Воспаление желчного пузыря при химиотерапии

Какие существуют варианты лечения рака желчного пузыря? Можно ли удалить опухоль? Химиотерапия. Лучевая терапия. Паллиативное лечение. Как зависит прогноз от стадии опухоли?

Выбор тех или иных методов лечения рака желчного пузыря зависит главным образом от стадии опухоли и общего состояния здоровья пациента. Обычно оно носит комплексный характер, в нем принимают участие врачи-онкологи, гастроэнтерологи, хирурги, химиотерапевты, радиоонкологи.

Подобрать лечение

Хирургическое лечение

Зачастую перед тем как планировать хирургическое вмешательство при раке желчного пузыря, больному назначают лапароскопию. Осмотр со стороны брюшной полости помогает разобраться, насколько сильно опухоль распространилась в соседние органы, является ли она резектабельной.

Наиболее простой вариант операции — простая холецистэктомия (удаление желчного пузыря). Но она может быть выполнена только на ранних стадиях, когда новообразование находится в пределах органа. Простая холецистэктомия может быть проведена лапароскопически или через разрез.

Так как на момент постановки диагноза опухоль зачастую успевает сильно вырасти, и высок риск рецидива, большинству пациентов показана расширенная радикальная холецистэктомия. Вместе с желчным пузырем удаляют около 3 см прилегающей печеночной ткани, все регионарные (близлежащие) лимфатические узлы. Если рак успел прорасти в соседние органы, они также могут быть удалены:

• часть печени (клиновидная резекция) или вся она целиком;
• общий желчный проток;
• связка, которая соединяет печень с кишечником;
• поджелудочная железа;
• начальный отрезок тонкой кишки, в который открывается желчный проток;
• лимфоузлы в районе воротной вены и печеночной артерии, других крупных сосудов, поджелудочной железы.

При запущенном раке, когда радикальное лечение невозможно, хирург может провести паллиативную операцию с целью восстановления оттока желчи:

• Наложение билиодигестивного анастомоза. Во время вмешательства удаляют суженный опухолью участок желчного пузыря или желчного протока и создают новое сообщение с тонкой кишкой для оттока желчи.
• Стентирование. Стент представляет собой специальный каркас с металлической или полимерной сетчатой стенкой. Его устанавливают в месте сужения, чтобы восстановить просвет.
• Чрескожное чреспеченочное дренирование. Проводится, когда установка стента эндоскопически невозможна.

Иногда паллиативные вмешательства проводят перед основной операцией, чтобы устранить желтуху и улучшить состояние пациента.

Химиотерапия при раке желчного пузыря

Химиопрепараты при раке желчного пузыря находят ограниченное применение. Существуют два основных показания:

1. После хирургического лечения с целью уничтожения оставшихся раковых клеток и снижения риска рецидива. Такая химиотерапия называется адъювантной, некоторые врачи ставят её эффективность при раке желчного пузыря под сомнение.
2. В качестве основного паллиативного лечения при неоперабельных опухолях.

В настоящее время также применяется интраартериальная химиотерапия, когда препарат вводится в печеночную артерию. Таким образом, лекарство достигает непосредственно опухолевых клеток и практически не поступает в общий кровоток.

При раке желчного пузыря применяют такие химиопрепараты, как гемцитабин, цисплатин, 5-фторурацил, капецитабин, оксалиплатин. Лечение проводят циклами: после введения химиопрепарата следует перерыв, он нужен для восстановления организма и снижения риска тяжелых побочных эффектов. Продолжительность циклов обычно составляет 2–3 недели.

Лучевая терапия при раке желчного пузыря

Обычно лучевую терапию проводят 5 раз в неделю, курс лечения продолжается несколько недель. Как и химиотерапия, она применяется либо после операции, либо в качестве основного метода лечения при запущенном раке.

Современные технологии позволяют улучшить эффект классической лучевой терапии при раке желчного пузыря, но они требуют от клиники специального оснащения:

3D-конформная лучевая терапия. При помощи компьютера рассчитывается точное трехмерное расположение опухоли, и лучи фокусируются именно в этом месте. В результате раковые клетки получают максимальную дозу излучения, а здоровые ткани практически не затрагиваются.

Интенсивно-модулированная лучевая терапия (ИМЛТ). Более совершенная методика, которая позволяет регулировать интенсивность излучения и уменьшить воздействие на чувствительные здоровые ткани.

Подобрать лечение

Каков прогноз при лечении рака желчного пузыря на разных стадиях?

Прогноз на стадии 0, когда рак находится в пределах слизистой оболочки желчного пузыря, наилучший: около 80% больных остаются живы в течение 5 лет. Но диагностировать рак на данной стадии очень сложно, чаще всего это происходит случайно, когда отправляют на биопсию желчный пузырь, удаленный по поводу желчнокаменной болезни.

Для других стадий рака желчного пузыря пятилетняя выживаемость выглядит следующим образом:

1. I стадия: 50%;
2. II стадия: 28%;
3. III стадия: 78%;
4. IV стадия: 2–4%.

• Номер 1
• Номер 2
• Номер 3
• Номер 4

ОПЫТ РАБОТЫ

Кит О.И., Касаткин В.Ф., Трифанов В.С., Вакарева А.А.

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России,
Ростов-на-Дону, Россия
Контакты: Кит О.И., e-mail:

Цель: изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком желчного пузыря.

Материалы и методы. В исследование включены 130 больных раком желчного пузыря I-IV стадий (39 мужчин и 91 женщин, средний возраст 64,2 года), получавших лечение с 1995 по 2012 г. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института. В 80 случаях была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных был выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У 34 больных был диагностирован местнораспространенный рак желчного пузыря, в 96 случаях выявлена генерализация процесса с метастатическим поражением печени. Радикальное оперативное вмешательство удалось выполнить 44 пациентам, из них 7 больных получали курсы регионарной химиотерапии, 37 пациентам проводилась системная химиотерапия. 53 больным проведены паллиативные операции с последующей системной химиотерапией.

Результаты. Наилучшие показатели выживаемости и безрецидивного периода были отмечены в группе радикально прооперированных больных, получавших курсы химиотерапии в послеоперационном периоде.

Выводы. Полученные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря позволяет значительно продлить жизнь этим больным.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак желчного пузыря, регионарная химиотерапия.

Введение

Заболеваемость раком желчного пузыря имеет постоянную тенденцию к росту, составляя 2-8% от всех злокачественных опухолей человека. В структуре онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта он занимает пятое место. Диагностика опухолей желчного пузыря трудна, т.к. для новообразований этой локализации характерно длительное бессимптомное течение. На момент установления диагноза злокачественного новообразования желчного пузыря резектабельным процесс оказывается лишь у 10-15% больных. У большинства рак желчного пузыря диагностируется в стадии генерализации [1, 2].

Согласно статистике в России в 2007 г. новые случаи рака желчного пузыря были зарегистрированы у 3083 больных, что составило 0,63% среди всех впервые выявленных злокачественных новообразований. Прирост по сравнению с 2004 г. составил 16,6% среди мужского населения, 1,8% – среди женского. У женщин рак желчного пузыря встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [3].

В 50% случаев первично диагностированного рака желчного пузыря отмечается метастатическое поражение печени, в 35% – местнораспространенный процесс. Медиана выживаемости больных с неоперабельным раком желчного пузыря не превышает 5-7 месяцев, а средние показатели выживаемости при раке желчного пузыря всех стадий колеблются от 35 до 100% [4].

Единственным методом радикального лечения рака желчного пузыря является хирургический. Чаще всего применяется комбинированная терапия. После максимально возможного удаления опухоли проводят системную адъювантную химиотерапию, хотя при ее проведении, по данным многочисленных исследований, не удается достичь достоверно значимых различий в показателях качества и продолжительности жизни больных [5].

Существенным недостатком системной химиотерапии является невозможность обеспечения высокой концентрации химиопрепарата в опухоли. Создать максимальную концентрацию цитостатиков в печеночном кровотоке возможно только при введении химиопрепаратов в сосуды, непосредственно кровоснабжающие печень. Исходя из вышеизложенного, применение регионарной химиотерапии при лечении больных раком желчного пузыря представляется оправданным и достаточно перспективным.

Материалы и методы

С 1995 по 2012 г. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института было пролечено 130 больных (39 мужчин и 91 женщин) раком желчного пузыря. Средний возраст составил 64,2 года, при этом подавляющее большинство больных входило в возрастную группу от 60 до 69 лет. Средний период наблюдения после госпитализации составил 7,4 мес. (от 1 до 36 мес.). 35 (26,9%) больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях Южного федерального округа. При этом всем больным была выполнена холецистэктомия, в т.ч. лапароскопическая холецистэктомия – 9 больным, после чего устанавливался диагноз рака желчного пузыря. На момент госпитализации в РНИОИ у 20 из них диагностирована генерализация процесса с метастатическим поражением печени.

При гистологическом исследовании у 80 больных была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У одного пациента была диагностирована меланома из невусоподобных клеток.

Стадирование процесса осуществлялось соответственно системе TNM. У 5 больных диагностирована I стадия рака желчного пузыря, что составило 3,8% от общего числа больных. У 10 больных выявлен рак желчного пузыря II стадии (7,7%), у 19 больных – III стадия (14,6%). В подавляющем большинстве случаев, у 96 больных (73,8%), была диагностирована IV стадия рака желчного пузыря. У 54 (41,5%) на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи, вызванные местным распространением процесса или генерализацией рака желчного пузыря.

Хирургическое лечение

Всем больным были выполнены оперативные вмешательства на базе торако-абдоминального отделения РНИОИ. Данные о хирургическом лечении наблюдаемых нами больных представлены в таблице 1.

Таблица 1

Примечание: ЧЧХС – чрескожная чреспеченочная холангиостомия, УЗ – ультразвуковой, ПДР – панкреато-дуоденальная резекция, п/о – послеоперационный, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ОППН – острая печеночно-почечная недостаточность.

Холецистэктомия, включая 11 операций с атипичной резекций печени в области ложа желчного пузыря, выполнена 16 больным (12,3%). Эти операции можно отнести к радикальным, т.к. опухоль удаляли в пределах здоровых тканей и без видимых отдаленных метастазов. У 4 больных ввиду выраженного местнораспространенного процесса выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, у 4 больных холецистэктомия сочеталась с дистальной резекцией желудка и правосторонней гемиколэктомией, одному больному была выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, панкреатодуоденальная резекция, гемиколэктомия справа. Больной умер на 11 сутки от осложнившего течение послеоперационного периода острого послеоперационного панкреатита, ферментативного перитонита.

У 54 больных (41,5%) на момент госпитализации имелись признаки механической желтухи. Однако вследствие раннего распространения опухоли на желчные протоки и метастазирования ее в лимфатические узлы гепатодуоденальной связки условия для формирования билиодигестивных анастомозов были ограничены. Только в трех случаях удалось сформировать холедохоэнтероанастомоз. У 42 больных (32,3%) было выполнено наружное дренирование, в том числе холецистостомий – 3, холедохостомий – 25, гепатикостомий – 8, ЧЧХС – 6.

У 5 больных течение рака желчного пузыря осложнилось развитием непроходимости на уровне двенадцатиперстной кишки, вследствие ее прорастания опухолью или сдавлением метастатическими узлами. Всем больным был сформирован обходной гастроэнтероанастомоз. В 3 случаях необходимость оперативного вмешательства возникла вследствие развития кишечной непроходимости вследствие метастазирования рака желчного пузыря в брыжейку тонкого и толстого кишечника. У 2 больных, оперированных ранее по поводу рака желчного пузыря в других непрофильных лечебных учреждениях, были выявлены имплантационные метастазы в передней брюшной стенке по ходу стояния дренажей. Было выполнено иссечение метастазов с резекцией передней брюшной стенки, в одном случае – с резекцией IX и X ребер. В большинстве случаев, у 40 больных (32%), объем оперативного вмешательства приходилось ограничивать диагностическим, вследствие местного распространения процесса и/или генерализации рака желчного пузыря. Таким образом, из 130 больных, оперированных по поводу рака желчного пузыря, только у 37 опухоль была резектабельна, что составило 28,4%, у 15 из них новообразование ограничивалось желчным пузырем.

Системная химиотерапия

В послеоперационном периоде 42 больным проводилась системная химиотерапия в следующем режиме: оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса, 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно с 2-го по 6-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 14,2% наблюдений (у 6 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 85,7% (у 36 больных) заболевание прогрессировало. Системная химиотерапия оказывала положительный эффект у больных с I и II стадией заболевания. Медиана выживаемости у пациентов, подвергшихся системной химиотерапии, составила 5,6 мес. (от 1 до 36 мес.). Основными проявлениями системной токсичности были гастроинтестинальные нарушения – 59,5% (у 25 больных) и лейкопения I и II стадии по шкале токсичности ВОЗ – 19% (у 8 больных).

Регионарная химиотерапия

Невысокие показатели выживаемости больных после радикальных оперативных вмешательств, раннее развитие рецидивов в ложе удаленной опухоли и метастатического поражения печени, неэффективность адъювантной системной химиотерапии стали основанием для изучения возможности применения локорегионарной химиотерапии у больных раком желчного пузыря. В период с 2008 по 2012 г. на базе торако-абдоминального отделения 7 больным (все из них женщины) раком желчного пузыря были установлены хирургически имплантируемые инфузионные системы для проведения локорегионарной химиотерапии. На момент госпитализации у 2 больных была диагностирована II стадия рака желчного пузыря, у 4 – III, у 1 больной – IV стадия с метастатическим поражением обеих долей печени. У 3 больных на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи. 2 больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях, где им была выполнена лапароскопическая холецистэктомия, после которой и был диагностирован рак желчного пузыря. Спустя 1 и 2 мес. соответственно после оперативного вмешательства у обеих больных развились явления механической желтухи. Одной из них первым этапом лечения была выполнена чрескожная чреспеченочная холангиостомия под рентген- и УЗ-контролем. Всем больным выполнялась лапаротомия, в ходе которой 5 больным была выполнена холецистэктомия с резекцией ложа желчного пузыря и лимфодиссекцией, которая включала в себя удаление лимфатических узлов гепатодуоденальной связки, вокруг головки поджелудочной железы и вдоль общей печеночной артерии. При этом у 2 больных при последующем гистологическом исследовании было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Всем больным в ходе лапаротомии устанавливался силиконовый инфузионный катетер в общую печеночную артерию через гастродуоденальную артерию. Дистальный конец катетера соединялся с камерой порта, установленной в предварительно сформированном «кармане» диаметром 4,0-5,0 см в подкожно-жировой клетчатке на 1,5-2,0 см от поверхности над реберной дугой справа. Камера порта фиксировалась к собственной грудной фасции двумя отдельными узловыми швами проленовой нитью. После чего камеру порта пунктировали атравматичной иглой Surecan 22G (B/Braun, Германия), проверяли герметичность и проходимость системы и заполняли ее раствором гепарина из расчета 500 Ед/мл. На 5-е сутки послеоперационного периода выполняли артериографию путем введения в камеру порта 20 мл контраста Тразограф с целью оценки адекватности перфузии печени. Регионарную химиотерапию начинали на 14-е сутки послеоперационного периода в режиме гемцитабин из расчета 1000 мг/м2 в 1-й день и оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 во 2-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 57% случаев (у 4 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 43% наблюдений (у 3 больных) заболевание прогрессировало. При этом у одной больной исходно было двустороннее метастатическое поражение печени, у двух больных – метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Количество проведенных курсов регионарной химиотерапии составило от 4 до 12 (в среднем – 9,2). Основными системными осложнениями проводимой химиотерапии были тошнота и рвота у 3 больных, проявлений гематологической токсичности не отмечалось.

Результаты

Для оценки показателей выживаемости все пациенты были разделены на 3 группы: группа А (радикально прооперированные больные, получавшие курсы химиотерапии в послеоперационном периоде – 37), группа В (больные, которым в послеоперационном периоде проводились курсы паллиативной системная химиотерапия – 53), группа С (больные, которым проводилась локорегионарная химиотерапия – 7).

Важнейшим показателем эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Выживаемость больных различных групп представлена в таблице 2.

Таблица 2

В группе А однолетняя выживаемость составила 27,3%, трехлетняя – 11%, пятилетняя – 4,8%. В группе В однолетняя выживаемость составила 14,2%, трехлетний порог пережил только один больной. В группе С однолетняя выживаемость составила 42,8%, трехлетний порог пережили 2 больных. Причиной смерти у всех больных явилось развитие печено-почечной и полиорганной недостаточности вследствие прогрессирования рака желчного пузыря и метастатического поражения печени.

Из представленных данных становится очевидным преимущество комбинированного метода лечения и активной хирургической тактики у больных раком желчного пузыря. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что радикально выполненное оперативное вмешательство является определяющим прогностическим фактором выживаемости больных раком желчного пузыря. Среди больных, которым выполнялись паллиативные оперативные вмешательства, пятилетний порог не пережил ни один больной.

Проведение курсов адъювантной химиотерапии оказывает положительное влияние на продолжительность жизни больных после паллиативных оперативных вмешательств, повышая показатели общей выживаемости. При проведении курсов адъювантной локорегионарной химиотерапии у данной категории больных показатели выживаемости были значительно выше, чем при проведении системной химиотерапии.

Выводы

Представленные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря оправдано, позволяет значительно продлить жизнь этих больных. В результате проведенных исследований установлено, что локорегионарная химиотерапия с применением гемцитабина и оксалиплатина увеличивают безрецидивный период, характеризуются удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет использовать ее в лечении больных раком желчного пузыря.

Литература / References

1. Доценко А.П., Чинченко Е.И. Рак желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. Киев. 1985.
2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной. М.: 1999.
3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2009; 20(3): прил. 1.
4. Meng H, Wang X, Fong Y. Outcomes of radical surgery for gallbladder cancer patients with lymphatic metastases. Jap Clin Oncol. 2011; 41(8): 992-998.
5. Yonemoto N, Furuse J, Ojusaka T. A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer. Jap J Clin Oncol. 2007; 37(11).