Воспаление как фактор неспецифической резистентности
Факторы неспецифической резистентности (защиты), которые обеспечивают неселективный характер ответа на антиген и являются наиболее стабильной формой невосприимчивости, обусловлены врожденными биологическими особенностями вида. Они реагируют на чужеродный агент стереотипно и независимо от его природы. Основные механизмы неспецифической защиты формируются под контролем генома в процессе развития организма и связаны с естественно-физиологическими реакциями широкого спектра — механическими, химическими и биологическими.
Среди факторов неспецифической резистентности выделяют:
• ареактивность клеток макроорганизма к патогенным микроорганизмам и токсинам, обусловленную генотипом и связанную с отсутствием на поверхности таких клеток рецепторов для адгезии патогенного агента;
• барьерную функцию кожи и слизистых оболочек, которая обеспечивается отторжением клеток эпителия кожи и активными движениями ресничек мерцательного эпителия слизистых оболочек. Кроме того, она обусловлена выделением экзосекретов потовых и сальных желез кожи, специфических ингибиторов, лизоцима, кислой средой желудочного содержимого и другими агентами. Биологические факторы защиты на этом уровне обусловлены губительным воздействием нормальной микрофлоры кожи и слизистых покровов на патогенные микроорганизмы;
• температурную реакцию, при которой прекращается размножение большинства патогенных бактерий. Так, например, устойчивость кур к возбудителю сибирской язвы (В. anthracis) обусловлена тем, что температура их тела находится в пределах 41—42 °С, при которой бактерии не способны к самовоспроизводству;
• клеточные и гуморальные факторы организма.
В случае проникновения патогенов в организм включаются гуморальные факторы, к которым относятся белки системы комплемента, пропердин, лизины, фибронектин, система цитокинов (интерлейкины, интерфероны и др.). Развиваются сосудистые реакции в виде быстрого локального отека в очаге повреждения, что задерживает микроорганизмы и не пропускает их во внутреннюю среду. В крови появляются белки острой фазы — С-реактивный протеин и маннансвязывающий лектин, которые обладают способностью взаимодействовать с бактериями и другими возбудителями. В этом случае усиливаются их захват и поглощение фагоцитирующими клетками, т. е. происходит опсонизация патогенов, а эти гуморальные факторы играют роль опсонинов.
К клеточным факторам неспецифической защиты относятся тучные клетки, лейкоциты, макрофаги, естественные (натуральные) киллерные клетки (NK-клетки, от англ. «natural killer»).
Тучные клетки — это большие тканевые клетки, в которых находятся цитоплазматические гранулы, содержащие гепарин и биологически активные вещества типа гистамина, серотонина. При дегрануляции тучные клетки выделяют особые вещества, являющиеся медиаторами воспалительных процессов (лейкотриены и ряд цитокинов). Медиаторы повышают проницаемость сосудистых стенок, что позволяет комплементу и клеткам выходить в ткани очага поражения. Все это сдерживает проникновение патогенов во внутреннюю среду организма. NK-клетки представляют собой крупные лимфоциты, не имеющие маркеров Т- или В-клеток и способные спонтанно, без предварительного контакта убивать опухолевые и вирусинфицированные клетки. В периферической крови на их долю приходится до 10 % от всех мононуклеарных клеток. NK-клетки локализованы главным образом в печени, красной пульпе селезенки, слизистых оболочках.
Лейкоциты содержат мощные бактерицидные факторы и обеспечивают первичный или доиммунный фагоцитоз микробных клеток. Такие лейкоциты называют фагоцитами (фагоцитирующими клетками). Они представлены моноцитами, полиморфно-ядерными нейтрофилами и макрофагами.
Фагоцитоз — биологическое явление, основанное на узнавании, захвате, поглощении и переработке чужеродных веществ эукариотической клеткой. Объектами для фагоцитоза являются микроорганизмы, собственные отмирающие клетки организма, синтетические частицы и др. Фагоцитами являются полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты и фиксированные макрофаги — альвеолярные, перитонеальные, купферовские клетки, дендритные клетки селезенки и лимфатических узлов, клетки Лангерганса и др.
В процессе фагоцитоза (от греч. phago — пожираю, cytos — клетки) различают несколько стадий (рис. 15.1):
• приближение фагоцита к чужеродному корпускулярному объекту (клетке);
• адсорбция объекта на поверхности фагоцита;
• поглощение объекта;
• разрушение фагоцитированного объекта.
Первая фаза фагоцитоза осуществляется за счет положительного хемотаксиса.
Адсорбция происходит путем связывания чужеродного объекта рецепторами фагоцита.
Третья фаза осуществляется следующим образом.
Фагоцит обхватывает адсорбированный объект своей наружной мембраной и втягивает (инвагинирует) его внутрь клетки. Здесь образуется фагосома, которая затем сливается с лизосомами фагоцита. Формируется фаголизосома. Лизосомы представляют собой специфические гранулы, содержащие бактерицидные ферменты (лизоцим, кислые гидролазы и др.).
Специальные ферменты участвуют в образовании активных свободных радикалов О2 и Н2О2.
На заключительном этапе фагоцитоза происходит лизис поглощенных объектов до низкомолекулярных соединений.
Такой фагоцитоз протекает без участия специфических гуморальных факторов защиты и получил название доиммунного (первичного) фагоцитоза. Именно этот вариант фагоцитоза впервые описан И. И. Мечниковым (1883) как фактор неспецифической защиты организма.
Результатом фагоцитоза является либо гибель чужеродных клеток (завершенный фагоцитоз), либо выживание и размножение захваченных клеток (незавершенный фагоцитоз). Незавершенный фагоцитоз представляет собой один из механизмов длительной персистенции (переживания) патогенных агентов в макроорганизме и хронизации инфекционных процессов. Такой фагоцитоз чаще протекает в нейтрофилах и завершается их гибелью. Незавершенный фагоцитоз выявлен при туберкулезе, бруцеллезе, гонорее, иерсиниозах и других инфекционных процессах.
Повышение скорости и эффективности фагоцитарной реакции возможно при участии неспецифических и специфических гуморальных белков, которые получили название опсонинов. К ним относят белки системы комплемента СЗb и С4b, белки острой фазы, IgG, IgM и др. Опсонины имеют химическое сродство к некоторым компонентам клеточной стенки микроорганизмов, связываются с ними, а затем такие комплексы легко фагоцитируются потому, что фагоциты имеют специальные рецепторы для молекул опсонинов. Кооперация различных опсонинов сыворотки крови и фагоцитов составляет опсонофагоцитарную систему организма. Оценку опсонической активности сыворотки крови проводят путем определения опсонического индекса или опсонофагоцитарного индекса, которые характеризуют влияние опсонинов на поглощение или лизис микроорганизмов фагоцитами. Фагоцитоз, в котором принимают участие специфические (IgG, IgM) белки-опсонины, называют иммунным.
Система комплемента (лат. complementum — дополнение, средство пополнения) — это группа белков сыворотки крови, которые принимают участие в реакциях неспецифической защиты: лизиса клеток, хемотаксиса, фагоцитоза, активации тучных клеток и др. Белки комплемента относятся к глобулинам или гликопротеинам. Они вырабатываются макрофагами, лейкоцитами, гепатоцитами и составляют 5—10% всех белков крови.
Система комплемента представлена 20—26 белками сыворотки крови, которые циркулируют в виде отдельных фракций (комплексов), различаются по физико-химическим свойствам и обозначаются символами С1, С2, С3 … С9 и др. Хорошо изучены свойства и функция основных 9 компонентов комплемента.
В крови все компоненты циркулируют в неактивной форме, в виде коэнзимов. Активация белков комплемента (т. е. сборка фракций в единое целое) осуществляется специфическими иммунными и неспецифическими факторами в процессе многоступенчатых превращений. При этом каждый компонент комплемента катализирует активность следующего. Этим обеспечиваются последовательность, каскадность вступления компонентов комплемента в реакции.
Белки системы комплемента участвуют в активации лейкоцитов, развитии воспалительных процессов, лизисе клеток-мишеней и, прикрепляясь к поверхности клеточных мембран бактерий, способны опсонизировать («одевать») их, стимулируя фагоцитоз.
Известно 3 пути активации системы комплемента: альтернативный, классический и лектиновый.
Наиболее важным компонентом комплемента является СЗ, который расщепляется конвертазой, образующейся при любом пути активации, на фрагменты СЗа и СЗb. Фрагмент СЗb участвует в образовании С5-конвертазы. Это является начальным этапом формирования мембранолитического комплекса.
При альтернативном пути комплемент может активироваться полисахаридами, липиполисахаридами бактерий, вирусами и другими антигенами без участия антител. Инициатором процесса является компонент СЗb, который связывается с поверхностными молекулами микроорганизмов. Далее при участии ряда ферментов и белка пропердина этот комплекс активирует компонент С5, который прикрепляется к мембране клетки-мишени. Затем на нем образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из компонентов С6—С9. Процесс завершается перфорацией мембраны и лизисом микробных клеток. Именно этот путь запуска каскада комплементарных белков имеет место на ранних стадиях инфекционного процесса, когда специфические факторы иммунитета (антитела) еще не выработаны. Кроме того, компонент СЗb, связываясь с поверхностью бактерий, может выполнять роль опсонина, усиливая фагоцитоз.
Классический путь активации комплемента запускается и протекает с участием комплекса антиген—антитело. Молекулы IgM и некоторые фракции IgG в комплексе антиген—антитело имеют специальные места, которые способны связать компонент С1 комплемента. Молекула С1 состоит из 8 субъединиц, одна из которых является активной протеазой. Она участвует в расщеплении компонентов С2 и С4 с образованием СЗ-конвертазы классического пути, которая активирует компонент С5 и обеспечивает формирование мембраноатакующего комплекса С6—С9, как при альтернативном пути.
Лектиновый путь активации комплемента обусловлен присутствием в крови особого кальцийзависимого сахаросвязывающего протеина — маннансвязывающего лектина (МСЛ). Этот протеин способен связывать остатки маннозы на поверхности микробных клеток, что приводит к активации протеазы, расщепляющей компоненты С2 и С4. Это запускает процесс формирования лизирующего мембрану комплекса, как при классическом пути активации комплемента. Некоторые исследователи рассматривают этот путь как вариант классического пути.
В процессе расщепления компонентов С5 и СЗ образуются малые фрагменты С5а и С3а, которые служат медиаторами воспалительной реакции и инициируют развитие анафилактических реакций с участием тучных клеток, нейтрофилов и моноцитов. Эти компоненты получили название анафилатоксинов комплемента.
Активность комплемента и концентрация отдельных его компонентов в организме человека могут увеличиваться или уменьшаться при различных патологических состояниях. Могут быть и наследственные дефициты. Содержание комплемента в сыворотках животных зависит от вида, возраста, сезона и даже времени суток.
Наиболее высокий и стабильный уровень комплемента отмечен у морских свинок, поэтому в качестве источника комплемента используют нативную или лиофилизированную сыворотку крови этих животных. Белки системы комплемента очень лабильны. Они быстро разрушаются при хранении при комнатной температуре, действии света, ультрафиолетовых лучей, протеаз, растворов кислот или щелочей, удалении ионов Са++ и Mg++. Прогревание сыворотки при 56 °С в течение 30 мин приводит к разрушению комплемента, и такая сыворотка называется инактивированной.
Количественное содержание компонентов комплемента в периферической крови определяют как один из показателей активности гуморального иммунитета. У здоровых лиц содержание компонента С1 составляет 180 мкг/мл, С2 — 20 мкг/мл, С4 — 600 мкг/мл, СЗ — 13 001 мкг/мл.
Воспаление как важнейшее проявление иммунитета развивается в ответ на повреждение тканей (прежде всего покровных) и направлено на локализацию и уничтожение микроорганизмов, которые проникли в организм. В основе воспалительной реакции лежит комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности. Клинически воспаление проявляется покраснением, отеком, болью, локальным повышением температуры, нарушением функции поврежденного органа или ткани.
Центральную роль в развитии воспаления играют сосудистые реакции и клетки системы мононуклеарных фагоцитов: нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги и тучные клетки. При повреждении клеток и тканей, кроме того, высвобождаются различные медиаторы: гистамин, серотонин, простагландины и лейкотриены, кинины, белки острой фазы, в том числе С-реактивный белок, и др., которые играют важную роль в развитии воспалительных реакций.
Бактерии, проникшие в организм при повреждении, и продукты их жизнедеятельности активируют свертывающую систему крови, систему комплемента и клетки макрофагально-мононуклеарной системы. Происходит образование сгустков крови, что предупреждает распространение возбудителей с кровью и лимфой и препятствует генерализации процесса. При активации системы комплемента образуется мембрано-атакующий комплекс (МАК), который лизирует микроорганизмы или опсонизирует их. Последнее усиливает способность фагоцитирующих клеток поглощать и переваривать микроорганизмы.
Характер течения и исход воспалительного процесса зависят от многих факторов: природы и интенсивности действия чужеродного агента, формы воспалительного процесса (альтеративное, экссудативное, пролиферативное), его локализации, состояния иммунной системы и др. Если воспаление не завершается в течение нескольких дней, оно становится хроническим и тогда развивается иммунное воспаление с участием макрофагов и Т-лимфоцитов.
Date: 2015-07-02; view: 5277; Нарушение авторских прав
Понятие о естественной резистентности организма
В антиинфекционной защите организма участвуют неспецифические анатомо-физиологические факторы и высокоспециализированная иммунная система. Иммунная система, которая действует против возбудителя инфекционного заболевания или иного чужеродного вещества (антигена) с помощью антител и сенсибилизированных клеток (лимфоциты, макрофаги), более эффективно обеспечивает противоинфекционную защиту. Однако сопротивляемость и защита организма от возбудителей зависит не только от специфических механизмов иммунного ответа, но и от многих неспецифических факторов и механизмов. Неспецифические защитные реакции являются единственным фактором, предотвращающим развитие инфекционного процесса.
Неспецифический противомикробный иммунитет обеспечивают следующие факторы: анатомофизиологические, гуморальные, клеточные.
Резистентность
Анатомофизиологические факторы естественной резистентности:
Кожно-слизистые барьеры. Неповрежденная кожа и слизистые оболочки являются не только механическим барьером для микроорганизмов, но и обладают свойством губительно действовать на эти микроорганизмы. Бактерицидное действие кожи связывают с веществами, выделяемыми потовыми и сальными железами, а также с жирными кислотами, содержащимися в коже. Слизистые оболочки (конъюнктива, слизистая носовой полости, ротовой полости и др.) также обладают барьерными свойствами. В защитных свойствах кожи и слизистых оболочек существенную роль играет бактерицидное вещество лизоцим, содержащееся в слезной жидкости, слюне, носовой слизи, крови, лимфе, молоке, курином белке, икре рыб. Лизоцим – вещество белковой природы, обладающее сильным растворяющим действием в отношении муреина клеточной стенки многих видов бактерий. Помимо прямой антибактериальной активности, лизоцим обладает свойством стимуляции фагоцитоза.
Кроме лизоцима выраженной бактерицидной активностью обладают секреты желез пищеварительного тракта (слюна, желудочный сок, желчь).
Воспаление. Болезнетворные микроорганизмы, преодолевшие кожный и слизистый барьеры, начинают массированное проникновение в глубжележащие ткани. На инфицированном участке в короткое время развивается воспалительная реакция или воспаление. Воспаление – это сложная сосудисто-тканевая защитно-приспособительная реакция организма в ответ на действие патогенного раздражителя. Воспаление выполняет защиту организма от воздействия патогенного фактора. Благодаря воспалительной реакции очаг повреждения отграничивается от всего организма, происходит ликвидация патогенного фактора, повышение местного и общего иммунитета. Но при определенных условиях воспаление может приобретать вредоносное значение для организма (некроз тканей, нарушение функций).
Лимфатическая система.
При дальнейшем продвижении в ткани и кровь микроорганизмы встречают новый барьер – лимфатические узлы. Они расположены по ходу лимфатических сосудов и играют роль своеобразных фильтров, задерживающих микробные клетки.
Если возбудителю удается преодолеть и этот барьер, то в макроорганизме происходит изменение уровня обмена веществ и определенных физиологических процессов. Так, при многих инфекционных заболеваниях происходит повышение температуры тела в связи с изменением обменных и энергетических процессов.
Гуморальные факторы неспецифической резистентности.
Естественные (нормальные) антитела. В крови животных, которые никогда ранее не болели и не подвергались иммунизации, обнаруживают вещества в небольших концентрациях, способные вступать в реакцию со многими антигенами. Эти вещества названы нормальными антителами. Об источниках нормальных антител до сих пор нет единого мнения.
Лизины. Белки сыворотки крови, способные растворять некоторые бактерии и эритроциты. Лактоферрин. Гликопротеид, обладающий железосвязывающей активностью. Является специфическим компонентом секрета желез – слюнных, молочных, слезных, желез пищеварительного и мочеполового тракта. Лактоферрин – фактор местного иммунитета, защищающий от микробов эпителиальные покровы.
Комплемент. Многокомпонентная система белков сыворотки крови и других жидкостей организма. Комплемент состоит из девяти компонентов, которые свободно циркулируют в организме в форме неактивированных предшественников и относятся к бета-глобулиновой фракции плазмы крови. Продуцентами предшественников комплемента являются макрофаги, клетки костного мозга, печени, тонкой кишки, лимфатических узлов. При определенных условиях не активированные предшественники комплемента активируются в строго определенном порядке по классическому или альтернативному пути.
Принципиальных биохимических различий между классическим и альтернативным путями активации комплемента, по существу, нет. Однако по клиническим проявлениям различия весьма существенны. При альтернативном пути в циркуляторном русле значительно увеличивается содержание осколков белковых молекул с высокой биологической активностью, для нейтрализации которых включаются сложные механизмы, что повышает возможность развития вялотекущего, зачастую генерализованного воспалительного процесса. Классический путь более безвреден для организма. При нем на микроорганизмы одновременно воздействуют и фагоциты и антитела, которые специфически связывают антигенные детерминанты микроорганизмов и активизируют систему комплемента, способствуя тем самым активации фагоцитоза. При этом уничтожение атакуемой клетки происходит одновременно при участии и антител, и комплемента, и фагоцитов, что внешне может никак не проявиться. В связи с этим, классический путь активации комплемента считается более физиологичным путем обезвреживания и утилизации антигенов, чем альтернативный.
Интерферон. ИФ – это вещества белковой природы, которые вырабатываются клетками позвоночных в ответ на внедрение вирусов и других природных и синтетических индукторов. В настоящее время известны 14 α-интерферонов (α-ИФ), продуцируемых макрофагами и лимфоцитами, β-интерферон (β-ИФ), продуцируемый фибробластами, и γ-интерферон (γ-ИФ), продуцируемый Т-лимфоцитами периферической крови. При вирусной инфекции в зараженных клетках индуцируется синтез интерферона, секретируемого затем в межклеточное пространство, где он связывается с рецепторами соседних незараженных клеток. Молекулы интерферона не обладают непосредственно антивирусным действием, но после связывания с незараженными клетками индуцируют в них синтез белков, обладающих антивирусной активностью и ограничивающих распространение вируса из инфицированного очага. В результате изменения процессов метаболизма в клетке, подвергшейся воздействию ИФ, нарушается прикрепление вируса к клетке, подавляется эндоцитоз, происходит ингибирование транскрипции и трансляции.
Клеточные факторы естественной резистентности
Система фагоцитов. Фагоцитоз – специальная форма эндоцитоза, при которой поглощаются крупные частицы (микробы, клетки и др.). У высших животных фагоцитоз осуществляется только специфическими клетками (нейтрофилами и макрофагами), которые происходят от одной общей клетки-предшественника и защищают животных и человека от инфекции, поглощая вторгшиеся микроорганизмы, а также утилизируют старые или поврежденные клетки или клеточные оболочки.
Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные макрофаги – это моноциты периферической крови, а неподвижные – макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов, выстилающие стенки мелких кровеносных сосудов и других органов и тканей.
Активность фагоцитов связана с наличием в сыворотке крови опсонинов. Опсонины – белки нормальной сыворотки крови, вступающие в соединение с микробами, благодаря чему последние становятся более доступными для фагоцитов.
Различают фагоцитоз завершенный (при котором происходит гибель фагоцитированных клеток) и незавершенный (гибель микроорганизмов внутри фагоцита не наступает).
Итак, основа естественной резистентности живых организмов – действие неспецифических механизмов, в большинстве своем реагирующих на повреждение тканей воспалительными реакциями. В этих механизмах участвуют как клеточные (макрофаги, тучные, нейтрофилы и др.), так и гуморальные (комплемент, интреферон, лизоцим и др.) факторы. Эти факторы обладают ограниченной способностью узнавать и уничтожать бактерии, вирусы, а также участвующие в контроле процессов пролиферации и дифференцировки соматических клеток, в защите организма против опухолевого роста.
У позвоночных, особенно у теплокровных животных, в процессе эволюции произошло одновременное резкое изменение размеров, температуры тела, продолжительности жизни и среды обитания. В частности, наличие всех питательных веществ и постоянная температура (термостат с постоянной питательной средой) создали у животных наиболее благоприятную среду для жизнедеятельности огромного количества чужеродных микроорганизмов, в том числе патогенных. Для защиты от них потребовались новые, более действенные иммунные механизмы защиты. Это стало возможным с появлением у высших животных дополнительной, наиболее совершенной лимфоидной системы иммунитета, основными элементами которой являются Т — и В-лимфоциты, обладающие специфичностью и способностью создавать и хранить иммунологическую память о возбудителе заболевания и других генетически чужеродных агентов.