Значение иммуноглобулинов при воспалении

Первые данные о структуре иммуноглобулина были получены Портером в 1953 году на основании результатов обработки иммуноглобулина кролика папаином.

Иммуноглобулины могут быть мономерами, состоящими из одной субъединицы, или полимерами, включающими в свою молекулу от двух до пяти субъединиц.

Каждая субъединица, являясь структурным элементом иммуноглобулинов, представляет собой квазисимметричный димер, состоящий из двух одинаковых легких и двух одинаковых тяжелых цепей.

Цельная молекула иммуноглобулина состоит из трех фрагментов: двух Fab-фрагментов (вариабельные участки, сильно различающиеся у разных антител) и одного Fc-фрагмента, состоящего из двух константных участков тяжелых цепей (постоянный у разных антител одного класса иммуноглобулинов).

Такая структура обусловливает особенности функционирования иммуноглобулинов: активные участки Fab-фрагментов специфически связывают антигены (каждая субъединица иммуноглобулина двухвалентна, так как каждый из двух Fab-фрагментов может связывать по одному антигену), а Fc-фрагмент обеспечивает связывание иммуноглобулинов с Fc-рецепторами на поверхности клеток (в частности лейкоцитов) и с комплементом.

На основании различий в молекулярной массе, физико-химических свойств и биологической функции все иммуноглобулины разделяют на классы (изотипы) и подклассы. Исходя из особенностей структуры, выделяют 5 типов тяжелых цепей, обозначаемые буквами греческого алфавита, в соответствии с которыми все иммуноглобулины разделены на классы: IgG, IgM, IgA, IgD и IgE. Каждый из классов содержит один из двух типов легких цепей: каппа (к) или лямбда (X). Одна субъединица иммуноглобулина содержит две каппа или две лямбда цепи, но никогда не содержит по одной легкой цепи каждого типа.

Иммуноглобулины классов IgD, IgG и IgE представляют собой мономеры, состоящие из одной субъединицы. IgM сыворотки построен из пяти таких мономеров, но мембранная форма IgM состоит из одного мономера. IgA может быть мономерным, димерным или полимерным. Молекулы иммуноглобулинов с полимерной структурой содержат дополнительную полипептидную J (joining)- цепи, удерживающую мономеры вместе.

Иммуноглобулин G

Составляет около 75% всех иммуноглобулинов или 12-13% белка сыворотки крови человека. Из числа всех классов иммуноглобулинов имеет наименьшую молекулярную массу (150000 дальтон), что обеспечивает ему возможность проникновения через плаценту от матери к плоду. Молекула IgG наиболее долгоживущая из всех, период полураспада IgG в организме составляет 23 суток.

От других классов иммуноглобулинов IgG отличается незначительным содержанием углеводов (около 3%). У человека имеется 4 подкласса IgG, нумерация которых отражает их содержание в сыворотке: так, из всех подклассов IgG содержание IgG1 наибольшее, a IgG4 — наименьшее.

Иммуноглобулин М

Эволюционно самый старый класс иммуноглобулинов. Содержание его в сыворотке крови составляет 5-10% от общего количества иммуноглобулинов. В ходе иммунного ответа вначале появляются антитела класса IgM и лишь через 5 суток начинается синтез антител класса IgG. У новорожденного первые собственные антитела также относятся к этому классу иммуноглобулинов.

IgM играют важную роль в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний и служат основным рецептором для антигена на поверхности зрелых В-лимфоцитов, где находятся в виде мономеров. В сыворотке молекулы IgM существуют в виде пентамеров, в результате чего молекулярная масса составляет 900000-950000 дальтон, a IgM имеет 10 потенциальных участков для связывания антигена. Период полураспада составляет 5 суток.

Иммуноглобулин A

IgA составляет лишь 10-15% всех иммуноглобулинов сыворотки. IgA не проходит через плаценту, не связывает систему комплемента, в отношении большинства микробов не проявляет опсонизирующего действия, преципитирует и агглютинирует, образует ИК (что может иметь значение в патогенезе иммунокомплексных заболеваний). Исключительно важна роль IgA в защите от вирусных инфекций благодаря способности обволакивать вирус и предотвращать его адсорбцию и проникновение в клетку-мишень.

Однако IgA преобладает в экстраваскулярных секретах, в том числе и в секретах дыхательного тракта (слизистой носа, трахеи и в бронхоальвеолярной жидкости), где он находится в виде секреторного IgA (slgA) — димера, состоящего из двух молекул IgA, соединяющей их J-цепи и гликопротеина, называемого секреторным компонентом (SC). Особый интерес представляют синтез и функция slgA. SC образуется в эпителиальных клетках и присутствует на их поверхности в качестве полииммуноглобулинового рецептора (plgR) с мол.весом 95 kDa.

IgA, выходя из кровотока и проникая через эпителиальный слой, соединяется с plgR, проникает вглубь эпителиальной клетки, где под воздействием протеолитических ферментов происходит отщепление SC от plgR. Образовавшийся slgA выталкивается на поверхность эпителиальной клетки, откуда попадает в слизь, где реализует свои эффекторные функции (рис.6.1.).

Рис. 6.1. Схема синтеза секреторного IgA

Наличие SC резко повышает резистентность slgA к протеолитическим ферментам секретов, в связи с чем он может функционировать на разнообразных слизистых поверхностях, богатых этими ферментами. В то же время в слюне и толстом кишечнике обнаружены особые протеолитические ферменты, способные активно разрушать slgA.

Прямое взаимодействие slgA с микроорганизмами приводит к агрегации микробов и сорбции этих агрегатов на поверхности эпителиальных клеток с одновременным угнетением размножения микробов. В процессе слущивания эпителия агрегаты микроорганизмов сбрасываются в просвет, откуда удаляются. Новорожденным в первые дни жизни slgA поступает с молозивом матери, защищая их бронхолегочный и желудочно-кишечный тракты до тех пор, пока не сформируются собственный механизм образования slgA и собственная микрофлора. SC активно образуется в эпителии новорожденных.

У всех здоровых людей имеются два подкласса IgA: IgA1 и IgA2. В сыворотке основным подклассом является IgA1, а в экстраваскулярных секретах IgA2 содержится в несколько большем количестве, чем IgA1.

Иммуноглобулин D

Впервые был обнаружен в виде необычного миеломного белка, а затем в небольших количествах в сыворотке здоровых людей. Длительное время его биологическая роль была неизвестна. В настоящее время установлено, что IgD экспрессируется вместе с IgM на мембране В-лимфоцитов и выполняет роль антигенсвязывающих рецепторов на первых этапах экспозиции с антигеном.

IgD часто экпрессируется на лимфоцитах при различных лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваниях, некоторых хронических инфекциях. Скорость его синтеза при лимфопролиферативных заболеваниях может повышаться в сотни раз.

Иммуноглобулин Е

Является минорным классом иммуноглобулинов, его содержание составляет всего около 0,2% от всех сывороточных иммуноглобулинов. IgE накапливается преимущественно в тканях слизистых оболочек и коже, где за счет Fc-рецепторов связывается с поверхностью тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ.

Защитная роль IgE не вполне ясна, но установлено, что его уровень в сыворотке существенно возрастает при некоторых инфекциях, особенно при глистных инвазиях.

Основными эффекторными свойствами иммуноглобулинов являются: активация системы комплемента; опсонизирующее действие; связывание с Fc-рецепторами лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, эозинофилов, моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров с последующей индукцией соответствующих эффекторных механизмов указанных клеток (выделение биогенных аминов, антителозависимая цитотоксичность и др.); переход через плаценту и стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); связывание со стафилококковым А протеином, стрептококковым G протеином, ревматоидным фактором и другими веществами; участие в регуляции иммунологических процессов, катаболизма иммуноглобулина и пр.

Именно различия в константной области тяжелых цепей определяют особые биологические функции каждого класса иммуноглобулинов. Так, например: IgM может активировать систему комплемента; IgA обеспечивает секреторный иммунитет; IgE, прикрепляясь к специфическим рецепторам на тучных клетках и базофилах, определяет развитие аллергических реакций; IgD функционирует почти исключительно в качестве мембранных рецепторов для антигена; IgG проявляет разнообразные виды активности, в том числе способность проникать через плацентарный барьер.

Продукция иммуноглобулинов является одной из наиболее важных функций В-лимфоцитов (рис.6.2). Уже на уровне пре-В-лимфоцита происходит синтез легких цепей (к и X) и тяжелой цепи ц-типа. Легкая и тяжелая цепи вместе формируют мембранно-связанный IgM, наличие которого характеризует незрелый В-лимфоцит. В процессе созревания на мембране В-лимфоцита появляется также IgD.

Рис. 6.2. Регуляция синтеза антител

Начальной фазой антигениндуцированного этапа является активация В-лимфоцитов, которая требует двух сигналов активации:

1. От непосредственного распознавания антиген Ig-рецептором В-лимфоцитов;

2. От Т-хелперов:

• непосредственно;
• через действие цитокинов, продуцируемых активированными Т-хелперами.

Наиболее важным звеном в регуляции синтеза иммуноглобулинов являются цитокины, запускающие также этапы пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические (антителопродуцирующие) клетки. Некоторые из перечисленных цитокинов способны избирательно регулировать продукцию отдельных классов иммуноглобулинов (табл.6.27.).

Таблица 6.27. Цитокины, регулирующие синтез иммуноглобулинов

На ранней стадии гуморального ответа уже активированные В-лимфоциты обладают способностью к секреции иммуноглобулинов, однако основным продуцентом антител являются плазматические клетки, в которые дифференцируются В-лимфоциты в периферических органах иммунной системы и лимфоидной ткани. Плазматические клетки не несут на своей поверхности мембранной формы иммуноглобулинов, являются короткоживущими клетками, в кровоток попадают только при гиперпродукции.

В секрете, полученном из трахеи, отношение концентрации IgA к концентрации альбумина в 9 раз выше, чем в сыворотке крови, а отношение концентрации IgG и альбумина такое же, как в сыворотке. В секрете дистального отдела дыхательной системы количество IgG несколько возрастает. Это обстоятельство может быть объяснено более высокой проницаемостью стенок альвеол и концевых бронхиол для сывороточных белков.

При исследовании секретов, полученных из трахеи и бронхов через трубку для интратрахеального наркоза, выявлена корреляция между уровнем IgA и IgG в верхних и средних отделах дыхательной системы, что указывает на сопряженность синтеза секреторных белков в этих отделах респираторного тракта. Не обнаружено различий и в соотношении уровней IgA и альбумина в секретах полости носа и трахеи.

В верхних дыхательных путях, в собственной ткани слизистой оболочки и вдоль протоков желез, увлажняющих эту слизистую, сосредоточены преимущественно клетки, содержащие в своей цитоплазме IgA. Вблизи слизистых желез и вдоль их протоков количество таких клеток, содержащих этот белок, относилось к числу клеток, содержащих IgG, как 3:1-8:1. Вблизи поверхности слизистой оболочки и в пространстве между железами это отношение снижалось до 1:1. В этих же участках удалось выявить и плазмоциты, синтезирующие IgM.

У лиц, страдающих агаммаглобулинемией, была нарушена и выработка иммуноглобулинов в стенках дыхательной системы. Установлено, что наличие большого количества клеток, содержащих IgA, обусловлено локальной продукцией этого белка, а не сорбцией его из сыворотки крови. Относительная концентрация IgA в секретах верхних дыхательных путей составляет 10-70% от общего белка. Иммуноглобулин М в секрете полости носа отсутствует или встречается в следовых количествах. Помимо slgA, в верхних дыхательных путях содержится небольшое количество сывороточного белка, имеющего ту же а-цепь, а также IgG и IgE.

Наиболее изученным материалом для иммунологического обследования больных с патологией бронхов и легких является бронхоальвеолярная жидкость (БАЖ). Изменения значений иммунологических показателей БАЖ изучены при различных патологических состояниях: ринитах, хроническом бронхите, бронхиальной астме, саркоидозе, туберкулезе, раке легкого, бронхоэктатической болезни и т.д. В то же время получение БАЖ технически не всегда представляется возможным и небезразлично для самого больного.

С другой стороны, слизистые оболочки носа (за исключением обонятельной области), носовой части глотки, гортани (кроме голосовых складок), трахеи и бронхов построены по одному и тому же плану. В связи с большей доступностью материала из носа (слизь или смыв) представляется крайне важной возможность его использования в качестве биологического материала для иммунологического обследования больных с патологией органов дыхания.

В экстраваскулярных секретах иммуноглобулины могут иметь двоякое происхождение:

1. Проникновение иммуноглобулинов из кровотока в результате активного или пассивного их переноса через барьеры слизистых, тканей и органов:

• в результате повышенного содержания иммуноглобулинов в кровотоке;
• в результате нарушения проницаемости барьера.

2. Локальный синтез и продукция иммуноглобулинов клетками иммунной системы, находящимися местно в слизистых, тканях и органах.

Классической моделью барьера, представленного на слизистых и в некоторых органах (например в бронхах и легких), является трехслойная система, состоящая из эпителиальной мембраны, базальной мембраны и эндотелиальной мембраны сосуда.

Существуют три механизма проникновения белков через эпителиальную мембрану:

1. Через межклеточные пространства (для белков с молекулярным весом до 50 kD).

2. Через пиноцитоз — процесс, при котором белки проникают через клетку, где они попадают в эндоплазматические везикулы.

3. Активный перенос белков, реализованный через рецепторное взаимодействие.

При воспалительном процессе эпителиальный барьер повреждается изолированно или в сочетании с повреждением базальной мембраны и эндотелиальной мембраны сосудов, что приводит к дополнительному повышению проницаемости барьера. При патологии часто страдают оба механизма: как избирательная проницаемость барьеров, так и уровень местной продукции иммуноглобулинов.

Федосеев Г.Б.

Опубликовал Константин Моканов