Воспаление эффекторная функция иммунной системы
клеточным или гуморальным. Клеточный иммунитет обеспечивают иммунокомпетентные Т-лимфоциты, которые образуются из стволовых клеток, мигрирующих из красного костного мозга, в тимуса. Попадая в кровь, Т-лимфоциты создают большую часть лимфоцитов самой крови (до 80%), а также оседают в периферических органах иммуногенеза (прежде всего в лимфатических узлах и селезенке), образуя в них тимус-зависимые зоны, которые становятся активными точками пролиферации (размножения) Т-лимфоцитов вне тимуса. Дифференциация Т-лимфоцитов происходит в трех направлениях. Первая группа дочерних клеток способна при встрече с «чужим» белком-антигеном (возбудителем болезни, или собственным мутантом) вступать с ним в реакцию и уничтожать его. Такие лимфоциты называются Т-киллераш («убийцами») и характеризуются тем, что способны собственными силами, без предварительной иммунизации и без подключения антител и защитного комплемента плазмы крови (толкование этих понятий см. далее), осуществлять лизис (уничтожение путем растворения клеточных мембран и н Связывание белков) клеток-мишеней (носителей антигенов). Таким образом, Т-киллеры является отдельной ветвью дифференциации стволовых клеток (хотя их развитие, как будет описано далее, регулируемый Г-хелперов) и предназначены создавать как бы первичный барьер в противовирусном и противоопухолевый иммунитет организма.
Другие две популяции Т-лимфоцитов называются Т-хелперы и Т-супрессоры и осуществляют клеточный иммунный защиту через регуляцию уровня функционирования Т-лимфоцитов в системе гуморального иммунитета. Т-хелперы («помощники») в случае появления в организме антигенов способствуют быстрому размножению эффекторных клеток (исполнителей иммунной защиты). Различают два подтипа клеток хелперов: Т-хелперы-1, выделяющие специфические интерлейкины типа 1Л2 (гормоноподобные молекулы) и в-интерферон и связаны с клеточным иммунитетом (способствуют развитию Т-хелперов) Т-хелперы-2 выделяют интерлейкины типа ИЛ 4-1Л 5 и взаимодействуют преимущественно с Т-лимфоцитами гуморального иммунитета. Т-супрессоры способны регулировать активность В и Т-лимфоцитов в ответ на антигены.
Гуморальный иммунитет
Гуморальный иммунитет обеспечивают лимфоциты, которые дифференцируются из стволовых клеток мозга не в тимуса, а в других местах (в тонкой кишке, лимфатических узлах, глоточных миндалинах и т. д.) и называются В-лимфоцитами. Такие клетки составляют до 15% всех лейкоцитов. При первом контакте с антигеном чувствительны к нему Т-лимфоциты интенсивно размножаются. Некоторые из дочерних клеток дифференцируют в клетки иммунологической памяти и на уровне лимфоузлов в £-зонах превращаются в плазматические клетки, далее способны создавать гуморальные антитела. Способствуют этим процессам Т-хелперы. Антитела представляют собой большие протеиновые молекулы, имеющие специфическое родство к тому или иному антигену (на основе химической структуры соответствующего антигена) и называются иммуноглобулинов. Каждая молекула иммуноглобулина составлена из двух тяжелых и двух легких цепей связанных друг с другом дисульфидных связей и способных активизировать клеточные мембраны антигенов и присоединять к ним комплемент плазмы крови (содержит 11 протеинов, способных обеспечивать лизис или растворения клеточных мембран и свя Связывание белков клеток-антигенов). Комплемент плазмы крови имеет два пути активизации: классический (от иммуноглобулинов) и альтернативный (от эндотоксинов или ядовитых веществ и от лекарств). Выделяют 5 классов иммуноглобулинов (lg): G, A, M, D, E, различающихся по функциональным особенностям. Так, например, lg М привычно первым включается в иммунный ответ на антиген, активизирует комплемент и способствует поглощению этого антигена макрофагами или лизису клетки; lg А размещается в городах наиболее вероятного проникновения антигенов (лимфоузлах желудочно-кишечного тракта, в слезных, слюнных и потовых железах, в аденоидах, в молоке матери и т. д.) чем создает прочный защитный барьер, способствуя фагоцитозу антигенов; lg D способствует пролиферации (размножению) лимфоцитов при инфекциях, Т-лимфоциты «распознают» антигены при помощи включенных в мембрану гаммаглобулина, образующих антитело, связывая звена, конфигурация которых соответствует трехмерной структуре антигенных детерминированных групп (гаптенов или низкомолекулярных веществ, которые могут связываться с белками антитела, передючы им свойства белков антигена), как ключ соответствует замку (Г. Вильям, 2002; Г. Ульмер и др.., 1986). Активированные антигеном В-и Т-лимфоциты быстро размножаются, включаются в процессы защиты организма и массово погибают. В то же время не многие из активированных лимфоцитов превращаются в В-и Т-клетки памяти, которые имеют длительный срок жизни и при повторном инфицировании организма (сенсибилизации) В-и Т-клетки памяти «вспоминают» и распознают структуру антигенов и быстро превращаются в эффекторные (активные) клетки и стимулируют клетки плазмы лимфоузлов на изготовление соответствующих антител.
Повторные контакты с определенными антигенами могут иногда давать гиперергични реакции, сопровождающиеся повышенной проницательностью капилляров, усилением кровообращения, зудом, бронхоспазм и т. п.. Такие явления называются аллергическим реакциям.
Неспецифический иммунитет, обусловленный наличием в крови «естественных» антител, которые часто возникают при контакте организма с кишечной флорой. Насчитывают 9 веществ, которые вместе образуют защитный комплемент. Одни из таких веществ способны нейтрализовать вирусы (лизоцим), вторые (С-реактивный белок) подавляют жизнедеятельность микробов, третьи (интерферон) уничтожают вирусы и подавляют размножение собственных клеток в опухолях и др.. Неспецифический иммунитет обусловливают также специальные клетки-нейтрофилы и макрофаги, способные к фагоцитозу, т. е. к уничтожению (переваривания) чужеродных клеток.
Специфический и неспецифический иммунитет подразделяется на врожденный (передастся от матери), и приобретенный, который образуется после перенесенной болезни в процессе жизни.
Кроме этого существует возможность искусственной иммунизации организма, которая проводится либо в форме вакцинации (когда в организм вводят ослабленный возбудитель болезни и этим вызывают активизацию защитных сил что до образования соответствующих антител), либо в виде пассивной иммунизации, когда делают так называемое прививки против определенной болезни путем введение сыворотки (плазмы крови не содержащая фибриногена, или фактора ее свертывания, а зато имеет готовые антитела против определенного антигена). Такие прививки делают, например, против бешенства, после укусов ядовитых животных и так далее.
Как свидетельствует В. И. Бобрицкая (2004) у новорожденного ребенка в крови насчитывается до 20 тыс. всех форм лейкоцитов в 1 мм3 крови и в первые дни жизни их количество растет, даже, до 30 тыс. в 1 мм3, что связано с рассасыванием продуктов распада кровоизлияний в ткани ребенка, которые обычно происходят при рождении. Через 7-12 первых дней жизни количество лейкоцитов снижается до 10-12 тыс. в I мм3, что и сохраняется в течение первого года жизни ребенка. Далее количество лейкоцитов постепенно уменьшается и в 13-15 лет устанавливается на уровне взрослых (4-8 тыс. в 1 мм 3 крови). У детей первых лет жизни (до 7 лет) среди лейкоцитов преувеличивают лимфоциты и только в 5-6 лет их соотношение выравнивается. К тому же дети до 6-7 лет имеют большое количество незрелых нейтрофилов (юных, палочки — ядерных), что и обуславливает относительно низкие защитные силы организма детей младшего возраста против инфекционных заболеваний. Соотношение различных форм лейкоцитов в составе крови называется лейкоцитарной формулой. С возрастом у детей лейкоцитарная формула (табл. 9) значительно меняется: растет число нейтрофилах тогда как процент лимфоцитов и моноцитов уменьшается. В 16-17 лет лейкоцитарная формула принимает состав, характерный для взрослых.
Инвазия организма всегда приводит к возникновению воспаления. Острое воспаление обычно порождается реакциями антиген-антитело при которых активация комплемента плазмы крови начинается через несколько часов после иммунологических повреждений, достигает своей вершины через 24 часа, а угасает через 42-48 часов. Хроническое воспаление связано с влиянием антител на Т-лимфоцитарная систему, привычно проявляется через возрастная характеристика лейкоцитарной формулы
1-2 дня и достигает пика через 48-72 часа. В месте воспаления всегда повышается температура (связано с расширением сосудов); возникает припухлость (при остром воспалении обусловлено выходом в межклеточное пространство белков и фагоцитов, при хроническом воспалении — добавляется инфильтрация лимфоцитов и макрофагов); возникает боль (связано с повышением давления в тканях).
Болезни иммунной системы очень опасны для организма и зачастую приводят к летательным последствий, так как организм фактически становится незащищенным. Выделяют 4 основных групп таких болезней: первичная или вторичная иммунная недостаточность, нарушение функции; злокачественные заболевания, инфекции иммунной системы. Среди последних известным является вирус герпеса и угрожающе распространяясь в мире, в том числе и в Украине, вирус анти-HIV или anmiHTLV-lll/LAV, который вызывает синдром приобретенного иммуннодифицита (AIDS или СПИД). В основе клиники СПИД лежит вирусное повреждение Т-хелперных (Th) цепи лимфоцитарной системы, что ведет к значительному росту количества Т-супрессорах (Ts) и нарушение соотношения Th / Ts, которое становится 2:1 вместо 1:2, следствием чего является полное прекращение продукции антител и организм погибает от любой инфекции.
Иммунная система. ВоспалениеИммунная система и процесс воспаления участвуют в защите организма от проникающих в него микроорганизмов, отвечая на повреждение. Однако неадекватная активация этих систем приводит к широкому спектру воспалительных нарушений. Воспаление характеризуется следующими признаками: • расширением сосудов, ведущим к покраснению тканей; Физиология воспалительного процесса обладает некоторыми сходными характеристиками с физиологией повреждения. Реакции, которые они опосредуют, имеют цель обеспечить ответ организма на вторжение микроорганизмов, стресс или увеличение местного кровотока в области повреждения, обеспечивая тем самым миграцию в эту область лейкоцитов и других форменных элементов крови. Реакции обеспечивают выполнение большого количества важных процессов: возникновение боли в попытке уменьшить степень повреждения, изменение местной среды для уменьшения концентрации повреждающих веществ и миграцию лейкоцитов для уничтожения микроорганизмов.
Кроме того, многие аутакоиды, выделяемые в ответ на повреждение или инфекцию, вызывают увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к отеку, и обеспечивают процесс регенерации и защиты ткани, который в случае неадекватности может приводить к изменению функции ткани. Ключевой дополнительной характеристикой иммунного ответа является способность лимфоцитов распознавать чужеродные белки (антигены), которые могут быть поверхностными белками на патогенах или, у некоторых людей, совершенно безвредными белками (такими как пыльца растений или чешуйки кожи животных), вызывающими аллергические реакции. Лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, затем в тимусе развиваются Т-лимфоциты, а в костном мозге — В-лимфоциты. Т-лимфоциты имеют на своей поверхности антигенные Т-клеточные рецепторы. Т-лимфоциты специфически распознают антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости (HLA-антигены), на антигенпрезентирующих клетках — макрофагах и дендритных клетках. В случае активации Т-лимфоцитов посредством антигена через Т-клеточные рецепторы продуцируются растворимые белки, называемые цитокинами, которые передают сигнал Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, моноцитам/макрофагам и другим клеткам. Т-лимфоциты классифицируют на два подвида: — Также рекомендуем «В-лимфоциты. Причины начала воспаления» Оглавление темы «Препараты влияющие на иммунную систему»: |
Иммунокомплексный вариант воспаления
Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента при участии иммунных комплексов.
Среди таких продуктов протеолиза особое место занимают хемоаттрактанты и анафилатоксины (С3а, С4а, С5а), которые стимулируют тучные клетки и гранулоциты к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов.
Анафилатоксины индуцируют секрецию медиаторов, вызывающих быстрое повышение проницаемости сосудов.
Рецепторы для С3а и С4а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, гладко-мышечных клетках, лимфоцитах. Рецепторы для С5а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках. Экспрессия С5а-рецепторов была выявлена и на эпителиальных клетках бронхов и легких, и на гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках сосудов легких. При связывании анафилатоксинов со специфическими для них рецепторами на базофилах и тучных клетках индуцируется экзоцитоз гранул, содержащих вазоактивные медиаторы (гистамин и др.).
Пептид С5а обладает дополнительно активностью хемоаттрактанта для гранулоцитов, которых он заставляет мигрировать строго по градиенту его концентрации. Пептид С5а стимулирует окислительный метаболизм нейтрофилов, их дегрануляцию и адгезию к эндотелию, повышая одновременно проницаемость эндотелия. Кроме того, С5а индуцирует секрецию гистамина тучными клетками (рис. 6.4).
Рисунок 6.4. Участие продуктов активации комплемента в патогенезе иммунного воспаления. Связанные с клетками антитела или иммунные комплексы могут инициировать активацию системы комплемента по классическому пути. Образующиеся при этом анафилатоксины С3а и С5а могут непосредственно вызывать дегрануляцию тучных клеток. С5а является хемоаттрактантом для нейтрофилов и обеспечивает их приток в очаг воспаления. Эти клетки секретируют активные медиаторы и разрушающие ферменты. Медиаторы влияют на функции лейкоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки. Ферменты вызывают повреждение тканей и активацию системы кининов. В результате повышения проницаемости сосудов развивается местный отек. Параллельно активируется система свертывания крови, что вместе с аггрегацией тромбоцитов способствует тромбозу. Продукты повреждения тканей могут усиливать активацию системы комплемента по альтернативному пути.
Сочетание этих эффектов анафилатоксинов обеспечивает аккумуляцию клеток и белков сыворотки, характерную для острого воспаления. Основными воспалительными клетками при этом являются нейтрофилы, которые очищают очаг воспаления от возбудителей и, в то же время, могут повреждать ткани организма секретируемыми продуктами: протеазами, реактивными кислородными радикалами.
Поскольку С3а пептид является хемоаттрактантом и для моноцитов/макрофагов, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Показана патогенетическая роль С 5а при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при остром респираторном дистресс-синдроме, бактериальных пневмониях, кистозном фиброзе, хронических заболеваниях легких.
В формирующемся на месте отложения иммунных комплексов очаге воспаления иммунных комплексов (ИК) могут связываться с воспалительными клетками через FcR или CR1 рецепторы и индуцировать местную секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят свой вклад в развитие воспаления.
Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами и активацией комплемента, характерно воспалительное повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей: альвеолярные макрофаги активируются при воздействии иммунных комплексов через FcR и активированными компонентами комплемента через CR1, это приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, которые усиливают экспрессию молекул ICAM-1 и Е-селектина на сосудистом эндотелии, к которому прикрепляются нейтрофилы, и активируются при участии IL-8 и PA F из эндотелиальных клеток.
Их трансмиграция в альвеолы индуцируется С5а, который генерируется в альвеолах при взаимодействии иммунных комплексов с системой комплемента. Рекрутирование гранулоцитов из сосудов идет при участии интегринов LFA-1 и Мас-1. Активация альвеолярных макрофагов с усилением секреции TNF-a приводит к повышению экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 на альвеолярном эпителии.
К этим адгезионным молекулам прикрепляются клетки внутри альвеол: макрофаги и нейтрофилы, которые активируются, секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Воспалительное повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется рекрутированными нейтрофилами.
На модели воспалительного повреждения легких после депозиции иммунных комплексов было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин IL-10, который способен супрессировать продукцию TNF-a, экспрессию адгезионных молекул ICAM-1 и рекрутирование нейтрофилов в очаг. За счет всех этих механизмов IL-10 уменьшает степень повреждения легких. Продукция IL-10 в легких является конститутивной, она усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления.
Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа
Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки (рис. 6.5).
Рисунок 6.5. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В верхней левой части рисунка — стадия сенсибилизации при первой встрече с антигеном включает: представление антигена антиген-представляющей клеткой (АРС) Т-лимфоциту (ТН) с последующей его активацией, пролиферацией, дифференцировкой в ТН1, продукцией соответствующих цитокинов. В правой нижней части рисунка — стадия ответа на повторную встречу с тем же антигеном включает: представление антигена и его распознавание ТН1, что ведет к его активации, секреции цитокинов и активации макрофагов.
В процессе иммунного воспаления ведущую роль играют следующие цитокины: IFNy, TNF-a, TNF-в, IL-1, IL-6. В реакциях гиперчувствительности замедленного типа различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным неспецифическим ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFNy и другими цитокинами (MIF, GM-CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNF-a, TNF-в, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат.
В стадии хронического воспаления те же провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена как непосредственно, так и через индукцию каскада других цитокинов: PDGF, TGFp, FGF, которые в совокупности еще усиливают ангиогенез.
Сочетанный эффект перечисленных медленно действующих цитокинов и ростовых факторов при длительной неконтролируемой активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей органов (в том числе легких) фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, приходящему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена.
При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, описанных выше в связи с ранним воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальной ткани в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции.
При ГЗТ активированные макрофаги постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, приобретают морфологию «эпителиоидных» клеток или сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки. Такие активированные видоизмененные макрофаги собираются в конгломераты вокруг антиген-содержащих частиц или клеток. Образуется узел воспалительной ткани — гранулема. Гранулема — это характерный ответ в виде хронической формы ГЗТ на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах, которые препятствуют распространению инфекции. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.
Проникающий через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случаях недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не вычищается из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях защитную роль берет на себя Т-клеточный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который является скавенджером для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от антимикробного действия супероксидных и нитроксидных радикалов.
При высоком уровне продукции меланина возбудитель индуцирует минимальный воспалительный ответ в легких, отсроченный и неэффективный. В этом случае снижена продукция TNF-a альвеолярными макрофагами и снижен про-лиферативный ответ Т-лимфоцитов. Дефектность клеточного иммунного ответа на меланин-продуцирующие штаммы гриба проявляется низким содержанием в легких СD4+Т-клеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией макрофагов, сниженным очищением легких, повышенной диссеминацией гриба в центральную нервную систему, минимальной выраженностью обоих типов ответа: ТН1 и ТН2.
В генезе индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого гранулемы ведущую роль играют IFNy и TNF-a. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. К тому же IFNy активирует функции макрофагов и способствует дифференцировке ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, а также может усиливать адгезию лимфоцитов к эндотелию при их рекрутировании.
Активированные макрофаги продуцируют не только провоспалительные цитокины, но и противовоспалительные, в том числе IL-10. Этот цитокин ингибирует генерацию ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, ингибирует их активность, препятствует формированию гранулемы и тем самым способствует диссеминации инфекции.
Результатом ГЗТ в респираторном тракте может быть развитие эксудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Экссудация — выход плазмы через ткани дыхательных путей в просвет — происходит в два этапа. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. Трахео-бронхиальные микрососуды образуют густую сеть в подслизистой и проявляют очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов.
Далее жидкость преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться механизмами очищения. Эффекторная фаза легочной реакции ГЗТ, как правило, достигает максимума через 24 часа после повторной встречи с антигеном и проявляется накоплением в просвете жидкости, гранулоцитов и моноцитов, рекрутированных из кровяного русла.
При системной гранулематозной болезни легких — саркоидозе иммуно-гистологическими исследованиями показано совместное отложение в гранулемах фибрина и цитокина IL-1в. Высказано предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции IL-1в.
Федосеев Г.Б.
Опубликовал Константин Моканов