный синдром стал непосредственной причиной смерти.Но ОРДС возникает не только при коронавирусной инфекции, но вообще при вирусных заболеваниях лёгких. По сути, это сильное неконтролируемое воспаление, вызванное гиперреакцией иммунной системы, или цитокиновым штормом (когда в крови резко повышается уровень воспалительных сигналов – белков цитокинов). В целом смертность от тяжелой формы ОРДС составляет около 40 %, а у тех, кто перенёс ОРДС, часто остаются долговременные легочные, нейро-мышечные и когнитивные последствия. Притом сейчас не существует эффективной терапии ОРДС, и лечение в основном направлено на поддержание пациентов.
Мезенхимальные стволовые клетки человека. (Фото: NIH Image Gallery / Flickr.com)
‹
›
Сотрудники Упсальского университета и Московского физико-технического института (МФТИ) опробовали на двух больных с острым респираторным синдромом клеточную терапию – им ввели мезенхимальные стволовые клетки. Так называют разновидность стволовых клеток, которые можно найти в костях, в жировой ткани, в пуповине, в костном мозге. Они замечательны тем, что могут превращаться в специализированные клетки разных видов, например, в мышечные, или в клетки жировой ткани, или в клетки хряща, в клетки печени и ряд других. То есть у них в какой-то мере сохраняется всемогущество, или плюрипотентность эмбриональных стволовых клеток, из которых, как известно, получается вообще что угодно, от нейронов до костных клеток.
Другая замечательная особенность мезенхимальных стволовых клеток состоит в том, что они очень активно общаются с иммунитетом, посылая различные молекулярные сигналы различным иммунным клеткам. Эти стволовые клетки, например, мигрируют к местам повреждений и стараются ослабить там воспаление. Авторы работы надеялись, что мезенхимальные стволовые клетки, которые знают, как работать с иммунитетом, смогут ослабить воспаление у людей с острым респираторным синдромом.
Больные, которые участвовали в эксперименте, находились на аппарате экстракорпоральной мембранной оксигенации (то есть лёгкие уже настолько не справлялись с газообменом, что кровь приходилось насыщать кислородом в специальном аппарате вне тела), и клинические перспективы у обоих больных были неутешительны. Однако после введения стволовых клеток их состояние резко улучшилось, а затем они вообще полностью выздоровели. Медицинское обследование спустя пять лет не выявило практически никаких негативных последствий болезни, более того, некоторые показатели здоровья у этих пациентов выглядели лучше, чем у их сверстников. Результаты обследования опубликованы в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Эффективность и безопасность клеточной терапии ранее показывали на примере других воспалительных болезней, и вот сейчас эффективности безопасность клеток продемонстрировали и для ОРДС. Важно, что клеточно-стволовую терапию можно использовать вне зависимости от того, какой именно вирус вызвал лёгочное воспаление – мезенхимальные стволовые клетки всё равно смогут ввести воспалительную реакцию в безопасный режим.
Впрочем, для того чтобы окончательно убедиться в их безопасности, нужны клинические исследования с большим числом добровольцев. До сих пор разрешение на такие исследования получить не удавалось, но тут подоспела эпидемия COVID-19, и шведские регуляторные органы, наконец, согласились разрешить клинические испытания в Академическом госпитале в Упсале. Осталось дождаться их результатов.
По материалам пресс-службы МФТИ.
Liang et al. / ChinaXiv, 2020
Две группы китайских медиков опробовали лечение мезенхимальными стволовыми клетками на пациентах с коронавирусной инфекцией. По сообщениям врачей, процедура помогла снизить уровень воспаления даже у пациентов в критическом состоянии. А вот насколько стволовые клетки участвуют в восстановлении поврежденной ткани, пока неясно. Исследования (1, 2) предварительно опубликованы на китайском портале препринтов ChinaXiv.
Обновлено: в марте 2020 года вторая статья опубликована в журнале Aging And Disease.
Пока врачи по всему миру подбирают противовирусные лекарства, которые окажутся эффективными против SARS-CoV-2, несколько групп китайских ученых решили пойти другим путем. Они подметили, что к смерти пациентов часто приводит не сам по себе вирус, а воспаление, которое развивается на фоне инфекции.
SARS-CoV-2 прикрепляется к клеткам, на поверхности которых есть белок АСЕ2 (рецептор к ангиотензин-превращающему ферменту, одному из участников каскада регуляции кровяного давления). АСЕ2 много на мембране альвеолоцитов — клеток, которые выстилают легкие изнутри. Соответственно, вирус атакует их в первую очередь, а они выделяют провоспалительные белки. В борьбу вступают клетки иммунной системы, которые лишены белка АСЕ2 и не подвержены действию вируса, из-за чего в легких и развивается воспаление. В тяжелых случаях оно может перейти в цитокиновый шторм — выброс чрезмерного количества провоспалительных белков — который приводит к нарушению газообмена в легких и сердечной недостаточности.
Следовательно, хорошая терапия должна включать в себя подавление иммунного ответа. В клиниках для этого стандартно используют глюкокортикоиды (гормоны надпочечников), однако не всегда такое лечение идет на пользу, а иногда оно и вовсе замедляет выведение вируса из организма. Поэтому несколько групп врачей одновременно решили использовать другой тип иммуносупрессии — мезенхимальные стволовые клетки. Они известны своей способностью выделять широкий спектр противовоспалительных белков, чтобы защититься от иммунных клеток. В некоторых странах мира они уже одобрены как способ снизить воспаление, например, при пересадках костного мозга или при болезнях кишечника.
Первая группа медиков, под руководством Минь Ху (Min Hu) из Пекинского университета, решила использовать в своем испытании мезенхимальные стволовые клетки из пуповинного канатика. Их пациенткой была 65-летняя китаянка, которую около недели лечили от коронавируса с помощью стандартной терапии. За это время количество эритроцитов в ее крови упало, а лейкоцитов, наоборот, возросло. Несмотря на все усилия, которые предпринимали врачи, ее состояние оставалось тяжелым, налицо были признаки дыхательной недостаточности, поражения печени, анемии, а также гипертония, диабет 2 типа и желудочные кровотечения.
Пациентке с интервалом в 3 дня сделали три инъекции пуповинных мезенхимальных стволовых клеток. За 12 дней ее состояние значительно улучшилось: число лейкоцитов вернулось к норме, как и большинство физиологических показателей. На компьютерной томограмме врачи также заметили исчезновение очагов воспаления в легких, и пациентку выписали из отделения интенсивной терапии.
Вторая группа, под руководством Роберта Чуньхуа Чжао (Robert Chunhua Zhao) из Университета Шанхая, провела более подробное испытание. В их выборку вошли 7 пациентов, которым не помогала стандартная противовирусная терапия. Один из них на момент начала исследования находился в критическом состоянии, еще четверо — в тяжелом, и у двоих инфекция протекала стандартным образом. Все они получили под одной инъекции мезенхимальных стволовых клеток из университетского биобанка, и в течение двух недель исследователи следили за их здоровьем.
Томограмма легких одного из пациентов. 23 января — до пневмонии, 30 января — пневмония развивается, 2 февраля — инъекцию уже сделали, но пневмония усугубляется, 9 февраля — состояние уже не считается тяжелым.
Leng et al. / ChinaXiv, 2020
Перед трансплантацией у всех пациентов была повышена температура и возникали трудности с дыханием. Через 2-4 дня после инъекции эти симптомы исчезли, и никаких признаков отторжения, гиперчувствительности или других побочных эффектов медики не обнаружили. Троих пациентов вскоре выписали из больницы (не обнаружив у них следов вирусной РНК), и даже у того, который находился в критическом состоянии, симптомы постепенно смягчились до тяжелого, а затем исчезли. В качестве контроля исследователи ввели плацебо еще троим пациентам в тяжелом состоянии. К моменту окончания наблюдения один из них скончался, еще один страдал от дыхательной недостаточности, третий был стабилен.
Авторы исследования объясняют успех клеточной терапии через ее противовоспалительный эффект. Они заметили, например, что концентрация противовоспалительного белка интерлейкина-10 у пациентов выросла в 4 раза после инъекции, а провоспалительного белка фактор некроза опухоли-альфа — упала в 2 раза. Кроме того, ученые отсеквенировали РНК из мезенхимальных клеток и обнаружили, что они экспрессируют ряд белков, связанных не только с подавлением воспаления, но и со стимуляцией деления клеток. Исследователи полагают, что мезенхимальные клетки могут способствовать заживлению поврежденных участков. Кроме того, набор генов, которые в них работали, оказался в чем-то похож на набор генов в альвеолоцитах. Это могло бы служить аргументом в пользу того, что стволовые клетки сами дифференцируются в альвеолоциты и таким образом участвуют в регенерации, но прямых подтверждений этому пока нет.
Таким образом, мезенхимальные стволовые клетки могут помочь справиться с инфекцией, которая не поддается стандартной терапии. Несмотря на то, что нет прямых свидетельств их участия в регенерации легочной ткани, они изменяют соотношение про- и противовоспалительных веществ в крови, снижая риск цитокинового шторма.
От редактора
В то же время, едва ли стоит надеяться на то, что эта терапия станет широко распространена. Пациенты в ходе обоих испытаний получили большие количества клеток. Добыть их в короткие сроки из организма человека невозможно, потребуется время на выделение и культивирование. Поэтому в экстренных случаях можно пользоваться только аллогенными клетками, то есть донорскими, которые хранятся в биобанках. А это, в свою очередь, означает, что такое лечение может быть сопряжено с определенными рисками (как любая пересадка чужеродного материала) и может оказаться довольно дорогим. Кроме этого, не стоит забывать, что опубликованные статьи пока не отрецензированы, а клинические испытания, о которых они рассказывают, проведены на крайне маленькой выборке пациентов.
Если вы слышите о коронавирусной эпидемии впервые, ищите подробности в нашем материале «С новым коронавирусом». Если вы следите за развитием событий, то для вас мы ежедневно обновляем наши «Коронавирусные хроники». А если вам надоело читать про коронавирус, то может почитать о том, как мезенхимальные стволовые клетки работают при лечении сердечных болезней: они не восстанавливают мышцу, как считалось раньше, но не дают образоваться соединительно-тканному рубцу.
Полина Лосева
Несколько дней назад появилась информация, что 48-летняя Анастасия Заворотнюк попала в реанимацию одной из столичных клиник с диагнозом рак мозга последней стадии. И практически сразу в СМИ начали обсуждать процедуру омоложения стволовыми клетками, которой актриса якобы воспользовалась – именно это, по мнению многих специалистов, могло стать катализатором болезни.
Так что такое стволовые клетки? Чем они могут быть полезны, а главное – в каких случаях и почему могут стать смертельным врагом? Раскладываем все по полочкам.
Фото: Москва 24/Юлия Иванко
Существует такая технология, как реверс-инжениринг. За этим серьезным термином кроется технология изучения и постепенной разборки какого-либо устройства, чтобы понять принцип его работы и, возможно, скопировать. Именно так создавалось огромное количество самой разной техники в Советском Союзе: за границей покупался образец, его разбирали «до винтика», проводили тщательные измерения, а затем делали собственную нелицензионную копию. Так выпускали все что угодно – от детских игрушек до военной техники.
Если воспользоваться реверс-инженирингом для изучения любого человеческого организма (разумеется, без разборки) и «отмотать» его историю к самому началу, выяснится, что исходным «зернышком» была одна-единственная клетка – зигота. Весь гигантский объем информации о количестве конечностей, способе размножения, размерах мозга, цвете волос и глаз содержался в крохотном комочке протоплазмы, разглядеть который невооруженным глазом невозможно. Зигота – это самая первая клетка, которая не имеет никакой специализации. Ее называют недифференцированной, или стволовой клеткой. Некоторое время спустя она разделится пополам, образуя две новые стволовые, каждая из которых также разделится и так далее, пока не наступит этап специализации: какие-то из них станут нервными клетками, какие-то начнут образовывать кости, а какие-то – внутренние органы.
Но до этого момента (примерно 11 дней после оплодотворения) любая из стволовых клеток может стать чем угодно – частью мозга, печени, кожи и так далее.
Во взрослом организме стволовые клетки также есть, они используются в качестве «ремонтного материала», но с возрастом их становится все меньше и меньше. Если у новорожденного на каждые 10 тысяч обычных клеток приходится одна стволовая, то у взрослого – одна на миллион, а к старости – раз в сто меньше.
Все эти исходные данные рано или поздно должны были привести исследователей к простой мысли: чтобы «ремонтировать» взрослый организм, необходимо добавлять в него стволовые клетки. Потратив десятилетия на опыты и эксперименты, современная медицина научилась их трансплантировать для лечения самых разных болезней.
Идеальными считаются эмбриональные стволовые клетки – те самые, из которых со временем должен вырасти полноценный Homo Sapiens. Их главное достоинство в том, что такие клетки не вырабатывают антигены тканевой совместимости – это значит, что организм, в который их пересадят, не станет их отторгать. Эмбриональные стволовые клетки почти наверняка приживутся в организме любого реципиента.
Правда, это справедливо только в том случае, если иммунная система организма в полном порядке. Например, опыты на животных показывают, что в противном случае стволовые клетки хоть и не отторгаются, но развиваются совсем не так, как положено, образуя сложные опухоли.
Фото: Москва 24/Лидия Широнина
По словам руководителя лаборатории клеточных технологий Института стволовых клеток человека Сергея Киселева, на данный момент стволовые клетки используются в двух случаях: при лечении рака крови и в случае экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При раке крови необходимо химически удалить все больные клетки, а потом с помощью стволовых клеток крови восстановить у человека иммунную систему и систему кроветворения. «Эта технология успешно используется человечеством с 1960-х годов», – пояснил он Москве 24.
При этом сейчас также тестируется применение стволовых клеток для восстановления каких-либо поврежденных органов. «Вне организма они используются для того, чтобы получить специализированные клетки. Например, если нам надо восстановить хрящ, то можно использовать стволовые из кости, из них сделать хрящ и после этого трансплантировать человеку», – отметил Киселев.
Однако при нарушении требований проведения операции действия могут привести к негативным последствиям. «Если «продукт» будет с бактериями, то это может привести к сепсису. На самом деле на сегодняшний момент, поскольку все началось недавно (использование стволовых клеток), оно еще не очень отработано и эффективно», – подчеркнул он.
Киселев добавил, что в косметологии не используют стволовые клетки для так называемого «омолаживания». При процедурах используют обычные клетки кожи лица, чтобы уменьшить морщинки. «Процедура приводит к временному устранению некоторых морщин, куда это вкалывается. Но это не омоложение – моложе человек не становится – а просто как грим, только его накладывают не снаружи, а под кожу», – сказал он.
Вообще исследователи предпочитают говорить об использовании стволовых клеток с максимальной осторожностью. На первый взгляд все выглядит крайне позитивно, но если углубиться в тему, можно обнаружить, что все вовсе не так радужно. Дело в том, что недифференцированные клетки, попав в организм взрослого человека, провоцируют бурное развитие не только здоровых клеток, но и тех, в развитии которых есть какая-либо патология. А чем старше пациент, тем их больше в его организме.
В использовании эмбриональных клеток есть и другой спорный момент. Все-таки их берут у эмбрионов, человеческих зародышей.
Да, чаще всего они выращены in vitro, но все равно – после изъятия определенного количества клеток зародыш умирает. Впрочем, это положение вещей имеет все шансы измениться: несколько лет назад японские ученые обнаружили, что практически любую зрелую клетку человеческого организма можно «индуцировать», то есть сделать ее стволовой. В этом случае также отпадает вероятность отторжения, так как клетки для пациента берутся у него же самого. Однако и эта технология до сих пор находится в условно-экспериментальной стадии.
По мнению врача-онколога Анатолия Махсона, применение стволовых клеток очень непредсказуемо и опасно. «Грубо говоря, если поместить стволовую клетку при травме спинного мозга, то она может дифференцироваться как в нервные клетки, так и в клетки воспаления (если там таковое есть) или в рубец. Никто не знает, так как это плохо прогнозируемо», – подчеркнул он.
Махсон также добавил, что использование стволовых клеток в косметологии, вероятно, неподкрепленная реклама. «Вреда, скорее всего, не будет, но чтобы было омоложение – я сомневаюсь», – заключил онколог.
И все же мы верим в то, что медицина стволовых клеток сможет сделать жизнь человечества лучше. Рано или поздно технологии взаимодействия с ними разовьются до такого уровня, что их применение станет абсолютно безопасным. А пока этого не произошло, мы сможем получать от исследований и разработок «глобальные бонусы» в виде, например, восстановления вымирающих видов животных.
Все-таки люди – раса разумная и осторожная.
Хотя…
Николай Гринько, Анатолий Федотов