Воспаление в подслизистом слое

В группу ВЗК объединены два заболевания – болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК). Для этих заболеваний характерны различная распространенность патологического процесса в ЖКТ, разная глубина поражения слизистой оболочки кишки, определенные морфологические признаки, а также различное течение и прогноз. Несмотря на это некоторые сходные особенности, такие как общность патогенетических механизмов развития этих заболеваний, и вследствие этого единые подходы к лечению, а также сходные клинические проявления позволяют объединять эти два заболевания в одну группу.

Эпидемиология НЯК и болезни Крона очень схожи. При обоих заболеваниях наиболее низкая распространенность наблюдается в африканских и азиатских странах. Частота язвенного колита в России составляет 20 на100 000 населения (из них около 10% – дети), а болезни Крона 3,5 на 100 000 (20-25% дети). В США распространенность НЯК у детей в возрасте 10 – 19 лет составляет 2 на 100 000 населения. Распространенность в Великобритании и Швеции возросла вдвое, достигнув 16,6 на 100 000.
Этиология и патогенез ВЗК до настоящего времени до конца не определены. При ВЗК возникает иммунопатологический процесс в слизистой оболочке ЖКТ, при БК в любом его отделе и при неспецифическом язвенном колите только в толстой кишке. В качестве триггеров обсуждается роль некоторых вирусов, бактерий. В настоящее время доказана роль CARD15/NOD2 гена в предрасположенности к развитию БК. При этом показано, что активизация CARD15, возникающая под воздействием компонентов бактериальной стенки, вызывает активацию провоспалительных молекул.
Диагностика ВЗК очень сложна. В среднем на установление диагноза уходит около 5 лет. Диагноз ВЗК основывается на клинических данных и данных обязательных обследований, включающих рентгенологическое, эндоскопическое и гистологическое исследования.
Одним из важных этапов дифференциальной диагностики является исключение кишечных инфекций, паразитов. Обычные кишечные инфекции могут вызывать сходные клинические симптомы (диарея, боли в животе, кровь в стуле), внекишечные проявления (реактивный артрит, узловатая эритема), а также в ряде случаев сходные эндоскопические и гистологические изменения (отек и воспаление слизистой, крипт абсцессы, крипт язвы).
Наиболее часто ВЗК приходится дифференцировать с иерсиниозами, вызываемыми Yersinia Enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Иерсиниозы протекают с болями в животе, диарейным синдромом, в ряде случаев наблюдается артралгии, нодозная эритема. У некоторых больных боли в животе локализуются в правой подвздошной области, и наблюдается аппендицитоподобный синдром, обусловленный терминальным илеитом, мезаденитом. При эндоскопическом исследовании выявляются афтоидные и продольные язвы в терминальном отделе подвздошной кишки, слепой и восходящей ободочной кишке. В некоторых случаях иерсиниоз приобретает хроническое течение, имитируя развитие ВЗК. При дифференциальной диагностике используют бактериологический и серологический методы. Возбудитель иерсиниоза выделяется из кала, мочи, крови, гноя, операционного материала. Решающее значение в диагностике имеет нарастание титра антител.
Кампилобатерная инфекция вызывается Campylobacter jejuni и Campylobacter fetus. При кампилобактерной инфекции часто развивается энтерит, энтероколит, сопровождающийся диареей, болями в животе, повышением температуры тела, рвотой. Стул часто с прожилками крови, иногда содержит свежую кровь. Возможно развитие реактивного артрита. Эндоскопическая картина слизистой оболочки прямой и сигмовидной кишки, при кампилобактерной диарее может быть практически такой же, как и при неспецифическом язвенном колите и при болезни Крона.
Диагностика основана на выделении кампилобактеров из фекалий больного, а также на определении в крови специфических антител в диагностических титрах.
Salmonella обладает выраженной инвазивностью и цитотоксичностью к эпителию кишечника, но может проникать и внутрь эпителиоцитов в собственную пластинку слизистой оболочки. Нередко отмечаются глубокие воспалительные изменения, доходящие до подслизистого слоя. Эндоскопические изменения при сальмонеллезном колите трудно отличить от таковых при НЯК, но при сальмонеллезе часто наблюдается терминальный илеит. В диагностике помогает выделение сальмонеллы из кала, мочи, желчи и нарастание титра антител в крови.
Шигеллез. Симптомами шигеллеза являются, боли в животе, лихорадка, диарея, тенезмы с выделением слизи, крови. При эндоскопическом исследовании больных шигеллезом выявляются выраженное поражение ректосигмоидного отдела толстой кишки и различное по интенсивности поражение проксимальных отделов толстой кишки. Эндоскопическая картина приблизительно в 15% случаев при инфицировании Shigella поражается вся толстая кишка. В некоторых случаях, как правило, у ослабленных детей инфицирование Shigella вызывает затяжное течение заболевания. Шигеллез иногда развивается как суперинфекция при БК.
Escherichia coli. Взаимоотношения E.coli и БК сложные. Кишечную инфекцию, вызываемую штаммом O157:H7 E.coli, крайне трудно отличить клинически и эндоскопически от БК. Дифференциальная диагностика проводится с помощью бактерилогического метода. Однако при иммуногистохимическом исследовании биоптатов кишечника больных с БК на поверхности эпителия, в язвах, крипт абсцессах, в собственной пластинке слизистой в макрофагах часто обнаруживаются E.coli. E.coli часто выделяется из операционного материала от больных БК, кроме того, у больных БК часто выявляются высокие титры антител к различным штаммам E.coli (скорее всего, это связано с развитием суперинфекции).
К более редким патогенам, вызывающим сходную картину заболевания, относятся Entamoeba histolytica, Chlamidia trahomatis, Aeromonas hydrophilia, Blastocystis hominis, Mycobacterium avium intracellulare.
Entamoeba histolytica может вызывать острый амебный колит, напоминающий БК. Однако в ряде случаев у больных БК может происходить суперинфицирование дизентерийной амебой. При этом исследование стула и биоптатов, а также серологические методы могут быть отрицательными. У больных, получающих стероидную терапию, возможно развитие фульминантного колита, связанного с суперинфекцией. В связи с этим некоторыми исследователями считается целесообразным назначать больным БК, получающим стероидную терапию, антибактериальные препараты (например, метранидазол).
Aeromonas hydrophila может вызывать развитие диареи с примесью крови в стуле. Последняя в тяжелых случаях может продолжаться до нескольких недель. При этом во время эндоскопического исследования выявляется хронический сегментарный колит, напоминающий БК. Дифференциальная терапия проводится с помощью бактериологического метода.
Blastocystis hominis в ряде случаев может вызывать терминальный илеит. Основными клиническими проявлениеми бластоцистоза являются диарея и боли в животе. Заболевание развивается как по типу простого энтерита, так и в виде энтероколита или колита.
БК нужно также дифференцировать с абдоминальной формой туберкулеза, такими заболеваниями, как гистоплазмоз, криптококкоз, актиномикоз, базидиоболомикоз.
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) у иммунокомпрометированных больных может вызывать поражения кишечника, напоминающие ВЗК. Поражения кишечника часто наблюдаются при врожденной ЦМВ инфекции. Однако чаще ЦМВ наблюдается как оппортунистическая инфекция у больных с НЯК и БК, причем при НЯК цитомегаловирус выявляется чаще, чем при БК.
Большие сложности возникают при дифференцировании БК и неспецифического язвенного колита. Известно, что при БК поражается любой отдел пищеварительного тракта, при НЯК только толстая кишка. Для НЯК характерно поражение прямой кишки. Перианальные поражения, свищи, стриктуры характерны для БК. Рецидив после удаления пораженного сегмента толстой кишки при НЯК встречается крайне редко, тогда как при БК процесс прогрессирует, часто наблюдается рецидив заболевания. Однако основными критериями диагностики являются гистологические изменения. При БК воспалительный процесс начинается в подслизистом слое и распространяется на все слои кишечной стенки, (в отличие от НЯК, при котором воспалительные изменения ограничиваются только слизистой оболочкой). Специфическим гистологическим признаком при БК является формирование эпителиоидных гранулем, состоящих из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Однако гранулемы встречаются только в 40-60% случаев. Для ВЗК характерна лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Присоединяющееся изъязвление эпителия сопровождается инфильтрацией нейтрофилами. Неравномерная плотность инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки также является характерной для БК. Лимфоидные фолликулы нагнаиваются и изъязвляются. При БК язвы чаще бывают глубокие и узкие, могут проникать до субсерозного слоя и окружающей клетчатки, с формированием свищей и спаек с соседними органами.
В последние годы были выявлены специфические маркеры ВЗК. У больных с НЯК в 70% случаев в крови определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (рANCA). У больных БК – антитела к грибам Saccharomyces cerevisiae (ASCA).
Неясность этиологии ВЗК обусловливает отсутствие этиотропной терапии. Поэтому в настоящее время проводится патогенетическая и симптоматическая терапия этих заболеваний. Основными целями лечения служат достижение и продление ремиссии заболевания, снижение риска развития осложнений, а также улучшение качества жизни пациентов, страдающих ВЗК.
На сегодняшний день основными классами препаратов, использующимися при лечении ВЗК, являются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикоиды и цитостатики. В последние годы активно разрабатывается молекулярная терапия, включающая препараты, содержащие антитела к ФНО-a, рекомбинантные гуманизированные антитела к а4-интегрину, антиCD3 моноклональные антитела, ИЛ-10, ИЛ-11. Однако многие из этих препаратов пока ограничены в применении, в связи с тем, что некоторые из них до настоящего времени находятся на стадии клинических испытаний, другие имеют высокую стоимость.
При низкой активности заболевания и для поддержания ремиссии применяют препараты, содержащие месалазин (5-АСК). С чем связана эффективность месалазина, до конца не изучено. Однако установлено, что месалазин способен ингибировать циклооксигеназу и подавлять таким образом продукцию простагландинов. Установлено также, что месалазин подавляет липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты активированных нейтрофилов, ингибирует образование цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6), подавляет рецепторы ИЛ-2. Кроме того, показано, что месалазин стимулирует апоптоз клеток колоректального рака, подавляет митоген-активированную протеинкиназу и уменьшает пролиферацию колоректальной слизистой оболочки у больных со спорадическими полипами. Первым препаратом этой группы был сульфасалазин. Сульфасалазин состоит из двух компонентов – сульфапиридина и месалазина. Сульфапиридин играет роль транспортного агента для месалазина. Расщепление сульфасалазина с высвобождением месалазина происходит только в толстой кишке под действием микрофлоры. Рекомендуемая доза сульфасалазина у детей – 50 мг/кг массы тела, ее можно повысить до 80 мг/кг. Неактивный сульфапиридин не обладает терапевтической активностью, а напротив вызывает ряд побочных эффектов, поэтому предпочтительнее использовать препараты, содержащие только месалазин.
Первый чистый препарат месалазина (Салофальк) был создан в 1984 году, в форме ректальных свечей. В настоящее время Салофальк производится в таблетках, гранулах, свечах, клизмах. Таблетки и гранулы, содержащие месалазин, покрыты кишечнорастворимой оболочкой, которая препятствует высвобождению препарата при рН менее 6,0. В отличие от таблеток, гранулы имеют несколько слоев. Внешняя оболочка, содержащая скользящее вещество (любрикант), облегчает проглатывание и транзит гранул. Кишечнорастворимая пленочная оболочка из эудрагита L обеспечивает высвобождение месалазина в дистальных отделах тонкой кишки. Внутреннее ядро на основе полимерной матрицы обеспечивает пролонгированное высвобождение действующего вещества. Салофальк в таблетках выпускается в дозе 250мг и 500мг, салофальк в гранулах – 500мг и 1000 мг. Рекомендуемая доза у взрослых при активных формах НЯК – 1,5-3 г в сутки, при активной форме БК – 3-4,5 г в сутки. Для профилактики рецидивов ВЗК Салофальк назначается в дозе 1,5 г в сутки. У детей рекомендованная доза Салофалька при активной форме ВЗК – 20 мг на 1 кг массы тела, при необходимости доза может быть повышена до 50 мг/кг. Наличие гранул Салофалька в 1000 мг уменьшает общее число приемов препарата. Преимущество гранул Салофалька перед таблетками состоит также в том, что маленькие размеры гранул не позволяют им задерживаться в желудке, гранулы могут приниматься независимо от приема пищи.
При дистальном колите месалазин (Салофальк) можно применять местно через прямую кишку в свечах (1–2 г/сут) и в виде клизм (2 г ежедневно или 4 г через день).
У больных ВЗК при относительно легком течении и для поддержания ремиссии возможна монотерапия препаратами 5-АСК. При тяжелых и распространенных формах заболевания, при недостаточной эффективности от лечения месалазином следует дополнять кортикостероиды. У пациентов БК, имеющих длительный анамнез заболевания с продолжительной кортикостероидной терапией при предыдущих обострениях, лечение 5-АСК неэффективно.
До настоящего времени кортикостероидная терапия является наиболее эффективным методом лечения острых форм БК. Глюкокортикоиды эффективны при любой локализации процесса. Преднизолон назначают в стандартной дозе 1-2 мг/кг в сутки с постепенным уменьшением и отменой в течение 3-4 месяцев. Пероральный прием глюкокортикоидов приводит к развитию таких побочных эффектов, как диабет, гипертензия, остеопороз и повышенная восприимчивость к инфекциям, а также косметические дефекты. В настоящее время широко используется топический кортикостероид – будесонид (Буденофальк). Буденофальк обладает в пять раз большей активностью, чем преднизолон, а 90% всосавшегося Буденофалька быстро инактивируется в печени, благодаря чему побочные глюкокортикоидные эффекты сводятся к минимуму. Доза будесонида для перорального применения составляет 9 мг в сутки, для поддерживающей терапии 3 и 6 мг через день. В индукции ремиссии Будесонид (буденофальк) лишь на 13% менее эффективен, чем системные кортикостероиды, при этом не вызывает характерных для стероидов побочных эффектов. При тяжелом поражении дистальных отделов толстой кишки применяются традиционные глюкокортикоиды в виде клизм или пены, будесонид в клизмах. Отмена будесонида, как и традиционных форм глюкокортикоидов должна проводиться постепенно. Исследования показали, что применение будесонида (буденофальк) при БК, как и других кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии во время ремиссии, удлиняет ремиссию, но не предотвращает появление рецидива.
В случае если длительная кортикостероидная терапия не приводит к ремиссии или в случае возникновения резистентности или непереносимости, в терапии используют иммуносупрессанты. Механизм их действия включает супрессию функции лимфоцитов (преимущественно Т-клеток). При ВЗК используются азатиоприн или его метаболит 6-меркаптопурин. Суточная доза у взрослых составляет 2-3 мг /кг, у детей 1-2 мг/кг. У детей поддерживающая доза назначается в течение 2 лет после последнего рецидива. При НЯК, рефрактерном к лечению кортикостероидами, применяют метотрексат, циклоспорин. Метотрексат обладает выраженной гепатотоксичностью. Применение метортрексата возможно только с подросткового возраста в дозе 25 мг внутримышечно один раз в неделю или перорально 5 мг через день. При стероидорезистентных формах НЯК применяют также циклоспорин в дозе 2 мг/кг. Эффективность циклоспорина при БК очень низкая. В случае развития бактериальных инфекций применяют антибактериальные препараты – ципрофлоксацин, метронидазол. При отсутствии эффекта от консервативного лечения, а также при возникновении осложнений проводится хирургическое лечение.
Имеются данные о повышенном риске развития рака толстой кишки в случае возникновения НЯК в детском и юношеском возрасте, при тотальном колите, а также при продолжительности заболевания более 10 лет. Клинические исследования показали, что регулярный прием месалазина (Салофалька) снижает риск развития рака у больных НЯК.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях